卒中指南更新他汀防治缺血性卒中新指南新理念

1、新指南、新理念2014年AHA/ASA卒中二級(jí)預(yù)防指南膽固醇治療理念更新與解讀,蕪湖市第二人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科龐洪波,2014年5月1日 AHA/ASA更新缺血性卒中二級(jí)預(yù)防指南,Stroke. published online May 1, 2014;,新指南開(kāi)宗明義：推薦基于證據(jù)，目的直指預(yù)防卒中再發(fā),The aim of this updated guideline is to provide comprehensiv

2、e and timely evidence-based recommendations on the prevention of future stroke among survivors of ischemic stroke or transient ischemic attack.指南的更新旨在提供綜合的、及時(shí)的、基于循證的推薦，目的是預(yù)防缺血性卒中/TIA患者未來(lái)的卒中再發(fā)。,Stroke. published online

3、 May 1, 2014;,新指南的更新：與ACC/AHA膽固醇新指南的精神一致,不再設(shè)立LDL-C目標(biāo)值無(wú)大型隨機(jī)對(duì)照研究具體地驗(yàn)證卒中/TIA患者應(yīng)達(dá)到怎樣的LDL-C目標(biāo)值為預(yù)防卒中復(fù)發(fā)而設(shè)定LDL-C目標(biāo)值的獲益尚未明確建立不再推薦升高HDL-C的藥物治療AIM-HIGH、 HPS-2 THRIVE、 ILLUMINATE、 dal-OUTCOMES等多項(xiàng)研究證實(shí)升高HDL-C未能帶來(lái)獲益,Stroke. publi

4、shed online May 1, 2014;,指南強(qiáng)調(diào)：他汀治療應(yīng)達(dá)到的目標(biāo)LDL-C水平尚需探索,SPARCL的事后分析提示LDL-C降至< 70 mg/dL 使卒中風(fēng)險(xiǎn)降低28%（ P=0.0018），LDL-C降幅≥50% 卒中風(fēng)險(xiǎn)降低了35%。由于該分析為探索性亞組分析，這些結(jié)果僅能提示帶來(lái)更多獲益的LDL-C水平（而非靶目標(biāo)水平）正在進(jìn)行的治療卒中達(dá)標(biāo)研究（Treat Stroke to Target (TST

5、) trial (ClinicalTrials.gov, unique identifier: NCT01252875)，在近期有缺血性卒中和TIA的患者中評(píng)估達(dá)到LDL-C靶標(biāo)水平對(duì)血管事件的影響，該研究應(yīng)該能提供更好的解決方案,Stroke. published online May 1, 2014;,新指南針對(duì)兩類(lèi)重要人群分別進(jìn)行推薦：卒中/TIA患者和顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化患者,卒中/TIA,新指南針對(duì)兩類(lèi)重要人群分別進(jìn)行推薦,顱

6、內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化,針對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化源性缺血性卒中/TIA：直接推薦使用高強(qiáng)度他汀治療,對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化源性缺血性卒中或TIA，且LDL-C≥100mg/dl的患者，無(wú)論是否存在其他臨床ASCVD的證據(jù)，推薦使用高強(qiáng)度他汀治療以降低卒中和心血管事件的危險(xiǎn)（I類(lèi)推薦，證據(jù)級(jí)別B）。（依據(jù)2013 ACC/AHA膽固醇指南的內(nèi)容修訂）對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化源性缺血性卒中或TIA，且LDL-C<100mg/dl的患者，無(wú)其他臨床ASCVD證據(jù)

7、，推薦使用高強(qiáng)度他汀治療以降低卒中和心血管事件的危險(xiǎn)（I類(lèi)推薦，證據(jù)級(jí)別C）。（新推薦）,Stroke. published online May 1, 2014;,針對(duì)缺血性卒中/TIA合并其他ASCVD患者：推薦依據(jù)2013 ACC/AHA膽固醇指南進(jìn)行管理,對(duì)缺血性卒中或TIA合并其他ASCVD發(fā)的患者，應(yīng)根據(jù)2013 ACC/AHA膽固醇指南進(jìn)行管理包括改變生活方式、飲食控制和推薦的藥物治療（I類(lèi)推薦，證據(jù)級(jí)別A）（依據(jù)201

8、3 ACC/AHA膽固醇指南的內(nèi)容修訂）,2013 ACC/AHA指南定義的ASCVD：急性冠脈綜合征心肌梗死的病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠狀動(dòng)脈或其他血管重建術(shù)動(dòng)脈粥樣硬化源性的卒中或TIA動(dòng)脈粥樣硬化源性周?chē)鷦?dòng)脈疾病,,推薦使用高強(qiáng)度他汀治療,Stroke. published online May 1, 2014;,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.1

9、1.002.,2013 ACC/AHA膽固醇治療指南明確了不同他汀及劑量的治療強(qiáng)度,*瑞舒伐他汀40mg和普伐他汀80mg劑量在中國(guó)未獲批準(zhǔn) 瑞舒伐他汀40mg禁用于亞裔人群,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,2014 AHA/ASA 指南對(duì)卒中/TIA患者強(qiáng)化他汀治療的推薦源于SPARCL研究,In the only trial to da

10、te dedicated to the evaluation of secondary stroke risk, the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) study, 指南強(qiáng)調(diào)：SPARCL是唯一評(píng)估他汀用于卒中二級(jí)預(yù)防的研究,Stroke. published online May 1, 2014;,SPARCL：評(píng)估高

11、強(qiáng)度阿托伐他汀用于卒中二級(jí)預(yù)防的療效,阿托伐他汀 80 mg/ 天,安慰劑,,,540個(gè)主要終點(diǎn)事件平均隨訪5年,,入選患者,全球200多個(gè)中心6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)卒中或TIA無(wú)冠心病史LDL-C≥100mg/dl且≤190mg/dl,,4731名患者,,,雙盲階段,主要終點(diǎn)首次發(fā)生致死性或非致死性卒中的時(shí)間,,Amarenco P, et al. N Engl J Med 2006;355:549-559.,阿托伐他汀顯著減少卒中

12、再發(fā)，同時(shí)使全身動(dòng)脈獲益,卒中：↓16%（P=0.03）,,,主要冠脈事件：↓35% (P=0.003),,,,血管重建：↓45%（P<0.001),Amarenco P, et al. N Engl J Med 2006;355:549-559.,,Amarenco P,et al. Stroke. 2009;40:1405-9,,HR:0.70(0.49,1.02),HR:0.81(0.57,1.17),HR:0.85(0.

13、64,1.12),HR:0.87(0.61,1.24),SPARCL卒中亞型分析：各缺血性卒中亞型再發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)一致降低,SPARCL卒中性別亞組分析：不同性別的再發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)一致降低,風(fēng)險(xiǎn)降低（%）,P=0.99,P=0.64,Stroke. 2008 Sep;39(9):2444-8,SPARCL老年亞組分析：老年人群再發(fā)卒中/TIA風(fēng)險(xiǎn)同樣降低,阿托伐他汀（%),安慰劑（%）,卒中（全部人群）,卒中（頸動(dòng)脈狹窄）,卒中（無(wú)頸動(dòng)脈

14、狹窄）,卒中/TIA（全部人群）,主要冠脈事件（全部人群）,CHD事件（全部人群）,血管重建（全部人群）,全因死亡（全部人群）,阿托伐他汀更好,安慰劑更好,Neurology?2009;72:688–694,Neurology. 2009;72:688–694,,截至目前：阿托伐他汀(立普妥）唯一有循證證實(shí)預(yù)防卒中再發(fā),Pierre Amarenco, et al. N Engl J Med 2006;355:549-59.,小結(jié)1,

15、針對(duì)缺血性卒中/TIA二級(jí)預(yù)防，新指南推動(dòng)他汀治療模式的改變治療目標(biāo)是降低卒中再發(fā)，而非LDL-C達(dá)標(biāo)不再設(shè)定目標(biāo)LDL-C水平缺血性卒中/TIA患者直接啟動(dòng)高強(qiáng)度他汀治療指南對(duì)缺血性卒中/TIA二級(jí)預(yù)防的推薦基于SPARCL研究，阿托伐他汀（立普妥）是唯一被循證證實(shí)降低卒中再發(fā)的他汀,新指南針對(duì)兩類(lèi)重要人群分別進(jìn)行推薦：卒中/TIA患者和顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化患者,卒中/TIA,新指南針對(duì)兩類(lèi)重要人群分別進(jìn)行推薦,顱內(nèi)外動(dòng)脈粥

16、樣硬化,新指南推薦顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化患者強(qiáng)化他汀治療,新指南新增主動(dòng)脈弓動(dòng)脈粥樣硬化章節(jié)，認(rèn)為其是缺血性卒中和TIA的重要病因。對(duì)缺血性卒中或TIA并存主動(dòng)脈弓動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的患者，推薦他汀治療（I類(lèi)推薦，證據(jù)級(jí)別B）顱外頸動(dòng)脈疾?。簩?duì)所有頸動(dòng)脈狹窄合并TIA或缺血性卒中患者，推薦優(yōu)化藥物治療包括抗血小板治療、他汀治療和糾正危險(xiǎn)因素（I類(lèi)推薦，證據(jù)級(jí)別A）顱外椎基底動(dòng)脈疾?。簩?duì)所有近期發(fā)生癥狀性顱外椎基底動(dòng)脈狹窄的患者，推薦

17、進(jìn)行常規(guī)防治治療，重點(diǎn)為抗栓治療、降脂、控制血壓和優(yōu)化生活方式（I類(lèi)推薦，證據(jù)級(jí)別C）顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化：對(duì)有主要顱內(nèi)動(dòng)脈50%-99%狹窄引起的缺血性卒中或TIA患者，推薦血壓維持在140mmHg以下和強(qiáng)化他汀治療（I類(lèi)推薦，證據(jù)級(jí)別B）（依據(jù)2013 ACC/AHA膽固醇指南修訂）,Stroke. published online May 1, 2014;,PosteriorInferiorCerebellarArtery,

18、,InternalCarotidArtery,,,VertebralArtery,,,,,動(dòng)脈粥樣硬化斑塊,,血栓形成,,,,,,,栓子脫落,,血栓栓塞,,,顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性卒中和TIA的重要病因,斑塊的穩(wěn)定性是影響其危險(xiǎn)性的主要因素,Aortic Arch,,他汀通過(guò)多種途徑影響斑塊進(jìn)展，從而預(yù)防卒中發(fā)生,LDL-C 和 TG HDL-C,,,損傷進(jìn)程斑塊穩(wěn)定性,,,? 脂質(zhì)核心? 氧化反應(yīng)? 炎癥反應(yīng)

19、? 泡沫細(xì)胞形成,抑制免疫反應(yīng)? C-反應(yīng)蛋白 ? 炎性細(xì)胞因子,炎癥/免疫激活,,,Landmesser U et al. Circulation. 2004;110:1933-1939. Shishehbor MH et al. Circulation. 2003;108:426-431. Mason JC et al.Circ Res. 2002;91:696-703. Schartl M et al for the Ger

20、man Atorvastatin Intravascular Ultrasound Study Investigators. Circulation. 2001;104:387-392. Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators. Circulation.

21、2004;110:1406-1412. Reinares L et al. Clin Drug Invest. 2002;22:1-8. Rosenblat M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:175-180. Kinlay S et al for the Vascular Basis Study Group. Am J Cardiol. 2002;89:1205-1207.,

22、既往研究評(píng)估以治療動(dòng)粥為目標(biāo)強(qiáng)化治療對(duì)頸動(dòng)脈微栓子的影響,2000－2007年， SPARC中心共入選468名無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者2003年前以干預(yù)危險(xiǎn)因素達(dá)標(biāo)為治療目標(biāo)，2003年后以治療動(dòng)脈粥樣硬化為目標(biāo)（強(qiáng)化治療方案如下）評(píng)估不同治療方案對(duì)TCD觀測(cè)到的微栓子、心血管事件及頸動(dòng)脈斑塊面積進(jìn)展率的影響,Arch Neurol. 2010;67(2):180-186,不管LDL-C是否達(dá)標(biāo)，直接增加他汀至最大可耐受劑量（阿托伐他

23、汀80mg或瑞舒伐他汀40mg*）如斑塊依然進(jìn)展，加用依折麥布10mg；如斑塊繼續(xù)進(jìn)展，加用煙酸或非諾貝特,強(qiáng)化治療方案,降脂,針對(duì)斑塊依然進(jìn)展的患者進(jìn)行強(qiáng)化：,有血管性疾病的患者確保使用ACEI或ARB(除非有禁忌癥）血壓不能達(dá)標(biāo)者，依據(jù)其腎素/醛固酮特點(diǎn)給予個(gè)體化治療,降壓,有胰島素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲雙胍或吡格列酮,降糖,所有患者都用抗血小板治療，未根據(jù)斑塊情況調(diào)整用量,抗血小板,J. David Spence,

24、et al. Stroke. 2010;41:00-00.,瑞舒伐他汀40mg在中國(guó)未獲批準(zhǔn)且禁用于亞裔人群,,,以治療動(dòng)粥為目標(biāo)強(qiáng)化治療后TCD檢測(cè)到微栓子的患者比例顯著減少,治療斑塊為目的,2003年,控制危險(xiǎn)因素為目的,,,TCD檢測(cè)到微栓子的患者比例,P<0.001,12.6%,3.7%,Arch Neurol. 2010;67(2):180-186,2000年,2007年,與存在微栓子的患者相比，無(wú)微栓子的患者無(wú)事件

25、存活概率更高,Arch Neurol. 2010;67(2):180-186,,,,,,,,,,,,,1.00,,,0.95,0.90,0.85,0.80,0.75,0.70,0,200,400,600,800,時(shí)間(天),無(wú)微栓子,有微栓子,P<0.001,患者無(wú)事件存活概率,事件包括：卒中、MI、死亡、CEA,Arch Neurol. 2010;67(2):180-186,2003年后以治療斑塊為目的顯著提高無(wú)事件存活概率,

26、Arch Neurol. 2010;67(2):180-186,事件包括：卒中、MI、死亡、CEA,,,,,,,,,,,,,0,200,400,600,,,800,P<0.001,2003年后,2003年前,時(shí)間(天),1.00,0.95,0.90,0.85,0.80,0.75,0.70,患者無(wú)事件存活概率,研究結(jié)論和啟示,卒中治療從干預(yù)危險(xiǎn)因素達(dá)標(biāo)到直接治療斑塊可減少頸動(dòng)脈微栓子并顯著改善預(yù)后積極檢測(cè)斑塊對(duì)診治動(dòng)脈粥樣硬化疾病

27、意義重大,臨床中應(yīng)關(guān)注動(dòng)脈粥樣硬化，積極進(jìn)行血管檢查尋找斑塊證據(jù)以治療動(dòng)脈粥樣硬化為目標(biāo)，給予患者足夠的治療,啟示,治療動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，他汀積累了豐富的證據(jù)（其中包括治療CIMT）,阿托伐他汀20-80mg劑量范圍均被證實(shí)影響斑塊進(jìn)展瑞舒伐他汀治療斑塊證據(jù)僅限于40mg劑量（中國(guó)未獲批準(zhǔn)且該劑量禁用于亞裔人群）,治療顱外動(dòng)脈粥樣硬化：ATROCAP評(píng)估阿托伐他汀對(duì)頸動(dòng)脈斑塊致血栓形成能力的作用,隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照,對(duì)切除標(biāo)

28、本進(jìn)行組化分析,雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄準(zhǔn)備分兩步做頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù),阿托伐他汀20mg/日,安慰劑,Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.,入選患者(n=59),第一次頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù),,,,,,,平均治療4.5個(gè)月,,,第二次頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù),,注：研究過(guò)程中所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療（阿司匹林100mg/d），不耐受者給予噻氯匹定 400mg/d。,對(duì)切除標(biāo)本進(jìn)行組化分析

29、,,,ATROCAP：阿托伐他汀20mg/日能夠減少斑塊表面潰瘍和炎癥反應(yīng)，從而減少斑塊不穩(wěn)定風(fēng)險(xiǎn),“穩(wěn)定斑塊是他汀減少心腦血管事件的重要機(jī)制”,各參數(shù)的降低百分比（%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,潰瘍,炎癥,巨噬細(xì)胞,,安慰劑（n=30）,,立普妥20mg（n=29）,Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.,A

30、SAP：阿托伐他汀與辛伐他汀對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程影響的研究,研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、平行組研究與辛伐他汀的“頭對(duì)頭”研究,隨訪2年,0周：阿托伐他汀40mg/日4周：阿托伐他汀80mg/日,0周：辛伐他汀20mg/日4周：辛伐他汀40mg/日,雜合子型高膽固醇血癥患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度平均值至少達(dá)到0.7mm或球部達(dá)0.9mm,,325名患者,,Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.

31、,主要終點(diǎn)：2年后內(nèi)膜中膜厚度(IMT)的平均變化值,ASAP：阿托伐他汀80mg/日強(qiáng)化治療顯著改善頸動(dòng)脈斑塊進(jìn)展,,,-0.031,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,IMT的變化 (mm),阿托伐他汀,辛伐他汀,,0.036,,Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.,,與基線相比顯著逆轉(zhuǎn)P=0.0017,,,P=0.0001,

32、,,治療顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化：J Neurol. 2009; 256:187–193首次探討他汀對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響,J Neurol. 2009; 256:187–193,,主要終點(diǎn)：觀察顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄(IAS)的變化,,,J Neurol. 2009; 256:187–193,阿托伐他汀40mg/日積極治療使顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化改善過(guò)半,SPARCL頸動(dòng)脈狹窄亞組：支持卒中+顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化患者強(qiáng)化他汀治療,,,,,,,,,,

33、0.4,0.7,1.0,1.3,1.6,2.2,,,,,,,,,卒中,非致死性卒中,卒中或 TIA,,P值異質(zhì)性,0.1245,0.4245,0.2592,,立普妥®更好,,安慰劑更好,HR (95% CI),,,,,,,高強(qiáng)度阿托伐他汀治療卒中+頸動(dòng)脈狹窄的患者，腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)降幅更大,Sillesen H, Amarenco P, Hennerici MG, et al. Stroke. 2009;40:E-pub,冠心

34、病事件和主要冠脈事件,,卒 中,冠心病事件和主要冠脈事件,高強(qiáng)度阿托伐他汀治療能更大幅度降低卒中+頸動(dòng)脈狹窄患者的心腦事件風(fēng)險(xiǎn),Sillesen H, Amarenco P, Hennerici MG, et al. Stroke. 2009;40:E-pub,阿托伐他汀使頸動(dòng)脈狹窄患者的頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大幅降低,0,1,2,3,4,5,10098969492,,,,,,,,,,,,,,,立普妥® (n=4

35、93)安慰劑 (n=514),隨機(jī)分組后時(shí)間（年）,未行頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)患者百分比（%）,,Silesen H, Amarenco P, Hennerici MG, et al.Submitted.,小結(jié)2,針對(duì)顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化，指南推薦積極他汀治療治療顱內(nèi)、顱外動(dòng)脈卒樣硬化和卒中/TIA合并顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化，阿托伐他汀證據(jù)充分阿托伐他汀20-80mg劑量范圍均可顯著改善動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展,阿托伐他汀10-80mg的安全性在

36、亞裔人群得到證實(shí),回顧性分析，入選63項(xiàng)立普妥隨機(jī)對(duì)照研究，共77,949例患者數(shù)據(jù)，其中3191例為亞裔患者，評(píng)估立普妥在亞裔人群與全部研究人群相比的安全性,Chan J et al. Poster GW23-e2689, presented at the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology (GW-ICC) & the Asia Pacific Heart

37、 Congress (APHC), October 11–14, 2012; Beijing, China.,*說(shuō)明書(shū)提示，立普妥偶可引起肌病。詳細(xì)不良反應(yīng)及處理請(qǐng)參考說(shuō)明書(shū)。,總結(jié),2014 AHA/ASA缺血性卒中/TIA指南推動(dòng)他汀治療模式改變治療目標(biāo)是降低卒中再發(fā)，而非LDL-C達(dá)標(biāo)不再設(shè)定目標(biāo)LDL-C水平缺血性卒中/TIA患者直接啟動(dòng)高強(qiáng)度他汀治療針對(duì)顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化，指南推薦積極他汀治療,降低卒中再發(fā)：阿托伐