h新版中國(guó)缺血性卒中tia二級(jí)預(yù)防指南他汀治療解讀

1、立足國(guó)際視野，兼顧中國(guó)實(shí)踐--2014中國(guó)缺血性腦卒中/TIA二級(jí)預(yù)防指南他汀治療解讀,,中國(guó)缺血性卒中年復(fù)發(fā)率高達(dá)17.7%，遠(yuǎn)高于歐美人群,Wang Y, et al. Stroke, 2013, 44:1232-12372014AHA/ASA美國(guó)卒中指南，Kernan WN, et al. Stroke. 2014 Jul;45(7):2160-236.,2,美國(guó)缺血性卒中年復(fù)發(fā)率約為3%-4%,有效的二級(jí)預(yù)防是減少卒中復(fù)發(fā)

2、和死亡的重要手段,Hong KS, et al. Circulation. 2011 May 17;123(19):2111-9.,一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述，分析了1960年至2009年發(fā)表的所有的隨機(jī)對(duì)照卒中二級(jí)預(yù)防的臨床研究。共納入了59項(xiàng)研究。,二級(jí)預(yù)防措施包括：飲食、鍛煉、AMM策略（抗血小板藥、他汀、降壓藥）,研究開(kāi)始時(shí)間,年度卒中復(fù)發(fā)率（%/年）SE(β)=0.0280；P=0.001,研究開(kāi)始時(shí)間,年度致死性卒中發(fā)生率（%/年）

3、SE(β)=0.0088；P=0.003,,,2006 AHA/ASA美國(guó)卒中指南 1,,2008 AHA/ASA美國(guó)卒中指南 2,,,,2010中國(guó)卒中二級(jí)預(yù)防指南 3,new,2011AHA/ASA美國(guó)卒中指南4,,2013 ACC/AHA 減少成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險(xiǎn)血膽固醇治療指南5,2006,2008,2010,2011,2013,2015,2014,2014AHA/ASA美國(guó)卒中指南6,,,中國(guó)缺血性腦卒中和短暫

4、性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南20147,肯定他汀防治卒中的作用，缺血性卒中或TIA患者推薦LDL-C<2.6mmol/L，合并多種危險(xiǎn)因素的極高?；颊咄扑]LDL-C <1.8mmol/L,,卒中指南不斷更新，旨在降低卒中再發(fā),Sacco RL, Stroke 2006;37;577-617Adams RJ, Stroke. 2008;39:1647-1652中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防指南撰寫(xiě)組.

5、中華神經(jīng)科雜志.2010;43(2):154-60.Furie KL, et al. Stroke 2011;42;227-276Stone NJ, et al. Circulation. 2014;129(25 Suppl 2):S1-45.Kernan WN, et al. Stroke. 2014 Jul;45(7):2160-236.中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組. 中華神經(jīng)科雜志. 2015

6、;48(4):258-273,基于2013年ACC/AHA 減少成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險(xiǎn)血膽固醇治療指南，強(qiáng)調(diào)高強(qiáng)度他汀的強(qiáng)化降脂治療。,ASCVD患者（包括動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中/TIA）需采用高強(qiáng)度他汀降低LDL-C≥50%,無(wú)論是否伴有其他動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)的患者 ，高強(qiáng)度他汀類藥物，長(zhǎng)期治療，推薦“1850”更有效,建議伴膽固醇水平升高的缺血性卒中/TIA患者LDL-C 40％,伴有動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中/TIA，但無(wú)已知

7、冠心病的患者推薦“1850”,推薦動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中/TIA接受他汀強(qiáng)化降脂治療,堅(jiān)持他汀在缺血性卒中/TIA二級(jí)預(yù)防的基石地位,他汀降脂治療推薦與國(guó)際接軌，并兼顧中國(guó)實(shí)踐,達(dá)標(biāo)、安全、依從性，優(yōu)化腦卒中患者的降脂治療選擇,,2015年4月《中國(guó)缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2014》發(fā)表,堅(jiān)持他汀在缺血性卒中/TIA二級(jí)預(yù)防的基石地位,他汀降脂治療推薦與國(guó)際接軌，并兼顧中國(guó)實(shí)踐,達(dá)標(biāo)、安全、依從性，優(yōu)化腦卒中患者的降

8、脂治療選擇,,2015年4月《中國(guó)缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2014》發(fā)表,2010 Meta分析：降低LDL-C顯著降低缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn),一項(xiàng)探討強(qiáng)化降LDL-C治療的療效與安全性的薈萃分析，共納入了5項(xiàng)強(qiáng)化他汀與較低強(qiáng)度他汀比較的研究（n=39612，中位隨訪5.1年），以及21項(xiàng)他汀與對(duì)照組比較的研究（n=129526，中位隨訪4.8年），評(píng)估隨訪分組后1年LDL-C每降低1.0mmol/L所致的主要血管事件平均風(fēng)

9、險(xiǎn)減少。主要終點(diǎn)：主要血管事件定義為冠脈死亡、非致死性心梗、冠脈血管重建和卒中。結(jié)果顯示，在5項(xiàng)強(qiáng)化他汀與較低強(qiáng)度他汀比較的研究中，每進(jìn)一步降低1.0mmol/的LDL-C，可進(jìn)一步降低缺血性卒中和所有卒中的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)31%和26%。,CTT Collaboration, et al. Lancet 2010; 376(9753):1670-1681.,,缺血性卒中,所有卒中,,31%,RR=0.69 (95%CI：0.50-0.95),

10、RR=0.74 (95%CI：0.59-0.92),,26%,LDL-C每降低1 mmol/L,薈萃分析：LDL-C每降低1mmol/L或10%，卒中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別下降21.1%和7.5%,對(duì)24項(xiàng)隨機(jī)研究中的165792例患者進(jìn)行薈萃分析，評(píng)估他汀聯(lián)合其他預(yù)防措施對(duì)卒中的影響LDL-C降低1mmol/L或10%：總體卒中風(fēng)險(xiǎn)降低21.1%或7.5%,Amarenco P, et al. Lancet Neurol. 2009 8

11、(5):453-63.,2010年中國(guó)卒中指南：他汀可以預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，降低腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),* 冠心病、糖尿病、未戒斷的吸煙、代謝綜合征、腦動(dòng)脈粥樣硬化病變但無(wú)確切的易損斑塊或動(dòng)脈源性栓塞證據(jù)或外周動(dòng)脈疾病之一者,中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防指南撰寫(xiě)組.中華神經(jīng)科雜志.2010;43(2):154-60.,2013年和2014年美國(guó)血脂管理新理念：他汀降膽固醇的目標(biāo)被進(jìn)一步提升為降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn),

12、Stone NJ, et al. Circulation. 2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S1-45.,ASCVD（動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病）分類：,,,心,腦,外周,心肌梗死或其他急性冠脈綜合征 冠脈或其他血運(yùn)重建,短暫性腦缺血發(fā)作 缺血性卒中,外周動(dòng)脈粥樣硬化性疾?。褐赴妆蹟?shù)<0.90,其他AS,頸動(dòng)脈斑塊，狹窄≥50% 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化 腎動(dòng)脈粥樣硬化 繼發(fā)于動(dòng)脈粥樣硬化的主動(dòng)脈瘤,,

13、2013年ACC/AHA膽固醇指南,2014年NLA血脂異常管理建議,2014年AHA/ASA卒中指南：強(qiáng)化他汀治療仍是缺血性卒中/TIA患者血脂管理的核心,Kernan WN, et al. Stroke. 2014 Jul;45(7):2160-236.,* 基于2013ACC/AHA指南進(jìn)行的內(nèi)容修訂,2014新版中國(guó)指南：進(jìn)一步肯定他汀在缺血性卒中/TIA二級(jí)預(yù)防的基石地位與確切獲益,中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病

14、學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組. 中華神經(jīng)科雜志. 2015;48(4):258-273,膽固醇水平是導(dǎo)致缺血性腦卒中或TIA復(fù)發(fā)的重要因素,降低膽固醇水平可以減少缺血性腦卒中或TIA的發(fā)生、復(fù)發(fā)和死亡,動(dòng)脈粥樣硬化源性缺血性腦卒中或TIA患者的他汀類藥物治療獲益明確,,2015年4月《中國(guó)缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2014》發(fā)表,堅(jiān)持他汀在缺血性卒中/TIA二級(jí)預(yù)防的基石地位,他汀降脂治療推薦與國(guó)際接軌，并兼顧中國(guó)實(shí)踐,達(dá)標(biāo)、安全

15、、依從性，優(yōu)化腦卒中患者的降脂治療選擇,新版中國(guó)指南，他汀降脂治療策略要點(diǎn),關(guān)注特殊人群的用藥安全，保留了他汀降脂治療過(guò)程中應(yīng)監(jiān)測(cè)藥物副作用,中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組. 中華神經(jīng)科雜志. 2015;48(4):258-273,新版中國(guó)指南：他汀降脂治療推薦更為明確和積極,中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組. 中華神經(jīng)科雜志. 2015;48(4):258-273,高強(qiáng)度他汀/強(qiáng)化

16、他汀定義：每日劑量能降低LDL-C≥50%的他汀,SPARCL研究亞組顯示：強(qiáng)化降低LDL-C≥50%可顯著降低所有卒中及缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),Amarenco P, et al. Stroke 2007;38;3198-3204.,SPARCL研究亞組顯示：只有LDL-C降低到1.8mmol/L以下才有效預(yù)防卒中復(fù)發(fā),Amarenco P, et al. Stroke 2007;38;3198-3204.,SAMMPRIS研究：強(qiáng)

17、化藥物治療顯著降低顱內(nèi)動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄的高?；颊咧饕K點(diǎn)事件發(fā)生率,強(qiáng)化藥物治療：LDL-C<1.8mmol/L（瑞舒伐他汀20mg起始）；SBP<140mmHg；阿司匹林＋氯吡格雷3個(gè)月入組發(fā)病30天內(nèi)的TIA或非致殘的卒中患者(n=451)，血管造影確定主要顱內(nèi)血管中有直徑70%-99%的狹窄主要終點(diǎn)：入組后30天內(nèi)的卒中或死亡、隨訪過(guò)程中因責(zé)任病灶行血管重建術(shù)、入組后30天以后至隨訪結(jié)束期間責(zé)任血管支配范圍的梗死,C

18、himowitz MI, et al. N Engl J Med 2011; 365(11):993-1003.,瑞舒伐他汀40mg在中國(guó)未上市,SAMMPRIS研究：強(qiáng)化降低LDL-C<1.8mmol/L是降低事件的關(guān)鍵之一,Kernan WN, et al. Stroke. 2014;45:00-00Bang OY. J Stroke. 2014; 16(1):27-35.,SAMMPRIS研究推動(dòng)新版中國(guó)指南更新： 由

19、顱內(nèi)大動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄(狹窄率70％～99％)導(dǎo)致的缺血性腦卒中或TIA患者，推薦高強(qiáng)度他汀類藥物長(zhǎng)期治療以減少腦卒中和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，推薦目標(biāo)值為L(zhǎng)DL-C<1．8 mmol／L（70mg／dl；I，B） 顱外大動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致的缺血性腦卒中或TIA患者，推薦高強(qiáng)度他汀類藥物長(zhǎng)期治療以減少腦卒中和心血管事件（I，B）,TST研究有望為卒中或TIA二級(jí)預(yù)防的LDL-C治療目標(biāo)值提供直接證據(jù),Kernan WN, et al. S

20、troke. 2014 Jul;45(7):2160-236https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01252875?term=NCT01252875&rank=1.,‘,‘,a post hoc analysis of the SPARCL trial revealed that achieving an LDL-C level of <70 mg/dL was relat

21、ed to a 28% reduction in risk of stroke (HR, 0.72; 95% CI, 0.59–0.89; P=0.0018) without a significant rise in the risk of hemorrhagic stroke (HR, 1.28; 95% CI, 0.78–2.09; P=0.3358).In addition, stroke and TIA patients wi

22、th ≥50% reduction in LDL-C had a 35% reduction in combined risk of nonfatal and fatal stroke.The ongoing Treat Stroke to Target (TST) trial (ClinicalTrials.gov, unique identifier: NCT01252875), which is evaluating the e

23、ffects of targeted LDL-C levels on vascular events among recent ischemic stroke and TIA patients, should provide better clarity of this issue.,2014AHA/ASA卒中/TIA二級(jí)預(yù)防指南血脂管理,預(yù)計(jì)招募： 3760啟動(dòng)時(shí)間：2010年3月結(jié)束時(shí)間：2018年12月目的：在缺血性卒中/T

24、IA患者中比較LDL-C <100mg/dl vs LDL-C＜70mg/dl對(duì)血管事件的影響,基于循證和國(guó)內(nèi)外指南，LDL-C降低≥50%或LDL-C<1.8mmol/L的推薦與時(shí)俱進(jìn),Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818Stone NJ, et al. Circulation. 2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S1-45.Ja

25、cobson, TA, et al. Journal of Clinical Lipidology. 2014;8(5):473–488.Kernan WN, et al. Stroke. 2014 Jul;45(7):2160-2362014年中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治專家建議。中華心血管病雜志.2014;42(8):633-636王擁軍等中華神經(jīng)科雜志 2015年第48卷第4期,,新版中國(guó)指南指出：有證據(jù)表明，當(dāng)LDL-C

26、下降≥50%或LDL-C<1.8 mmol/L（70 mg/dl）時(shí)，二級(jí)預(yù)防更為有效（IIB）,基于臨床可操作性，保留LDL-C<1.8 mmol/L（70 mg/dl）目標(biāo)值,中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組. 中華神經(jīng)科雜志. 2015;48(4):258-273,新版中國(guó)指南指出：在實(shí)際工作中，LDL-C目標(biāo)值仍然是臨床醫(yī)生評(píng)估他汀類藥物治療療效和依從性的重要參考，建議將LDL-C<

27、1.8mmol/L（70mg/dl）作為評(píng)估降低膽固醇治療的參考目標(biāo)值,,新版中國(guó)指南，他汀降脂治療策略要點(diǎn),,新版中國(guó)卒中指南：關(guān)于他汀安全性和治療風(fēng)險(xiǎn)的闡述,中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組. 中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2014.,,回顧性隊(duì)列研究：腦出血患者住院期間使用他汀治療有更好的臨床結(jié)局,該研究納入3481名ICH入院患者的回顧性隊(duì)列研究；旨在探討對(duì)于ICH住院患者來(lái)說(shuō)，他

28、汀類藥物的使用是否與預(yù)后的改善相關(guān)，并且他汀類藥物的停用是否與預(yù)后的惡化相關(guān)。研究的主要終點(diǎn)：ICH后存活超過(guò)30天與出院,Flint AC, JAMA Neurol. 2014 Nov;71(11):1364-71,他汀與顱內(nèi)出血,他汀與肝臟安全,他汀與肌肉安全,他汀與老年患者,,OR=4.25P <0 .001,在ICH急性期，應(yīng)該慎重權(quán)衡他汀類藥物停用的風(fēng)險(xiǎn)與收益,Flint AC, JAMA Neurol. 2014

29、 Nov;71(11):1364-71,30天存活率模型,30天存活率模型,出院回家或住院接受康復(fù)治療的存活率模型,出院回家或住院接受康復(fù)治療的存活率模型,使用他汀治療的住院患者,停止他汀治療的住院患者,他汀與顱內(nèi)出血,他汀與肝臟安全,他汀與肌肉安全,他汀與老年患者,中國(guó)人群研究：無(wú)卒中史患者，他汀使用累積劑量增加與顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性,該研究納入了2005-2009年期間啟動(dòng)他汀治療，且既往無(wú)任何腦梗死或腦出血病史的患者，數(shù)據(jù)均來(lái)源于

30、臺(tái)灣國(guó)立衛(wèi)生保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)。納入的患者根據(jù)年齡（年齡≥70歲） 、性別、有無(wú)高血壓史進(jìn)行危險(xiǎn)分級(jí)。主要結(jié)局為入院治療的顱內(nèi)出血。經(jīng)COX回歸模型估算顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)比。累積他汀使用劑量按照四分位進(jìn)行分層，累積他汀的使用劑量最低組作為參考值，其他基線危險(xiǎn)因素按分層進(jìn)行校正。共近110萬(wàn)例患者啟動(dòng)了他汀治療，平均隨訪3.3年。,Chang CH, Lin CH, Caffrey JL,et al.Circulation. 2015 Apr 9.

31、 pii: CIRCULATIONAHA.114.013046,,他汀與顱內(nèi)出血,他汀與肝臟安全,他汀與肌肉安全,他汀與老年患者,他汀使用累積劑量與顱內(nèi)出血相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)比,*經(jīng)基線的疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（DRS）校正。 DRS的風(fēng)險(xiǎn)比=19.2（95%CI：18.2-20.3，P<0.001）,大樣本的回顧性隊(duì)列研究提示：他汀治療不增加總體人群的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn),一項(xiàng)大樣本回顧性傾向性配對(duì)隊(duì)列研究，納入17,872例≥66歲的急性缺血性卒中后

32、開(kāi)始他汀治療的患者，中位隨訪4.2年，評(píng)估他汀治療與顱內(nèi)出血的關(guān)系。,Hackam DG, et al. Arch Neurol. 2012 Jan;69(1):39-45.,,他汀與顱內(nèi)出血,他汀與肝臟安全,他汀與肌肉安全,他汀與老年患者,SPARCL研究提示，他汀使用應(yīng)避免增加腦出血相關(guān)的主要因素,Goldstein LB, et al. Neurology 2008;70;2364-2370,,,,,2級(jí)以上高血壓（BP>

33、160/100mmHg）,他汀與顱內(nèi)出血,他汀與肝臟安全,他汀與肌肉安全,他汀與老年患者,中國(guó)醫(yī)生應(yīng)關(guān)注他汀肝臟安全性，定期監(jiān)測(cè)肝功能,1. 他汀類藥物安全性評(píng)價(jià)工作組. 中華心血管病雜志 2014;42：890-893. 2. 中國(guó)成人血脂異常防治指南. 中華心血管病雜志 2007;35:390-429.,,他汀治療過(guò)程中的監(jiān)測(cè)依據(jù)我國(guó)血脂異常防治指南2,2012 FDA推薦在服用他汀前應(yīng)進(jìn)行肝酶檢測(cè)，此后只有當(dāng)臨床需要時(shí)才檢測(cè)肝

34、酶，并建議刪除原有他汀藥物說(shuō)明中關(guān)于“服用他汀的患者需常規(guī)定期監(jiān)測(cè)肝酶”的規(guī)定1,2013 CFDA并未完全贊同F(xiàn)DA的建議，因?yàn)槲覈?guó)約有2,000萬(wàn)人患有慢性乙肝，他汀的安全性仍最值得臨床醫(yī)生關(guān)注1,他汀與顱內(nèi)出血,他汀與肝臟安全,他汀與肌肉安全,他汀與老年患者,新版中國(guó)指南，繼續(xù)推薦定期監(jiān)測(cè)：他汀類藥物治療期間，如果監(jiān)測(cè)指標(biāo)持續(xù)異常并排除其他影響因素，或出現(xiàn)指標(biāo)異常相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，應(yīng)及時(shí)減藥或停藥觀察（肝酶超過(guò)3倍正常上限，肌酶超

35、過(guò)5倍正常上限，停藥觀察）（II，B）,注：阿托伐他汀與瑞舒伐他汀均禁忌用于活動(dòng)性肝病，不明原因轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高和任何原因血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)3 倍正常上限的患者。,,與阿托伐他汀不同瑞舒伐他汀血藥濃度較少受輕-中度肝功受損影響,瑞舒伐他汀中國(guó)說(shuō)明書(shū)（2014年1月）阿托伐他汀（立普妥）中國(guó)說(shuō)明書(shū)（2014年）http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific

36、_guideline/2009/09/WC500003122.pdf,Cmax：最大血藥濃度；AUC：血藥濃度-時(shí)間曲線下面積,,,他汀與顱內(nèi)出血,他汀與肝臟安全,他汀與肌肉安全,他汀與老年患者,瑞舒伐他汀目前在中國(guó)注冊(cè)最大日劑量為20mg；適應(yīng)癥為治療高膽固醇血癥,在慢性肝病患者中，瑞舒伐他汀與嚴(yán)重肝損無(wú)相關(guān)性,一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究，分析臺(tái)灣全民健康保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)中37,929例接受他汀治療的慢性肝臟疾病患者的數(shù)據(jù)，隨訪118,7

37、72患者-年，評(píng)估在慢性肝臟疾病患者中不同劑量他汀與嚴(yán)重肝損的相關(guān)性。主要終點(diǎn)：因肝臟損傷住院。,DDD：定義的日常劑量，指阿托伐他汀20mg，瑞舒伐他汀10mg，辛伐他汀30mg，洛伐他聽(tīng)45mg、普伐他汀30mg和氟伐他汀40mg。,風(fēng)險(xiǎn)升高,風(fēng)險(xiǎn)降低,,僅有高劑量阿托伐他汀與嚴(yán)重肝損相關(guān)1,Chang CH, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2014 Jul 6. doi: 10.1111/jgh.

38、12657.,因急性肝損住院其它他汀高平均日劑量（≥0.5DDD/天）vs.阿托伐他汀低平均日劑量（＜0.5DDD/天）,他汀與顱內(nèi)出血,他汀與肝臟安全,他汀與肌肉安全,他汀與老年患者,他汀相關(guān)肌病易患因素,臨床實(shí)踐和試驗(yàn)中觀察到他汀相關(guān)肌病的易患因素：,他汀類藥物安全性評(píng)價(jià)工作組. 中華心血管病雜志 2014;42：890-893.,,他汀與顱內(nèi)出血,他汀與肝臟安全,他汀與肌肉安全,他汀與老年患者,不同他汀類藥物肌肉癥狀發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不同

39、,Banach M, et al. Arch Med Sci. 2015 Mar 16;11(1):1-23.Cardiovascular Drugs and Therapy 19 403–414 2005,,2015 國(guó)際血脂專家組的他汀不耐受聲明,根據(jù)PRIMO監(jiān)測(cè)和STOMP研究的數(shù)據(jù)，服用辛伐他?。?8.2%）、阿托伐他汀（9.4-14.9%）和洛伐他汀患者的肌肉癥狀*發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高。普伐他汀和氟伐他汀的肌病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最低，因

40、為更高的親水性導(dǎo)致更少地進(jìn)入肌肉。洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀治療有較高的橫紋肌溶解報(bào)告，歸咎于較高比例的他汀通過(guò)肝臟CYP450 3A4代謝。,他汀與顱內(nèi)出血,他汀與肝臟安全,他汀與肌肉安全,他汀與老年患者,*肌肉癥狀：沉重、僵硬、痙攣，很多患者報(bào)告在用力時(shí)感覺(jué)虛弱或者力量喪失,瑞舒伐他汀不依賴CYP450 3A4代謝，潛在藥物相互作用少,瑞舒伐他汀中國(guó)說(shuō)明書(shū)阿托伐他?。ㄔ校┲袊?guó)說(shuō)明書(shū),他汀與顱內(nèi)出血,他汀與肝臟安全,他汀與肌

41、肉安全,他汀與老年患者,瑞舒伐他汀不經(jīng)CYP450 3A4代謝，肌肉不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)小,一項(xiàng)回顧性觀察研究，對(duì)2000年7月1日至2004年12月1日期間行政管理式醫(yī)療索賠數(shù)據(jù)庫(kù)里因與他汀暴露相關(guān)的肌肉、肝臟和腎臟疾病住院的患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以了解他汀的安全性。結(jié)果顯示，接受他汀與CYP450 3A4抑制劑合用的患者，其肌痛、與藥物相關(guān)的腎臟和肝臟不良事件風(fēng)險(xiǎn)較他汀單藥治療患者顯著增加。,Cziraky MJ, et al. Am J C

42、ardiol. 2006;97(8A):61C-68C.Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7.,他汀與顱內(nèi)出血,他汀與肝臟安全,他汀與肌肉安全,他汀與老年患者,瑞舒伐他汀良好的肌肉安全性已被證實(shí),研究回顧分析了12,569例接受瑞舒伐他汀治療的血脂異?；颊叩陌踩裕u(píng)估瑞舒伐他汀的獲益-風(fēng)險(xiǎn)比特性。,Brewer HB Jr. Am J Cardiol

43、. 2003;92(4B):23K-29K.,瑞舒伐他汀40mg未在中國(guó)注冊(cè),* CK上升達(dá)10倍正常上限并有肌肉癥狀出現(xiàn),他汀與顱內(nèi)出血,他汀與肝臟安全,他汀與肌肉安全,他汀與老年患者,老年人患者他汀治療的初始劑量不宜過(guò)大,他汀類藥物相關(guān)的肌肉、肝臟、腎臟及新發(fā)糖尿病等不良反應(yīng)隨他汀類藥物劑量增大而增大。老年ASCVD患者使用他汀類藥物應(yīng)從小或中等劑量開(kāi)始，以后根據(jù)他汀類藥物療效調(diào)整劑量，以避免他汀類藥物的不良反應(yīng)。與<65

44、歲患者相比，相同劑量的他汀類藥物可使老年患者的LDL-C多降低3%-4%，多數(shù)老年患者使用中、小劑量他汀類藥物血脂即可達(dá)標(biāo),他汀類藥物安全性評(píng)價(jià)工作組. 中華心血管病雜志 2014;42：890-893.血脂異常老年人使用他汀類藥物中國(guó)專家共識(shí)組.中華內(nèi)科雜志, 2015, 54:467-477.,他汀與顱內(nèi)出血,他汀與肝臟安全,他汀與肌肉安全,他汀與老年患者,2015 血脂異常老年人使用他汀類藥物中國(guó)專家共識(shí),,新版中國(guó)指南推薦：

45、老年人或合并嚴(yán)重臟器功能不全的患者，初始劑量不宜過(guò)大（II，B）,親水性中等強(qiáng)度他汀可考慮作為老年患者的首選用藥,Banach M, et al. Arch Med Sci. 2015 Mar 16;11(1):1-23.,親水性中等強(qiáng)度他汀（如瑞舒伐他?。?-10mg[1]）可考慮作為老年患者的首選用藥,,2015 國(guó)際血脂專家組的他汀不耐受聲明,他汀與顱內(nèi)出血,他汀與肝臟安全,他汀與肌肉安全,他汀與老年患者,,瑞舒伐他汀為親水性

46、他汀，肌毒性和肝毒性風(fēng)險(xiǎn)小,一項(xiàng)meta分析，對(duì)9項(xiàng)較高劑量與較低劑量他汀比較的隨機(jī)對(duì)照研究，共例 21,765例患者進(jìn)行分析，評(píng)估較高與較低劑量他汀治療對(duì)肝臟和肌肉安全性的影響。結(jié)果顯示，在分別評(píng)估親水性他汀和親脂性他汀中發(fā)現(xiàn)，較高劑量與較低劑量的親脂性他汀相比，CK水平升高的風(fēng)險(xiǎn)為6.09 （95% CI, 1.36-27.35），而在較高劑量和較低劑量的親水性他汀中均無(wú)CK水平升高的報(bào)告。,Dale KM, et al. Am J

47、 Med. 2007 Aug;120(8):706-12.Maeda A, et al. Atherosclerosis. 2010;208: 112–118.Rosenson RS. Am J Med. 2004;116(6):408-16.Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7.,較高劑量的親脂性他汀 ：肌毒性風(fēng)險(xiǎn)↑5倍 1*親脂性他汀是他汀介

48、導(dǎo)肝毒性的重要危險(xiǎn)因素2,他汀與顱內(nèi)出血,他汀與肝臟安全,他汀與肌肉安全,他汀與老年患者,新版中國(guó)指南，他汀降脂治療策略要點(diǎn),,缺血性腦卒中/TIA患者出院后二級(jí)預(yù)防用藥的依從性隨時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸下降,一項(xiàng)前瞻性觀察研究，來(lái)自瑞典卒中登記數(shù)據(jù)庫(kù)中的21077例卒中患者數(shù)據(jù)，隨訪2年，評(píng)估卒中后預(yù)防用藥的依從性及其影響因素。,Glader EL, et al. Stroke 2010.41:397-401.,中國(guó)缺血性腦卒中患

49、者二級(jí)預(yù)防用藥依從性有待提高,研究評(píng)估了中國(guó)卒中登記（CNSR）數(shù)據(jù)庫(kù)2007-2008年間登記的缺血性卒中/TIA患者。出院后3個(gè)月堅(jiān)持用藥被定義為持續(xù)用藥，評(píng)估急性缺血性卒中后預(yù)防用藥的依從性與卒中預(yù)后的關(guān)系及其影響因素。,Ji R, et al. Neurol Res. 2013 Jan.35(1):29-36.,良好的藥物依從性可改善缺血性卒中/TIA患者的預(yù)后,研究數(shù)據(jù)來(lái)自中國(guó)卒中登記（CNSR）數(shù)據(jù)庫(kù)，

50、對(duì)2007年9月-2008年8月間登記的1 22,216 例缺血性卒中/TIA患者進(jìn)行評(píng)估高依從性（≥75使用處方藥物的比例）、，低依從性（<75%使用處方藥物的比例）與未治療對(duì)預(yù)后的影響。,Xu J, et al. CNS Neurosci Ther. 2013 Feb;19(2):142-4.,新版中國(guó)指南：患者是否具有良好的依從性是能否持續(xù)二級(jí)預(yù)防的關(guān)鍵,中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組. 中華神

51、經(jīng)科雜志. 2015;48(4):258-273,,2015年4月《中國(guó)缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2014》發(fā)表,堅(jiān)持他汀在缺血性卒中/TIA二級(jí)預(yù)防的基石地位,他汀降脂治療推薦與國(guó)際接軌，并兼顧中國(guó)實(shí)踐,達(dá)標(biāo)、安全、依從性，優(yōu)化腦卒中患者的降脂治療選擇,Get with the Guideline，提高中國(guó)腦卒中患者二級(jí)預(yù)防依從性,,,,,療效,,安全,,依從性,優(yōu)化他汀選擇,為患者選擇更強(qiáng)效的他?。簭?qiáng)化降低LDL

52、-C，幫助更多患者輕松達(dá)標(biāo)“1850”,為患者選擇更安全的他?。?關(guān)注他汀的肝臟、肌肉安全性；權(quán)衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)，腦出血史及老年等特殊患者中合理使用,規(guī)范二級(jí)預(yù)防流程，選擇更強(qiáng)效、更安全、性價(jià)比更高的他汀，有助提高他汀類藥物依從性，改善腦卒中患者的臨床預(yù)后,瑞舒伐他汀是國(guó)內(nèi)外指南/共識(shí)明確推薦的高/中強(qiáng)度他汀,國(guó)內(nèi)外指南/共識(shí)*推薦的他汀強(qiáng)度1-4：,1. Stone NJ, et al. Circulation. 2014 J

53、un 24;129(25 Suppl 2):S1-45.2. Kernan WN, et al. Stroke. 2014 Jul;45(7):2160-236.,*《2013年ACC/AHA降低成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病指南》； 《 2014年AHA/ASA卒中和TIA患者卒中預(yù)防指南》《2014年NLA血脂異常管理建議》； 《2014年CCEP血脂異常防治專家建議》,3. Jacobson, TA, et al. Journa

54、l of Clinical Lipidology. 2014;8(5):473–488.4. 2014年中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治建議專家組. 中華心血管病雜志. 2014;42(8):633-7,瑞舒伐他汀中國(guó)批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)均可大幅降低LDL-C,2014年中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治建議專家組. 中華心血管病雜志/ 2014;42(8):633-7,數(shù)據(jù)摘自美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）網(wǎng)站*LDL-C：低密度脂蛋白膽固

55、醇,《2014年中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治專家建議》推薦的不同膽固醇降幅所需他汀類藥物及其劑量,,,,VOYAGER薈萃分析證實(shí)瑞舒伐他汀20mg“1850”達(dá)標(biāo)率高達(dá)68.5%,一項(xiàng)大型Meta分析中，對(duì) 25,075例接受不同劑量瑞舒伐他汀、阿托伐他汀或者辛伐他汀治療的心血管高?；颊哌M(jìn)行分析，基于2011年ESC/EAS血脂異常治療指南推薦的LDL-C目標(biāo):LDL-C降幅≥50%和/或LDL-C＜1.8mmol/L (70m

56、g/dl)，以了解這些患者的LDL-C達(dá)標(biāo)情況,Karlson BW, et al. Atherosclerosis. 2013 Mar 4. pii: S0021-9150(13)00137-8.,達(dá)到LDL-C目標(biāo)的患者比例（%）,劑量(mg)n=,10mg 20mg7583 2246瑞舒伐他汀,10mg 20mg 40mg

57、 80mg5226 2818 898 1554阿托伐他汀,<1.8mmol/L (70mg/dl)≥50%的降幅<1.8mmol/L (70mg/dl)或≥50%的降幅,VOYAGER薈萃分析 (極高?；颊遪=25075),,,100,80,60,40,20,0,,,,,,,54.4%,68.5%,65.2%,因瑞舒伐他汀40mg在中國(guó)未

58、上市故原文中40mg瑞舒伐他汀相關(guān)數(shù)據(jù)在該圖表中被刪去,瑞舒伐他汀潛在藥物相互作用少,Bellosta S, et al. Circulation 2004; 109(23 Suppl1):III50-57. 4. Horn JR, et al. Pharmacy Times 2004:57-58. 2. 瑞舒伐他汀說(shuō)明書(shū)

59、 5. Baetta R, et al. Drugs 2011; 71(11):1441-1467.3. Williams S, et al. Psychosomatics 2007; 48(6):537-547.,老年人中國(guó)/日本人HIV患者丙型肝炎及非酒精性脂肪肝患者兒科患者家族性高膽固醇血癥患者慢性腎臟疾病/終末期腎病患者,他汀

60、藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)的高危人群,瑞舒伐他汀的良好安全性被充分驗(yàn)證：肝臟、肌肉、腎臟安全性與安慰劑相當(dāng),一項(xiàng)meta分析，對(duì)72項(xiàng)阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀用于預(yù)防心血管事件的隨機(jī)臨床研究，共159 458例患者進(jìn)行分析，以確定不同他汀的不良事件。結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀與安慰劑相比，不增加肝酶異常、橫紋肌溶解、肌酶異常的風(fēng)險(xiǎn)。2012年2月發(fā)表了一篇包含36項(xiàng)研究40,600例患者的回顧性分析，

61、這些患者無(wú)進(jìn)展性或已有的腎臟疾病。其中對(duì)比了使用瑞舒伐他汀及安慰劑的部分患者腎損害或腎衰事件的發(fā)生率。結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀不影響腎功能不全和腎衰進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心研究，研究入組了17802名近似健康的受試者，分別給予瑞舒服啊他汀20mg或安慰劑治療，中位隨訪1.9年，安全性數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)，無(wú)論是肌無(wú)力、肝、腎等系統(tǒng)的疾病。,Alberton M, et al.

62、QJM. 2012 Feb;105(2):145-57. Stein EA, et al. Atherosclerosis. 2012 Apr;221(2):471-7. .Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207.,JUPITER亞組研究：瑞舒伐他汀20mg的出血性卒中發(fā)生率與安慰劑無(wú)顯著差異,Everett BM, et al. Circulation .2010

63、;121:143-150.,Jupiter研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心研究，評(píng)估瑞舒伐他汀20mg/d與安慰劑相比，是否可以降低首發(fā)主要心血管事件的發(fā)生率。中位隨訪1.9年，最長(zhǎng)隨訪5年。主要終點(diǎn)：首發(fā)主要心血管事件的發(fā)生率（非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不穩(wěn)定型心絞痛住院、動(dòng)脈血運(yùn)重建手術(shù)、心血管死亡）。次要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)的單項(xiàng)評(píng)估(動(dòng)脈血運(yùn)重建或因不穩(wěn)定型心絞痛住院、心肌梗死、卒中、或心血管事件死亡率，及全因死亡),

64、瑞舒伐他汀性價(jià)比更高，治療依從性高,宋波等. 中華神經(jīng)科雜志. 2012;45(2):107-111.Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818國(guó)家發(fā)展改革委關(guān)于調(diào)整呼吸解熱鎮(zhèn)痛和?？铺厥庥盟幍人幤穬r(jià)格及有關(guān)問(wèn)題的通知(發(fā)改價(jià)格[2012]4134號(hào))，附件1《單獨(dú)定價(jià)藥品最高零價(jià)》,http://www.ndrc.gov.cn 國(guó)家發(fā)展改革委關(guān)于調(diào)整部分抗微生物類和循

65、環(huán)系統(tǒng)類藥品最高零售價(jià)格的通知（發(fā)改價(jià)格發(fā)改價(jià)格[2011]440號(hào)）附件1《單獨(dú)定價(jià)藥品最高零售價(jià)》，http://www.ndrc.gov.cn 國(guó)家發(fā)展改革委關(guān)于國(guó)家基本藥物零售指導(dǎo)價(jià)格 (發(fā)改價(jià)格[2009[2498號(hào) ),*瑞舒伐他汀和阿托伐他汀價(jià)格分別出自2012年12月31日和2011年3月2日國(guó)家發(fā)展改革委文件《單獨(dú)定價(jià)藥品最高零售限價(jià)》，辛伐他汀價(jià)格來(lái)自2009年9月28日國(guó)家發(fā)展和改革委員會(huì)文件《國(guó)家基本藥物零售

66、指導(dǎo)價(jià)格》不同城市可能存在價(jià)格的地區(qū)差異2,3,4；月治療費(fèi)用按每月30天計(jì)算。,瑞舒伐他汀,10mg,阿托伐他汀,40mg,辛伐他汀,80mg,瑞舒伐他汀,20mg,阿托伐他汀,80mg,LDL-C47%,,LDL-C55%,,影響缺血性腦卒中/TIA患者出院后他汀用藥的因素：未接受正規(guī)的出院醫(yī)囑、復(fù)查血脂正常、認(rèn)為無(wú)效、藥物價(jià)格高、擔(dān)心副作用、未購(gòu)到藥物,Get with the Guideline，提高中國(guó)腦卒中患者二級(jí)預(yù)

67、防依從性,,,,,,療效,,安全,,依從性,瑞舒伐他汀,瑞舒伐他汀10-20mg更強(qiáng)效中國(guó)批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)均可大幅降低LDL-C指南明確推薦的中/高強(qiáng)度他汀“1850”達(dá)標(biāo)率高達(dá)68.5%,瑞舒伐他汀總體安全性良好肝臟、肌肉、腎臟安全性與安慰劑相當(dāng);藥物相互作用少，親水性他汀，適合老年等特殊患者用藥不增加出血性卒中風(fēng)險(xiǎn),瑞舒伐他汀有助提高依從性低劑強(qiáng)效兼顧療效與安全性價(jià)比高,總 結(jié),新版中國(guó)指南立足國(guó)際視野，兼顧中國(guó)實(shí)

68、踐強(qiáng)調(diào)了無(wú)論LDL-C基線高低均應(yīng)及早啟動(dòng)他汀類藥物治療在充分考慮循證依據(jù)和國(guó)內(nèi)外指南推薦（LDL-C降低≥50%或LDL-C＜1.8 mmol/L ），兼顧評(píng)估他汀類藥物療效和依從性的實(shí)際操作需要（LDL-C＜1.8 mmol/L）的前提下確立他汀降脂治療目標(biāo)推薦在更確切的人群中應(yīng)用更積極、更強(qiáng)化的降脂策略充分肯定了顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者他汀干預(yù)的獲益對(duì)老年患者和腦出血史患者等特殊人群則建議權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益合理使用他汀，提高安全性和