房顫相關(guān)缺血性卒中預(yù)防20141126指南更新

1、預(yù)防缺血性卒中——房顫抗凝治療的關(guān)鍵,,主要內(nèi)容,,,華法林顯著降低缺血性卒中，但存在諸多局限,,房顫相關(guān)卒中90%為缺血性卒中,,達(dá)比加群可較華法林進(jìn)一步降低缺血性卒中,,,房顫相關(guān)卒中的病理機(jī)制,左頸總動脈,右頸總動脈,血栓堵塞大腦血流,栓子,血栓（血凝塊）,左心房）,右頸內(nèi)動脈,影響大腦血供,,房顫相關(guān)卒中從本質(zhì)上講是缺血性卒中,Europace. 2012; 14(3): 312-324,Int J Cardiol. 2013;

2、 167(3): 733-738Wei JW, et al. Stroke. 2010; 41(9): 1877-83,房顫相關(guān)卒中約90%為缺血性卒中,采用瑞典醫(yī)院出院和死因登記數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，對在1987年—2006年的321,276例首次房顫發(fā)作且無既往卒中史的患者進(jìn)行結(jié)局分析。,中國卒中護(hù)理與治療的質(zhì)量評定(ChinaQUEST)研究，其中有房顫病史的卒中患者495例。,缺血性卒中89%,,,出血性卒中11%,Stroke.

3、 2010; 41: 2705-2713Expert Rev Cardiovasc Ther. 2010; 8(10): 1405-1415Lancet Neurol. 2012; 11: 1066-1081,房顫相關(guān)缺血性卒中的特點(diǎn),致死率高,致殘率高,復(fù)發(fā)率高,致死率高,致殘率高,復(fù)發(fā)率高,,與非AF患者相比，AF患者：30天死亡風(fēng)險(xiǎn)升高1.2倍；1年死亡風(fēng)險(xiǎn)升高0.9倍,房顫相關(guān)缺血性卒中的致死率升高近1倍,Saposnik

4、G, et al. Stroke. 2013; 44(1): 99-104,Lin HJ et al. Stroke. 1996; 27: 1760–4,功能性行為能力的重度損害：Barthel指數(shù),,,,,,,,,房顫相關(guān)缺血性卒中的致殘率更高,P < 0.001,P = 0.009,P = 0.05,P = 0.21,Barthel 指數(shù)神經(jīng)功能重度損害：≦40分，日?；顒訃?yán)重依賴他人（重度殘疾）,房顫患者,P=0.0398,

5、Marini C et al. Stroke 2005;36:1115–9,,非房顫患者,47%,房顫相關(guān)缺血性卒中的復(fù)發(fā)率更高,6.9%,4.7%,基于人群的登記處研究，在首發(fā)缺血性卒中的患者中，評價(jià)房顫對的患病率以及對卒中預(yù)后的影響。共包括卒中患者3530例，其中房顫患者869例。,Int J Cardiol. 2013; 167(3): 733-738,房顫抗凝的獲益主要源于缺血性卒中的降低,卒中發(fā)生率(%),缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著降

6、低了35% (HR 0.65; 95% CI 0.63-0.68),出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)升高了19% (HR 1.19; 95% CI 1.05-1.36),總體卒中風(fēng)險(xiǎn)降低了27%(HR 0.73; 95% CI 0.71-0.76),采用瑞典醫(yī)院出院和死因登記數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，對在1987年—2006年的321,276例首次房顫發(fā)作且無既往卒中史的患者進(jìn)行分析。,主要內(nèi)容,,,華法林顯著降低缺血性卒中，但存在諸多局限,,房顫相關(guān)卒中90

7、%為缺血性卒中,,達(dá)比加群可較華法林進(jìn)一步降低缺血性卒中,,,誤差范圍 = 95% 置信區(qū)間; ?所有卒中（缺血性和出血性）的相對危險(xiǎn)度下降 (RRR),華法林更優(yōu),安慰劑更優(yōu),,,RRR (%)?,100,–100,50,0,–50,AFASAK,SPAF,BAATAF,CAFA,SPINAF,EAFT,所有研究,,,,,,,,RRR 64%(95% CI: 49?74%),Hart RG et al. Ann Intern Me

8、d. 2007; 146: 857–67,華法林降低房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)達(dá)64%,,華法林可有效預(yù)防房顫相關(guān)的卒中和缺血性卒中,顱內(nèi)出血作為卒中的一部分削弱了華法林預(yù)防缺血性卒中的效應(yīng),Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007;146: 857-867,一項(xiàng)匯總29項(xiàng)試驗(yàn)，28,044名患者的薈萃分析顯示調(diào)整劑量的華法林能減少卒中達(dá)64%，降低缺血性卒中達(dá)67%,華法林顯著降低房顫相關(guān)的缺血性卒中發(fā)生率,JA

9、MA Intern Med. 2013; 173:159,缺血性卒中的發(fā)生率從1992年的48/1000患者年降低到2007年的17/1000患者年，降幅達(dá)到65%。而在此時(shí)間段內(nèi)，出血性卒中的發(fā)生率則持續(xù)維持在2/1000患者年左右。與此同時(shí)，華法林的使用率從1992年的26.7%升高到2007年的63.1%。,使用華法林的患者比例(%),卒中發(fā)生率/1000患者年,缺血性卒中出血性卒中華法林使用,西方真實(shí)世界數(shù)據(jù)華法林顯著

10、降低房顫患者的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn),Ogilvie IM, et al. Thromb Haemost. 2011; 106(1): 34-44,真實(shí)世界房顫患者的缺血性卒中發(fā)生率,華法林：1.66/100患者年（范圍：0-4.9）,抗血小板治療：4.45/100患者年（范圍：2.0-10）,未治療：4.45/100患者年 范圍：0.25-5.9,接受抗血小板治療/未治療的患者的大出血發(fā)生率（32項(xiàng)研究）與口服抗凝藥相似“真實(shí)世

11、界”臨床實(shí)踐中，抗血小板治療/未治療的房顫患者的缺血性卒中發(fā)生率較口服抗凝藥患者更高。,引自2011年ESC房顫登記研究（RELY-AF）的初步結(jié)果,但是我國房顫抗凝治療華法林使用遠(yuǎn)低于其他國家,*,*,*,*,*,*,*與北美比較:P≤0.005,,CHADS2≥2的房顫患者，使用華法林的比例,我國房顫患者的INR控制不佳,Oldgren J, et al. Circulation. 2014 Jan 24. [Epub ahead

12、of print],RE-LY AF全球注冊研究，于2008年9月至2011年4月間，在全球46個國家164個中心納入了15400例急診心房顫動患者。結(jié)果顯示，中國房顫患者INR < 2.0的患者比例最高為60%，INR 2.0-3.0之間的患者為36%，僅高于印度的35%（全球平均值為50.3%）。,100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%,北美 南美 西

13、歐 東歐 中歐 非洲 印度 中國 亞洲,處于INR不同范圍的患者比例,54,44,67,59,46,41,35,36,39,Global INR>3.0=14.1%,Global INR2.0-3.0=50.3%,Global INR<2.0=35.5%,,,,INR>3.0INR 2.0-3.0INR<2.0,,華法林的固有

14、局限嚴(yán)重限制了其臨床應(yīng)用,,主要內(nèi)容,,,華法林顯著降低缺血性卒中，但存在諸多局限,,房顫相關(guān)卒中90%為缺血性卒中,,達(dá)比加群可較華法林進(jìn)一步降低缺血性卒中,,,新型口服抗凝藥在凝血級聯(lián)反應(yīng)中的治療靶點(diǎn),1. Adapted from Turpie AG. Eur Heart J 2008;29:155–65; 2. Ellis DJ et al. Circulation 2

15、009;22:120:1029–35; 3. Bousser MG et al. Lancet 2008;371:315–21; 4. Lopes RD et al. Am Heart J 2010;159:331–9; 5. Eikelbo

16、om JW et al. Am Heart J 2010;159:348–53; 6. ROCKET-AF Study Investigators. Am Heart J 2010;159:340–47; 7. NCT00781391; available at www.ClinicalTrials.gov; accessed

17、Sept 09; 10. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51;,1,需要常規(guī)抗凝監(jiān)測,抗凝效果不可預(yù)測,狹窄的治療窗（INR 范圍2.0-3.0）,緩慢起效/失效,藥物-食物相互作用,藥物-藥物相互作用,華法林抵抗,頻繁的劑量調(diào)整,傳統(tǒng)的口服抗凝藥華法林,穩(wěn)定、可預(yù)測的抗凝效果,不受治療窗限制,起效迅速,無需常規(guī)抗凝監(jiān)測,無食物相互作用,藥物相互作用少,特異性阻斷凝血

18、途徑,新型口服抗凝藥,,新型口服抗凝藥克服了華法林的固有局限,2014 AHA/ASA卒中一級預(yù)防,Stroke. published online October 28, 2014;,2014 AHA/ASA卒中二級預(yù)防,Stroke. 2014;45:???–???.,1. Culebras A, et al. Neurology. 2014; 82: 716-724,2014美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會NVAF患者卒中預(yù)防指南,實(shí)線

19、 ：最佳選擇虛線 ：替代選擇,2012年ESC指南更新：抗凝選擇,ASA＋氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療或單用ASA抗血小板治療有效性有限，故應(yīng)只考慮用于拒絕接受OAC治療或者由于非出血原因而不耐受OAC治療的患者。如果患者有OAC或抗血小板治療的禁忌征，可以考慮左心耳封堵或切除,Camm AJ et al. Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehs253,,,2014年AHA/ACC/HRS指南,

20、January CT et al J Am Coll Cardiol. 2014 Mar 26. pii: S0735-1097(14)01740-9.,達(dá)比加群----中國目前唯一 獲批用于房顫卒中預(yù)防的新型口服抗凝藥,新型口服抗凝藥具有更佳的風(fēng)險(xiǎn)/獲益比,Ruff CT, et al. Lancet. 2013 Dec 3. pii S0140-6736(13)62343-0.,RE-LY,

21、ROCKET-AF, ARISTOTLE和ENGAGE AF-TIMI 48研究設(shè)計(jì),* PROBE: 前瞻性、開放標(biāo)簽、隨機(jī)研究，對所有研究結(jié)果的評價(jià)采用盲法,Connolly SJ, et al . N Engl J Med. 2009; 361: 1139-51.Connolly SJ, et al . N Engl J Med. 2010; 363: 1875-1876.Patel M, et al. N Engl J M

22、ed. 2011 Sep 8; 365(10): 883-91. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011; 365(11): 981-92.Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013; 369:2093-2104,RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE和ENGAGE AF-TIMI 48研究結(jié)果,Connolly SJ, et al . N E

23、ngl J Med. 2009; 361: 1139-51.Connolly SJ, et al . N Engl J Med. 2010; 363: 1875-1876.Patel M, et al. N Engl J Med. 2011 Sep 8; 365(10): 883-91. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011; 365(11): 981-92.Giugliano RP, et

24、 al. N Engl J Med. 2013; 369:2093-2104,,RE-LY ®研究設(shè)計(jì),1. Ezekowitz MD, et al. Am Heart J. 2009;157:805–10.2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139–51.,,達(dá)比加群110 mg bidn=6015,華法林1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2.0–

25、3.0) n=6022,達(dá)比加群150 mg bidn=6076,,,,,,,非瓣膜性房顫患者伴有至少一項(xiàng)額外的危險(xiǎn)因素*,研究方法：PROBE設(shè)計(jì)(前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)記、盲法終點(diǎn)評估)主要終點(diǎn)：卒中或全身性栓塞,危險(xiǎn)因素:1. 有卒中, TIA或全身性栓塞病史 2.左心室射血分?jǐn)?shù)<40% 3. 伴有癥狀的心力衰竭NYHA II級或以上 4. ≥75歲 5. ≥65

26、歲且伴有以下附加高危因素中的一種: 糖尿病, 冠心病或高血壓,達(dá)比加群150 mg較華法林顯著降低卒中或全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)35%,bid= 每日兩次; NI = 非劣效性; RR = 相對危險(xiǎn)度; RRR =相對危險(xiǎn)降幅; Sup = 優(yōu)效性,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,年,0.01,0.02,0.03,0.05,0.04,累積危險(xiǎn)比,0.00,,,,,,,,,,,,,,,華法林,,達(dá)比加群 110 mg bid,,達(dá)

27、比加群 150 mg bid,,RR 0.90(95% CI: 0.74–1.10)P<0.001 (NI)P=0.29 (Sup),RR 0.65(95% CI: 0.52–0.81)P<0.001 (NI)P<0.001 (Sup),1. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–1151. 2. Connolly SJ, et al. N E

28、ngl J Med. 2010; 363: 1875–6.,達(dá)比加群150 mg每治療10萬例患者每年較華法林減少卒中570例,P(優(yōu)效性檢驗(yàn)) < 0.001，泰畢全150mg bid 與華法林相比P(優(yōu)效性檢驗(yàn)) = n. s. ，泰畢全110mg bid 與華法林相比,未治療,控制良好的法華林,達(dá)比加群110 mg BID,達(dá)比加群150 mg BID,P(優(yōu)效性檢驗(yàn)) < 0.001，達(dá)比加群150mg b

29、id 與華法林相比P(優(yōu)效性檢驗(yàn)) = n. s. ，達(dá)比加群110mg bid 與華法林相比,1. Atrial fibrillation investigators. Ann Intern Med 1994; 154:1449-1457.2. Connolly SJ, et al. N En

30、gl J Med 2009; 361:1139-51.3. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2010; 363(19):1875-6.,10萬例房顫患者未治療或觀察1年出現(xiàn)的卒中數(shù)：,與控制良好的華法林相比，達(dá)比加群150 mg是目前唯一顯著降低缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)的

31、NOAC,1. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–1151. 2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 1875–6.,達(dá)比加群150 mg較華法林顯著降低顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)59%,達(dá)比加群150 mg,0.76華法林INR（2.0~3.0）,0.32達(dá)比加群酯150mg bid,P﹤0.001,0.76華法林

32、INR（2.0~3.0）,0.23達(dá)比加群酯110mg bid,P﹤0.001,1. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–1151. 2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 1875–6.,達(dá)比加群110 mg,達(dá)比加群150 mg較華法林降低各種出血風(fēng)險(xiǎn),1. Connolly SJ, et al. N E

33、ngl J Med. 2009; 361: 1139–1151. 2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 1875–6.,相對風(fēng)險(xiǎn)下降,9%P<0.002,22%P<0.001,20%P=0.03,33%P<0.001,7%P=0.31,20%P=0.003,達(dá)比加群150 mg每治療10萬例患者每年較華法林減少死亡490例,未治療,控制良好的華法

34、林,達(dá)比加群150mg BID,1. Atrial fibrillation investigators. Ann Intern Med 1994; 154:1449-1457.2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;

35、0;361:1139-51.3. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2010; 363(19):1875-6.,100,000例房顫患者未治療或觀察1年的死亡數(shù)：,%,n/N,n/N,Am J Cardiol. 2012; 110: 453-460,NOAC更優(yōu),華法林更優(yōu),與華法林相比達(dá)比加群是目前唯

36、一顯著降低缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)的NOAC,B 缺血性卒中,A 所有卒中,C 出血性卒中,新型口服抗凝藥,華法林,權(quán)重,研究,小計(jì)(I2=55.9%, p=0.104),小計(jì)(I2=0.0%, p=0.522),小計(jì)(I2=52.2%, p=0.124),RR(95% CI),0.66(0.53,0.82) 134/6076 202/6022 28.570.88(0.75,1.03) 269/7081 306/

37、7090 37.220.80(0.67,0.95) 212/9120 265/9081 34.200.78(0.67,0.92) 615/22277 773/22193 100.00,0.77(0.61,0.99) 111/6076 142/6022 27.290.91(0.73,1.13) 156/7061 172/7082 35.930.92(0.75,1

38、.14) 162/9120 175/9081 36.780.87(0.77,0.99) 429/22277 489/22185 100.00,0.26(0.14,0.50) 12/6076 45/6022 24.450.58(0.37,0.92) 29/7061 50/7082 34.940.51(0.35,0.75) 40/9120

39、78/9081 40.600.45(0.31,0.68) 81/22257 173/22185 100.00,RE-LYROCKET AFARISTOTLE,RE-LYROCKET AFARISTOTLE,RE-LYROCKET AFARISTOTLE,,,,,,,,,,,,,25 5 1 2