特發(fā)性膜性腎病的診療進(jìn)展

1、特發(fā)性膜性腎病的診療進(jìn)展,,2012.06.07,南昌 2012.09.08,特發(fā)性膜性腎病臨床及病理特點(diǎn),病理：腎小球上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積，導(dǎo)致毛細(xì)血管基底膜彌漫性增厚。,60%表現(xiàn)為腎病綜合征， 約1/3自發(fā)緩解 1/3腎功能穩(wěn)定，1/3發(fā)生腎功能不全,Fervenza, F. C. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:905-919,,光鏡：基底膜增厚，釘突形成，無(wú)系膜細(xì)胞增生,免疫熒光：

2、IgG和C3沉積,電鏡：上皮下電子致密物沉積,Glassock RJ. N Engl J Med 2009,病理特點(diǎn)-上皮下免疫復(fù)合物沉積,A 循環(huán)免疫復(fù)合物沉積,B 原位免疫復(fù)合物形成（循環(huán)抗體和足細(xì)胞自身抗原結(jié)合）,C外源性抗原抗體復(fù)合物結(jié)合至毛細(xì)血管壁,足細(xì)胞受損機(jī)制,上皮下免疫復(fù)合物的形成補(bǔ)體激活C5b-9膜攻擊復(fù)合物形成足細(xì)胞受損及病理改變,B細(xì)胞的增殖及活化,特發(fā)性膜性腎病發(fā)病機(jī)制,臨床表現(xiàn)特點(diǎn),腎綜：

3、 70%-80%高血壓： 13%-55%腎靜脈血栓形成：4%-52%，腰痛、 血尿、腎功能異常腎功能突然惡化：低血容量， 腎靜脈血栓形成,膜性腎病自然病程,蛋白尿持續(xù)腎功能穩(wěn)定,1/3,1/3,1/3,,自發(fā)緩解,,進(jìn)行性發(fā)展腎功能不全,,CR，PR，NR的十年腎生存率比較,,90%,50%,10

4、0%,Troyanov, Cattran et al KI 2004,控制蛋白尿是改善預(yù)后，減少ESRD發(fā)生的重要措施,特發(fā)性膜性腎病治療策略,對(duì)癥治療 并發(fā)癥治療　　 分級(jí)治療原則 　 免疫抑制劑治療,特發(fā)性膜性腎病治療策略,對(duì)癥治療 并發(fā)癥治療　　 分級(jí)治療原則 　 免疫抑制劑治療,對(duì)癥治療,1. 飲食 腎功能正常時(shí)，蛋白質(zhì)攝入 0.8-1.0g/kg/d 蛋白質(zhì)的攝入

5、限制,能否提高緩解率還未得到證實(shí)2. 降壓ACEI和ARB類藥物 降低蛋白尿 保護(hù)腎功能血壓控制目標(biāo) 125／75 mmHg,對(duì)癥治療,3.水腫治療限制鈉鹽、臥床擴(kuò)容利尿 對(duì)有效循環(huán)血容量不足的患者（體位性低血壓、頸靜脈充盈差）應(yīng)先擴(kuò)容，糾正容量不足后再利尿 擴(kuò)容：可選用右旋糖酐、血漿、白蛋白等,對(duì)癥治療,利尿劑的選用： 輕度水腫可選用噻嗪類利尿 中－重度水腫選用速

6、尿等袢利尿劑，速尿20－120mg/次，利尿治療不可過(guò)快，防止血栓形成 聯(lián)合治療 部分病人因低蛋白血癥重、限鹽不足等原因，應(yīng)改變給藥途徑，聯(lián)合兩種利尿藥物； 重度水腫病人藥物治療無(wú)效可采用超濾脫水治療,,特發(fā)性膜性腎病治療策略,對(duì)癥治療 并發(fā)癥治療　　 分級(jí)治療原則 　 免疫抑制劑治療,高脂血癥,NS患者多伴有血膽固醇和甘油三酯水平升高 可致動(dòng)脈粥樣硬化，還能促進(jìn)腎小球硬化甘油三酯增

7、高為主選用貝特類 非諾貝特0.1 g，3/d, 苯扎貝特0.2g，3/d膽固醇增高為主者選用他汀類,血栓形成及栓塞,膜性腎病肺栓塞發(fā)生率11％, 腎靜脈血栓形成發(fā)生率35％血漿白蛋白<20g／L的高危患者應(yīng)常規(guī)應(yīng)用抗凝藥:潘生丁0.1g, 3/日, 或阿司匹林20～30mg，3/日高粘血癥和高凝血癥患者：低分子肝素5000 IU, IH， 20-30d,減少因治療所致的合并癥：感染,IMN病人存在低蛋白血癥，低免疫球蛋白

8、血癥，低補(bǔ)體血癥，免疫抑制治療等導(dǎo)致免疫功能低下卡氏囊蟲性肺炎(PCP)防治可使用TMP-SMZ， CMV感染防治可使用ganciclovir或valganciclovir， 至少3月；IMN病人長(zhǎng)期使用免疫抑制藥物，深部真菌感染可能性大，早期治療是降低病死率的關(guān)鍵出現(xiàn)感染后應(yīng)迅速調(diào)整免疫抑制藥物用量或停用； 丙種球蛋白等支持治療,減少因治療所致的合并癥：骨病,糖皮質(zhì)激素通過(guò)增加鈣、磷的代謝, 影響腸道對(duì)鈣的重吸收

9、, 易引起骨質(zhì)疏松、骨折, 與激素的劑量、療程相關(guān), 長(zhǎng)期小劑量激素也可引起骨密度降低在激素治療的同時(shí)應(yīng)補(bǔ)充鈣劑和維生素D； 二磷酸鹽類藥物如依替磷酸鈉、阿倫磷酸鈉可治療激素相關(guān)性骨質(zhì)疏松使用鈣劑時(shí)要預(yù)防發(fā)生腎結(jié)石和腎功能不全,特發(fā)性膜性腎病治療策略,對(duì)癥治療 并發(fā)癥治療　　 分級(jí)治療原則 　 免疫抑制劑治療,IMN患者危險(xiǎn)分級(jí)及治療原則,低度危險(xiǎn)患者：腎功能正常，6個(gè)月內(nèi)蛋白尿＜4g/24h 治

10、療：ACEI, ARB 隨訪：腎功能、血壓、蛋白尿、評(píng)估危險(xiǎn)度中度危險(xiǎn)患者：腎功能正常，6個(gè)月內(nèi)蛋白尿〉4g/24h但＜8g/24h 治療：激素+ 細(xì)胞毒藥物或CsA高度危險(xiǎn)患者：腎功能不全（SCr＞265.2 umol/L）或腎萎縮，蛋白尿＞8g/24h 治療：一般不應(yīng)用免疫抑制劑治療，非透析療法,特發(fā)性膜性腎病治療策略,對(duì)癥治療 并發(fā)癥治療　　 分級(jí)治療原則 　 免疫抑制劑治療

11、,2012 KDIGO指南,初始治療,,,替代治療,2012 KDIGO指南,不推薦作為初始方案,,,不推薦單獨(dú)使用皮質(zhì)激素治療（1 B ）；不建議單獨(dú)使用嗎替麥考酚酯（M M F ）治療（2 C ）；不建議使用利妥昔單抗作為初始治療（2 D ）；不建議使用促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）作為初始治療（2C）,,治療無(wú)效,,,,高緩解率，且起效快速低復(fù)發(fā)率減少激素用量或無(wú)激素治療高治療耐受性，副作用發(fā)生率低長(zhǎng)期的腎保護(hù)作用,理

12、想的腎病綜合征免疫抑制方案,CD4,,B7,CD28,CD40,CD40L,MHC II,TCR,,,Calcineurin,MAP kinases,,,IL-2,,,,,,IL-2 R,,,Target of rapmycin (TOR),IL-15, IL-7, IL-9 et al.,,,,Cyclin/CDK,,M,G2,G1,S,,,,,,,,,de novo nucleotide synthesis,,GC

13、,GC,,,,,T cell,GC-R,,NF-?B,,,,,CTX,Aza,MMF,LEF,Rituximab,Sirolimus,anti-IL-2R舒萊、賽尼哌,CsA,FK506,OKT3,anti-CD40,anti-CD40L,FTY720,誘導(dǎo)歸巢,免疫抑制劑的作用靶點(diǎn),,I?Ba,,CsA作用于足細(xì)胞,使synaptopodin磷酸化，穩(wěn)定足細(xì)胞actin細(xì)胞骨架，降低尿蛋白,Faul C A, Nat Med 200

14、8;14:931-8.,CsA,,環(huán)孢素治療膜性腎病,,CSA治療24月，重復(fù)腎活檢,PANTELITSA KALLIAKMANI.,Nephrology 2010,CSA治療緩解率高長(zhǎng)期使用仍需注意小管損害等問(wèn)題,CSA治療膜性腎病,緩解率高聯(lián)合激素治療比單用CSA治療復(fù)發(fā)率低Ccr＜60ml/min 和/或嚴(yán)重腎間質(zhì)纖維化腎小管萎縮的患者不推薦使用。,他克莫司對(duì)足細(xì)胞的保護(hù)作用,足細(xì)胞,腎小球基底膜,膠原IV,層粘連蛋白,,

15、TRPC6,瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道蛋白6 (TRPC6)是聯(lián)系足細(xì)胞裂孔隔膜與細(xì)胞骨架的重要分子TRPC6蛋白活性增加是足細(xì)胞損傷的主要病因之一，抑制其活性可有效治療足細(xì)胞病,,,J Am Soc Nephrol 2008; 17:1071-1075,,他克莫司能夠與TRPC6結(jié)合，抑制其活性發(fā)揮抑制足細(xì)胞損傷及緩解蛋白尿的作用,,他克莫司,與環(huán)孢霉素A同屬鈣調(diào)免疫抑制劑，但是：,免疫抑制作用更強(qiáng)腎毒性相對(duì)較小能抑制多種細(xì)胞

16、因子（ IL-10 、IL-8、VPF）,(影響體液免疫及相關(guān)的變化),,鈣調(diào)免疫抑制劑治療免疫性腎病作用機(jī)制,免疫機(jī)制非免疫機(jī)制,抑制B細(xì)胞,作用于足細(xì)胞,作用于T細(xì)胞,FK506,CSA,,,,,,,他克莫司治療膜性腎病,,Praga et al KI 71:2007,他克莫司單藥治療18月,他克莫司治療緩解率高：94%vs35%腎功能不全發(fā)生率低：5% vs25%停藥后復(fù)發(fā)47%,前瞻性，多中心，RCT,A組：?jiǎn)斡肨AC

17、（25例）B組：安慰劑（23例）治療18月,,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al. J Nephrol. 2008; 21(4): 584-91,他克莫司治療大量蛋白尿的膜性腎病,Early initiation of therapy tacrolimus or cyclophosphamide for idiopathic membranous nephropathy with severe

18、 proteinuria,前瞻性，對(duì)照,C：CTX+激素（16例）T：TAC+激素（14例）,結(jié) 果,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al. J Nephrol. 2008; 21(4): 584-91,TAC組和CTX組的完全緩解率,log-lank test P = 0.018,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al. J Nephrol. 2008;

19、 21(4): 584-91,兩組緩解率相當(dāng)，但TAC組緩解更快,TAC+激素vsCTX+激素,MinChen.,Am J Med Sci. 2010,TAC組緩解更快6月時(shí)緩解率TAC vs CTX：85%vs65%12月兩組緩解率、復(fù)發(fā)率無(wú)顯著差異,北大醫(yī)院A組：TAC+激素（39例）B組：CTX+激素（34例）治療9月,前瞻性，多中心，RCT,他克莫司治療復(fù)發(fā)膜性腎病,Wei Chen.,Am J Med Sci. 20

20、12,他克莫司+激素治療12月緩解率78.6%，1例復(fù)發(fā),中山一院14例患者治療12月,前瞻性，多中心，無(wú)對(duì)照,他克莫司治療膜性腎病,緩解率高，緩解快復(fù)發(fā)率與CTX相當(dāng)相對(duì)低的腎毒性最佳方案選擇需進(jìn)一步大樣本研究,霉酚酸酯治療IMN,治療組( n＝16): 15例激素抵抗、6例CTX治療失敗, 5例CsA治療失敗 , Scr＞1.5 mg/dL有11例治療方法： MMF:0.5-2.0g/d ×8m結(jié)果

21、CR:2例, 尿蛋白減半6例,另外4例尿蛋白無(wú)顯著減少,4例中途停止治療，血漿白蛋白、血清肌酐與治療前相比無(wú)明顯差異結(jié)論 MMF對(duì)于治療既往有激素、細(xì)胞毒藥物、環(huán)孢素抵抗IMN患者有較好的降低尿蛋白作用,,Miller G,et al.Am J kidney Dis,2000,36:250-256,抗CD20單克隆抗體,Ritumximab是針對(duì)B細(xì)胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型單克隆抗體,,CD20抗原是信號(hào)傳導(dǎo)通道復(fù)合物的一部分，

22、參與調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化Ritumximab可以抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞凋亡,利妥昔單抗治療IMN,14例患者，第 1 、15天Rituximab 1.0g 靜滴，隨訪12個(gè)月,研究表明利妥昔單抗能顯著降低IMN患者蛋白尿，可能有助于提高總體緩解率（57.1%），能否提高遠(yuǎn)期腎臟存活率有待證實(shí)。,Rituximab treatment of idiopathic membranous nephropathy. Kidney

23、 International (2008) 73, 117–125,21例患者，其中11例IMN,10例非膜性腎病ACTH治療6個(gè)月，隨訪至少6個(gè)月完全緩解：腎功能正常、蛋白尿<500mg/d部分緩解：腎功能正常、蛋白尿500- 3500mg/d,促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）(美國(guó)),Drug Design, Development and Therapy 2011:5,11例IMN治療后蛋白尿變化,Drug Design,