杜密克肝性腦病診治

1、杜密克-,防治肝性腦病的一線用藥,肝性腦病的發(fā)病機制及其診治,肝性腦病(HE)的定義,肝性腦病是發(fā)生于下列病人的一種綜合征肝硬化的病人做了門體靜脈吻合術(shù)的病人暴發(fā)性肝功能衰竭的病人肝性腦病是代謝紊亂性中樞神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，其特征性的表現(xiàn)為：性格行為改變智力損害意識障礙,,,肝性腦病的發(fā)病機制 氨中毒學(xué)說,肝功能受損,干擾能量代謝神經(jīng)傳導(dǎo),意識障礙,尿素,合并腎功能障礙尿素進入腸腔增多,,,肝腸循環(huán),肝腸循環(huán),顯性HE診

2、治流程,I-Ⅱ級HE開始乳果糖治療→2-3次大便/日如乳果糖不耐受或無效→利福昔明或LOLA如證實蛋白不耐受→植物飲食補ZN, BCAA如持續(xù)或反復(fù)發(fā)作HE→肝移植,肝性腦病治療特殊策略,肝功能衰竭導(dǎo)致的急性肝性腦病限制蛋白質(zhì)腸道清潔適當(dāng)給予葡萄糖消除前述誘發(fā)因素肝硬化導(dǎo)致的慢性肝性腦病素食并給予適當(dāng)?shù)臒崃亢偷鞍踪|(zhì)必要時補充酪蛋白水解化合物乳果糖補充鋅鳥氨酸－門冬氨酸,輕微型肝性腦病(MHE)的發(fā)病機制及其

3、診治,輕微型肝性腦病(MHE)定義,有肝病及門體分流基礎(chǔ) 無肝性腦病癥狀 心理智能測驗或大腦誘發(fā)電位檢查表現(xiàn)異常,輕微型肝性腦病的診斷,MHE診斷方法主要包括：心理智能檢測神經(jīng)電生理腦影像學(xué)檢查,輕微型肝性腦病的診斷,神經(jīng)電生理和神經(jīng)電心理檢測包括：腦電圖（EEG)和腦電活動地形圖(BEAM)誘發(fā)電位(EP)視覺誘發(fā)電位(VEP)腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)體表感覺誘發(fā)電位(SSEP),輕微型肝性腦病的診斷,影像

4、學(xué)檢查：計算機斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)磁共振波譜分析(MRS)腦部單光子發(fā)射斷層掃描(SPECT)和正電子發(fā)射斷層掃描(PET),輕微型肝性腦病的診斷,其他檢測方法：描述疾病影響問詢表簡明精神狀態(tài)量表鈣結(jié)合星形膠質(zhì)關(guān)鍵蛋白S100β呼氣試驗,輕微肝性腦病診治流程,輕微型肝性腦病治療策略,用智能測試量化受損程度: 建議素食開始用乳果糖 (目的: 2-3次 軟便/天)如果2個月后智能測試仍異常:加用鳥

5、氨酸－門冬氨酸,肝性腦病實踐指南,《美國胃腸病學(xué)》肝性腦病實踐指南指出： 乳果糖（杜密克）是治療肝性腦病的 一線用藥！,Practice Guidelines Hepatic Encephalopathy.The American Journal of Gastroenterology Volume 96, Number 7, 2001,杜密克-防治肝性腦病的金標(biāo)準,杜密克治療肝性腦病效果顯著杜密克治療輕微型肝性腦病效果顯著

6、杜密克的益生元作用有效改善肝病患者腸道內(nèi)環(huán)境杜密克卓越的安全性和耐受性,肝硬化與腸道內(nèi)環(huán)境,肝硬化,肝硬化是慢性肝病的終末階段 ,患者常易出現(xiàn)自發(fā)性腹膜炎、感染、 上消化道大出血、肝性腦病等并發(fā)癥。腸道內(nèi)微生物在肝硬化并發(fā)癥如內(nèi)毒素血癥、 自發(fā)性腹膜炎、 上消化道出血及肝昏迷等的發(fā)生、 發(fā)展過程中起重要作用。,肝硬化的黏膜屏障,肝硬化門脈高壓患者腸壁充血、水腫。微絨毛變短變厚,毛細血管壁增厚,固有層水腫。黏膜肌層增厚等。,化學(xué)屏障

7、Luminal factors,Luminal factors, such as levels of bile acids, secretory immunoglobulin A, mucins, defensins, lysozyme and phopholipase A2, have been little studied in cirrhotic patients.肝臟功能下降，膽汁酸分泌減少，抑制細菌作用下降。,免疫屏障

8、Intestinal immunity,肝硬化局部及全身免疫功能受損是BT導(dǎo)致 SBP 及菌血癥的重要原因。上皮細胞間淋巴細胞 ( intestinal intraepithelial lymphocytes , IE LS)增殖反應(yīng)低下 , IFN-γ產(chǎn)生顯著下降，腸道 sIgA分泌顯著降低。肝硬化門靜脈高壓引起的內(nèi)臟充血可損害腸黏膜靜脈內(nèi)吞噬細胞的滾動黏附與移行 ,其結(jié)果可損傷免疫反應(yīng)。由于合成功能低下 ,肝硬化患者血清補體水

9、平也顯著下降。由于門-體分流及枯否細胞吞噬活性受損 ,肝硬化患者網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)活性常受損傷 ,其結(jié)果是不能有效清除門靜脈和體循環(huán)中的細菌及其代謝產(chǎn)物如內(nèi)毒素、 細菌因子等。,腸道菌群與肝臟生理功能,通過門靜脈及淋巴系統(tǒng),腸道菌群與肝臟生理功能之間建立了密切的關(guān)系。一方面 ,腸道菌群可輔助消化吸收 ,提供維生素 K等促進肝臟凝血因子的合成 ,在促進腸道免疫功能成熟的同時 ,提高肝臟枯否細胞數(shù)量及功能;另一方面肝臟通過分泌型免疫球蛋白A

10、(sIgA) 、 膽汁酸等維持腸道菌群的生態(tài)平衡。,肝硬化時腸道菌群紊亂 dysbiosis,肝硬化患者免疫功能下降 ,膽汁及 sIgA 分泌量明顯減少、 腸蠕動減弱 ,加之低蛋白血癥及門靜脈高壓等因素 ,致使腸壁充血水腫 ,維持腸道菌群生態(tài)平衡的宿主因素受到損傷 ,引起腸道菌群生態(tài)失衡(dysbiosis) ,出現(xiàn)腸道有益菌如雙歧桿菌等顯著減少、 定植抗力下降、 腸道細菌過度生長 ( intestinal bacterial ove

11、rgrowth , IBO),內(nèi)毒素血癥endotoxaemia , ETM,慢性肝病 ,尤其是肝硬化患者有較高的內(nèi)毒素血癥發(fā)生率 ,且多不伴感染。與肝臟清除內(nèi)毒素能力下降；腸道細菌過度生長(通常為革蘭陰性腸桿菌科細菌)；腸壁屏障功能下降、 腸壁通透性增加致過量的腸道內(nèi)毒素移位。,細菌感染 Bacterial infection,肝硬化患者易發(fā)生細菌感染 ,其發(fā)生率在15 %～47 % 。主要為Spontaneous bacter

12、ial peritonitis ( SBP)、 尿路感染及肺炎 ,其中70 %～80 %的病原菌為革蘭陰性桿菌 ,且以大腸埃希菌為主 ,這提示腸道細菌是感染的主要來源。腸道細菌移位(bacterial translocation , BT)在 SBP發(fā)生中起關(guān)鍵性作用。between 15% and 35% of cirrhotic patients admitted to hospital develop nosocomial

13、 (醫(yī)源性)bacterial infection.,細菌感染的并發(fā)癥Consequences of Infection in Cirrhosis,細菌感染可誘發(fā)一些并發(fā)癥。 The associated proinflammatory response exacerbates hepatic dysfunction, encephalopathy and the haemodynamic disturbances that unde

14、rlie the development of portal hypertension and hepatorenal syndrome.誘發(fā)食道靜脈曲張破裂出血， a trigger for variceal haemorrhage in patients with cirrhosis .,腸道細菌移位bacterial translocation , BT,Bacterial translocation is defined

15、as the migration of bacteria from the intestinal lumen to mesenteric lymph nodes or other extra-intestinal sitesGram-negative members of the Enterobactereaceae family (such as Escherichia coli and Klebsiella spp), enter

16、ococci and other streptococci species are the most effective at bacterial translocation to mesenteric lymph nodes,腸道細菌移位,動物研究表明 ,80 %的急性門靜脈高壓癥的大鼠可發(fā)生 BT ,但門靜脈高壓不是導(dǎo)致BT的一個重要因素 ,而肝功能損傷則是一個關(guān)鍵性因素。BT與肝功能分級有密切的關(guān)系。 30.8% in pati

17、ents with Child-Pugh class C cirrhosis, ?ve times higher than in Child-Pugh class A or B patients.免疫功能下降、 腸道細菌過度生長、腸道通透性增加是BT的主要原因。,自發(fā)性腹膜炎SPONTANEOUS BACTERIAL PERITONITIS(SBP),SBP, an infection of ascitic fluid typic

18、ally with a single bacterial species in the absence of any other primary intraabdominal source.肝硬化患者最具特征的嚴重感染。 23% of all cirrhotic patients with ascites admitted to hospital.,SBP,Over 70% of cases with SBP occur i

19、n those classi?ed as Child-Pugh C.Gastrointestinal haemorrhage is another important precipitant of SBP .Bacteraemia and/or SBP, typically with Gram-negative enteric-type ?ora, develop within 48 hours of gastrointesti

20、nal haemorrhage in nearly 50% of Child-Pugh C patients with ascites.,自發(fā)性腹膜炎的預(yù)防Prophylaxis of SBP,Antibiotic prophylaxis against SBP. pro-motility agent.Probiotics, prebiotics, synbiotics,腸道細菌過度生長intestinal bacteri

21、al overgrowth , IBO,伴有腹水及BT 的肝硬化大鼠 IBO 發(fā)生率顯著增高 ,若無IBO ,則BT發(fā)生率只為 0～11 % ,與正常大鼠的發(fā)生率相似。然而有50 %的 IBO大鼠并不發(fā)生BT ,這表明 IBO是BT必需因素 ,但 IBO仍不足以促發(fā)BT ,免疫功能下降仍是主要因素。在肝硬化患者 , IBO 相當(dāng)常見 ,尤其在有嚴重肝病及發(fā)生過 SBP的患者 , IBO 的發(fā)生率在 47 %～61 %。肝硬化患者的 I

22、BO與腸動力異常有關(guān)。,腸道通透性增加,肝硬化常伴腸黏膜結(jié)構(gòu)及功能的改變 ,使得其對腸道細菌的通透性增加。肝硬化大鼠常有腸黏膜充血、 黏膜下炎癥及水腫等 ,但這些變化是 BT 的原因還是結(jié)果 ,目前尚未清楚。,高動力循環(huán)狀態(tài)hyperdynamic circulatory statue , HCS,腸源性內(nèi)毒素及隨之增加的細胞因子誘導(dǎo)了血管壁可誘導(dǎo)性 NO 合酶的表達 ,使NO持續(xù)性產(chǎn)生導(dǎo)致血管擴張及 HCS。BT包括活菌及其產(chǎn)物

23、 ,如內(nèi)毒素及細胞因子等 ,這些物質(zhì)可誘導(dǎo)NO 合成 ,從而改變肝硬化患者的循環(huán)。BT是肝硬化內(nèi)毒素血癥的重要原因。,肝硬化患者的腸道菌群研究,肝硬化組：37例 正常對照組：18例,結(jié)論：肝硬化患者的雙歧桿菌、真桿菌、擬桿菌明顯低于對照組同時，產(chǎn)氣莢膜桿菌、大腸桿菌則高于對照組,華靜等，肝硬化患者腸道菌群的研究《胃腸病學(xué)》1997年第2卷第4期,,肝硬化患者大腸桿菌與血內(nèi)毒素的關(guān)系,,結(jié)論：大腸桿菌在正常組、Chil

24、dB級組、ChildC級組呈漸進性升高與血內(nèi)毒素水平升高平行，有顯著相關(guān)性（ｒ=0.367,P<0.005）肝硬化患者的血內(nèi)毒素明顯高于正常組，并與肝功能分級有關(guān),*：與正常組比較，P<0.05**: 與正常組以及ChildB組比較，P<0.05,華靜等，肝硬化患者腸道菌群的研究《胃腸病學(xué)》1997年第2卷第4期,,正常人 肝硬化 (Ig c.f.u/g)

25、 (Ig c.f.u/g),菌種 n=20 n=50腸球菌7.50±1.44 9.04±1.52**腸桿菌8.81±6.81 9.79±1.25**酵母菌3.75±0.51 4.39±1.51雙歧桿菌

26、10.04±0.78 9.48±1.13*乳酸桿菌9.73±0.96 9.11±1.76擬桿菌 11.04±0.75 11.01±0.98梭狀芽胞桿菌9.30±1.41 10.41±1.17** *P<0.05 vs正常對照

27、 **P<0.01 vs 正常 Zhao Hai Ying et al. Chinese Journal of Digestive Diseases 2004;5:64-67,,,肝臟病時腸道菌叢失衡的可能原因,1. 腸道動力減慢，絨毛損傷及腸道清除降低，導(dǎo)致外來的細菌粘附增強。因門體分流造成的腸道激素及肽類循環(huán)濃度改變，可能也是小腸傳輸延遲的原因。2. 慢性肝病病人腸道動力分泌

28、吸收等消化道清除降低。3. 抗體（IgA）、溶酶體、粘液、酸和堿減少形成細菌生長的有利條件。4. 腸粘膜充血水腫降低了局部的抵抗力。5. 升高的pH影響腸道菌叢的生長。6. 腸道膽鹽缺少。7. 酒精攝入過多而引起空腸菌叢質(zhì)和量的變化。8. 環(huán)境因素，諸如營養(yǎng)不良及抗菌素應(yīng)用與細菌過度生長有關(guān)。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,杜密克的發(fā)展歷程,,,,腎功能不全,抗內(nèi)毒素,便秘,糖尿病,降低pH值,降血氨,肝性腦病,有

29、益菌增加,骨質(zhì)疏松,高膽固醇血癥,結(jié)腸癌,膽結(jié)石,調(diào)整腸道功能,霉菌病,,,,,,,,動力,便 秘,沙門氏菌攜帶者,肝性腦病,,,,,,1957,1966,1975,1985,2025,預(yù)防腸道細菌移位,,,IBD,杜密克® ：來源,,,,,乳清（乳糖）,乳果糖,乳酪,天然來源 合成過程生理作用,,杜 密 克,,,,,,,,,,,,,,,,,,牛 奶,杜密克的化學(xué)結(jié)構(gòu),,,,,,,,,O,OH,OH,CH2OH,,

30、,O,,,,,,,,,,,,,OH,HO,OH,,CH2OH,O,,乳果糖的化學(xué)結(jié)構(gòu),杜密克產(chǎn)品說明書,杜密克® ：作用過程,,,,,1、小腸中不存在分解乳果糖的酶，因此杜密克可完整到達大腸,2、杜密克被腸道細菌分解為乳酸和醋酸等，使腸道pH值降低。,3、杜密克通過增加腸道滲透壓而軟化大便、降低腸道pH值從而加快腸蠕動，故具有自然導(dǎo)瀉作用。,滲透壓增加4倍,pH 7.0,,pH4.8,杜密克,,,,,,,,作用機理,杜密

31、克,,NH3＋H＋,,NH4＋,,,,,,NH3,血管,乳果糖減低結(jié)腸內(nèi)pH值， 結(jié)合氨為銨根離子,增加結(jié)腸酸度,杜密克® ：含量及吸收率,杜密克 ® 乳果糖含量高，66.7%不為人體吸收，吸收率僅為 0.25-2.0%,杜密克治療肝性腦病效果顯著,乳果糖有效治療肝性腦病,＊,＊P＜0.01,顯效：神志轉(zhuǎn)清、血氨正常、腦電圖正常有效：昏迷程度轉(zhuǎn)輕、血氨下降,張寶芹,張秀珍,李學(xué)慧.乳果糖治療肝性腦病的臨床觀察

32、及護理.齊魯護理雜志.2010;16(7):36-7.,杜密克顯著降低肝性腦病患者血氨水平,譚志純.乳果糖治療肝性腦病60例臨床觀察.中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志.2010;1(7):36-7.,杜密克有效改善肝性腦病患者智力,譚志純.乳果糖治療肝性腦病60例臨床觀察.中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志.2010;1(7):36-7.,NCT：數(shù)字連接試驗,杜密克有效預(yù)防上消化道出血所致肝性腦病,＊,＊P=0.03,Praveen S,Amit A,Chand

33、er SB, Kumar SS et al.Prophylaxis of Hepatic Encephalopathy in Acute Variceal Bleed:A Randomized Controlled Trial of Lactulose versus no Lactulose.J Gastroenterol Hepatol.2010 Dec 6. doi: 10.1111/j.1440-1746.2010.06596.x

34、. [Epub ahead of print],杜密克治療輕微型肝性腦病效果顯著,乳果糖顯著降低MHE患者血氨水平,Sharma P,Sharma BC,Puri V,et al.An open-label randomized controlled trial of lactulose and probiotics in the treatment of minimal hepatic encephalopathy. Eur J G

35、astroenterol Hepatol. 2008 Jun;20(6):506-11..,杜密克有效治療輕微肝性腦病,根據(jù)患者精細的智力測驗?zāi)芰湍X電圖恢復(fù)情況：6h內(nèi)恢復(fù)正常，10d內(nèi)無肝昏迷發(fā)作為顯效48h內(nèi)恢復(fù)正常，10d內(nèi)再次肝昏迷發(fā)作為有效,李暉，劉占舉.杜密克對亞臨床肝性腦病的療效觀察.醫(yī)藥論壇雜志.2007;28(6):108-110.,乳果糖明顯改善MHE患者的認知功能障礙,＊,＊,＊P=0.001,NCT A

36、:數(shù)字連接試驗ANCT B:數(shù)字連接試驗B,FCT A:圖形連接試驗AFCT B:圖形連接試驗B,Sharma P,Sharma BC,Puri V,et al.An open-label randomized controlled trial of lactulose and probiotics in the treatment of minimal hepatic encephalopathy. Eur J Gastroent

37、erol Hepatol. 2008 Jun;20(6):506-11..,乳果糖明顯改善MHE患者的認知功能障礙,＊,＊P=0.001,Praveen Sharma, Barjesh Chander Sharma ,Shiv Kumar Sarin. Critical flicker frequency for diagnosis and assessment of recovery from minimal hepatic en

38、cephalopathy in patients with cirrhosis. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2010 Feb;9(1):27-32.,乳果糖明顯改善MHE患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量,P＜0.0001,P=0.002,總SIP分數(shù)：包括疼痛、睡眠、情感反應(yīng)、社會心理功能、生理功能等。,Prasad S, Dhiman RK, Duseja A et al. Lactulose impro

39、ves cognitive functions and health-related quality of life in patients with cirrhosis who have minimal hepatic encephalopathy. Hepatology. 2007 Mar;45(3):549-59.,杜密克長程治療有效預(yù)防肝性腦病發(fā)生,(8/20)＊,(6/20)＊,(1/20)＊,曾崢.乳果糖干預(yù)治療對亞臨床肝

40、性腦病病程的影響.中華醫(yī)學(xué)雜志.2003;83(13):1126-29.,杜密克用于輕微型肝性腦病的用法用量推薦,,杜密克® 用法與劑量： 30ml tid口服， 并按個體反應(yīng)調(diào)整至每日2-3次軟便灌腸給藥： 一般按1:1兌生理鹽水保留灌腸20分鐘,包裝：15ml*6袋/盒,杜密克的益生元作用有效改善肝病患者腸道內(nèi)環(huán)境,益生元,不易被消化的食物成分，通過選擇性地刺激腸道內(nèi)一種或有限的幾種細菌的生長和/或活性

41、,而產(chǎn)生對宿主有益的效應(yīng) (Gibson & Roberfroid, J Nutr 1995) 益生元應(yīng)具備以下四個條件：在胃腸道的上部既不能水解，也不能被宿主吸收。只能選擇性對腸內(nèi)有益菌(雙歧桿菌等)有刺激生長繁殖或激活代謝功能的作用。能夠提高腸內(nèi)有益于健康的優(yōu)勢菌群的構(gòu)成和數(shù)量。能起到增強宿主機體健康的作用。,益生元的作用機制,1.食物或其他制劑中含有的益生元被消耗,2.益生元不會在胃或小腸中被消化,3.益生元將

42、一直保持完整狀態(tài)直至進入大腸,4.在大腸中益生元成為了有益菌的食物,5.大腸中不斷增加的有益菌將帶來各種健康效應(yīng),杜密克的益生元及其它作用,乳果糖屬于微生態(tài)制劑益生元的一種 ，經(jīng)過結(jié)腸細菌代謝 ,非吸收性雙糖選擇性刺激腸道有益菌雙歧桿菌及乳酸桿菌生長。同時通過產(chǎn)生有機酸降低結(jié)腸局部的pH值抑制腸桿菌科細菌的生長 減少有毒代謝物質(zhì)的產(chǎn)生。可刺激腸蠕動 促進腸內(nèi)有毒物質(zhì)的排出。乳果糖可以通過增加腸上皮緊密連接蛋白的表達維持腸上皮緊密連接

43、 降低腸上皮的通透性 從而改善腸黏膜屏障功能 有效防治細菌易位 緩解內(nèi)毒素血癥 。,杜密克促進有益菌群的增殖,12例健康自愿者口服杜密克前后腸道菌群的變化（4周，1＊10mg/天）,杜密克對腸道菌群的影響,,乳果糖治療前后梭形桿菌和雙歧桿菌的體外濃度*,Ballongue J, Schumann C, Quignon P. Effects of Lactulose and Lactitol on Colonic Microflora a

44、nd Enzymatic Activity. Scand J Gastroenterol 1997;32 Suppl 222:41-44.,治療前,治療中,治療后,（周）,log CFU/g,杜密克對腸道微生態(tài)的作用,增加糞便中的雙歧桿菌和乳酸桿菌 降低擬桿菌、梭狀芽胞桿菌和腸桿菌的數(shù)量 增加短鏈脂肪酸SCFA 減少糞便中促致癌酶類的活性,1.Ballongue,Schumann C,Quignon P.Effects of

45、 lactulose and lactitol on colonic microflora and enzymatic activity.Scand J Gastroenterol Suppl 1997;222:41-4.2.Murawaki et al, Hepatol Res 20003. de Saussure P,Lavergne-Slove A,Mazeron MC et al. A prospective asses

46、sment of cytomegalovirus infection in active inflammatory bowel disease.Aliment Pharmacol Ther 2004;20(11-12):1323-7.,杜密克治療肝性腦病安全性佳,杜密克卓越的安全性和耐受性,杜密克活性成分含量高、口服后不被吸收入血，在小腸內(nèi)的吸收率僅為0.25-2.0%，特別適合長期服用。杜密克適用于老年人、孕婦和哺乳期婦女、兒童和

47、嬰幼兒等特殊人群。,杜密克卓越的安全性和耐受性,g/kg體重,在大鼠中的安全性評估研究顯示，乳果糖的半數(shù)致死量和最大可耐受劑量非常高2人類長期應(yīng)用未發(fā)現(xiàn)任何疑為或明確的乳果糖致突變、基因毒性或致畸作用1,Schumann C. Medical, nutritional and technological properties of lactulose. An update. Eur J Nutr. 2002;41(Suppl 1):1