poems綜合征-2018.6.21ppt課件

1、黃家文2018.6.21,主要內容,POEMS綜合征概述,POEMS綜合征概述－概念,POEMS綜合征是以多發(fā)性感覺、運動性周圍神經病為主要表現(xiàn)常伴有多系統(tǒng)損害及與漿細胞異常有關的一組臨床癥候群,POEMS綜合征概述－疾病概況,2018年5月11日，國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，poems綜合征被收錄其中。主要臨床癥狀：四肢針刺樣或手套、襪套樣感覺異常，伴肌無力病因、發(fā)病機制尚不清楚預后不佳,

2、POEMS綜合征概述－疾病醫(yī)學史,1956年Crow首先描述1例骨髓瘤伴多發(fā)性神經病1968年Fukase首先提出本病為一獨立的綜合征1980年Bardwic將該綜合征的臨床特征英語字頭縮寫為POEMS1983年Takatsuki首先確認并全面描述本病，因此也有人稱為Takat—suki綜合征 1984年Nakanishi將本病又稱為Grow-Fukase綜合征有人認為POEMS綜合征可能是一種副瘤綜合征,POEMS綜合征概述

3、－命名來源,多發(fā)性周圍神經?。╬olyneuropathy）臟器腫大（organomegaly）內分泌障礙（endocrinopathy）M蛋白（monoclonal protein）血癥皮膚病變（skin changes）,病因與發(fā)病機制,病因與發(fā)病機制,病因、發(fā)病機制尚不清楚病因：可能是腫瘤、代謝紊亂或免疫反應異常所致常有多發(fā)性骨髓瘤，骨髓穿刺常見到有漿細胞增生扁平骨X線像可見到骨質破壞尿本-周蛋白陽性人皰疹病毒-

4、8 （HHV-8）感染機制：可能與以下因子有關血管內皮生長因子（VEGF）前炎癥性細胞因子（proin-flammatorycytokines）基質金屬蛋白酶（MMP）,病因與發(fā)病機制－與HHV－8、MCD的關系,最新研究提示：人類皰疹病毒8型感染與POEMS綜合征相關性多中心Castleman病(MCD)有關 MCD是一種意義不明確的非腫瘤性淋巴增殖性疾病，以原發(fā)性多淋巴器官血管濾泡性淋巴結增殖為特點，可能與各種免疫缺陷狀

5、態(tài)有關 。Castleman病(CD)屬原因未明的反應性淋巴結病之一，臨床少見。2018年5月11日，國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，castleman病被收錄其中。,最新研究Belec等：9/18例POEMS綜合征患者伴MCD7/13例(54％)檢測到HHV-8 DNA序列9/18例(50％)檢測到循環(huán)抗HHV-8抗體 HHV-8基因組中存在與人類白介素-6(interleukin 6，IL-6)

6、類似物質，IL-6可能在MCD和POEMS綜臺征的致病過程中起作用。,病因與發(fā)病機制－與HHV－8、MCD的關系,病因與發(fā)病機制－ VEGF致病機制,內皮生長因子（VEGF）來源不明腫瘤細胞分泌 慢性炎性損害中的漿細胞和巨噬細胞分泌腫大的淋巴結分泌骨損害后的反饋性分泌增強循環(huán)和骨中漿細胞增殖是強力、多功能細胞因子 ，可誘導血管生成和微血管通透性增強 VEGF的過度生成與本病的發(fā)病有關,病因與發(fā)病機制－ VEGF致病機制,有

7、研究表現(xiàn)，POEMS患者以下因子增高IL-1bTNF-aIL-6前炎性細胞因子的過度生成及其拮抗反應的減弱與本病有關,病因與發(fā)病機制－前炎癥性細胞因子致病機制,研究表明，TNF-a水平長期升高可導致：炎性脫髓鞘神經病變肝脾腫大 內分泌失調包括低睪丸酮血癥促性腺激素反應性釋放腎上腺皮質功能減退甲狀腺功能低下高泌乳素血癥,病因與發(fā)病機制－前炎癥性細胞因子致病機制－TNF-a,研究表明，TNF-a水平長期升高可導致：

8、皮膚改變多毛杵狀指其他臨床表現(xiàn)水腫伴有體重減輕的脂肪酶抑制高甘油三酯血癥腹瀉,病因與發(fā)病機制－前炎癥性細胞因子致病機制－TNF-a,IL-1b水平升高：作用于中樞神經系統(tǒng)厭食和棕色脂肪組織交感神經的激活，導致惡病質激活阿片促黑激素皮質素原(proopiomelanocortin)基因，導致皮膚色素沉著,病因與發(fā)病機制－前炎癥性細胞因子致病機制－ IL-1b,基質金屬蛋白酶（MMP）致病機制,MMP 參與各種免疫介

9、導的脫髓鞘神經病變,,,降解神經系統(tǒng)血管基底膜的主要成分（膠原Ⅳ）,,降解髓鞘基本蛋白（外周神經系統(tǒng)基本的髓鞘成分）,病因與發(fā)病機制－基質金屬蛋白酶（MMP）,臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn)－主要表現(xiàn),臨床表現(xiàn)－多發(fā)性周圍神經?。≒NP）,為最常見的首發(fā)癥狀見于所有患者(100％)臨床類似于慢性格林-巴利綜合征特點從足端開始，逐漸向近端發(fā)展表現(xiàn)為雙下肢對稱性的麻木感、感覺異常、無力、發(fā)涼可伴疼痛 部分患者腦脊液壓力增高蛋

10、白和細胞分離：蛋白增高(>0.5g/L)，糖、氯化物、細胞數(shù)正?？梢娨暼轭^水腫、多汗、低血壓、陽痿、腹瀉、便秘、腸麻痹等植物神經功能障礙,以感覺障礙在先，運動損害在后，顱神經損害較少見肌電圖神經傳導速度降低或阻滯遠端潛伏期顯著延長肌肉動作電位進行性延長遠端纖顫電位神經活檢可發(fā)現(xiàn)軸突變性和原發(fā)性脫髓鞘,臨床表現(xiàn)－多發(fā)性周圍神經?。≒NP）,肝臟腫大80%、脾臟腫大37%、多發(fā)性彌漫性淋巴結腫大65%。肝功能多數(shù)正常

11、。其他器官可出現(xiàn)變化肺纖維化肺動脈高壓心肌病變腎功能不全,臨床表現(xiàn)－臟器腫大,最常受損：性腺、甲狀腺和胰腺性腺損害性欲減退或消失、男性乳房女性化女性月經紊亂、痛性乳房增大、溢乳雌激素、泌乳素分泌可增高，睪丸酮、甲狀腺素降低甲狀腺功能減退易疲勞、耐力差、怕冷等胰島受損間斷低血糖性頭暈甚至意識障礙等,臨床表現(xiàn)－內分泌異常,血中出現(xiàn)M蛋白（75 ～87%）多為IgG型，其次為IgA，IgM少見腦脊液內亦可見M蛋白

12、尿本-周蛋白陽性（10%）骨髓活檢漿細胞增生[正常1.0-2.1%]50%患者輕度增生(2.1-5%)8.5% 呈中度(5.1-10%)5%呈重度增生(>10%)1/3患者可正常,臨床表現(xiàn)－Ｍ-蛋白血癥和骨髓異常,皮膚色素沉著四肢及頭面部為主，可以遍及全身呈棕黑色，乳暈呈黑色皮膚增厚、變硬、多毛，有皮膚搔癢部分患者軀干出現(xiàn)血管軟疣，直徑似米粒-黃豆大小，杵狀指、雷諾氏征、指甲變白等,臨床表現(xiàn)－皮膚改變,雙下肢

13、凹陷性水腫腹水及胸膜腔滲出液。偶見心包積液和肺不張臨床常無心腎功能不全,臨床表現(xiàn)－全身水腫,骨骼X線有孤立性或多灶性骨?。?0%）為骨硬化型（常見）骨硬化兼融骨混合型融骨型,軀干、四肢近端和骨盆受累多見全身同位素骨掃描可發(fā)現(xiàn)骨質破壞,臨床表現(xiàn)－骨質改變,見于55％的患者常無明顯癥狀，可出現(xiàn)頭痛、暫時性視物模糊、暗點、盲點擴大及進行性視野縮小顱壓增高及視盤水腫比例高腦脊液壓力增高，一般無劇烈頭痛、嘔吐,臨床表現(xiàn)－視

14、盤水腫,低熱、多汗肺動脈高壓腎臟病變心肌缺血與動脈閉塞紅細胞沉降率加快血壓高蛋白尿,臨床表現(xiàn)－其它表現(xiàn),POEMS綜合征的診斷,POEMS綜合征的診斷－診斷標準變化,,臨床表現(xiàn)為主非病理診斷客觀指標少漏/誤診:中位診斷時間12~18m警惕過度診斷識別特征性表現(xiàn),POEMS綜合征的診斷－新標準特點,對于原因不明的周圍神經病變、腹水、臟器腫大和男性乳腺發(fā)育等時，應考慮POEMS綜合征的可能性。Castl

15、eman病只要患者符合POEMS綜合征的診斷標準，其Castleman病就應作為POEMS綜合征臨床表現(xiàn)的一部分。重視M蛋白的篩選檢查(包括血清和尿的免疫固定電泳)是確診的關鍵。“P”和“M”是診斷POEMS綜合征的基本要素,POEMS綜合征的診斷－標準應用,有研究認為：“M”是POEMS綜合征的核心所在，作為一種“克隆性漿細胞疾病”就一定要有“M”。“M”不僅指血清或尿的免疫固定電泳陽性能通過輕鏈免疫組織化學染色或者流式細胞

16、術證實骨髓內存在輕鏈限制性漿細胞存在血清游離輕鏈比異常經骨骼病灶活檢證實為漿細胞瘤這些都表示存在“M”，同樣可以作為POEMS的診斷依據(jù)。,POEMS綜合征的診斷－標準應用,實驗室檢查血清學檢查：血清蛋白電泳可有M蛋白(75%)，但增高不顯著，多為IgG，少數(shù)為IgA。其成分多為λ型輕鏈，很少為κ鏈。部分患者可有雙克隆(biclonal)、多克隆蛋白(polyclonal albumen)、抗核抗體和類風濕因子可陽性。腦脊液

17、檢查：腦脊液蛋白升高，細胞數(shù)正常。尿檢查：可有本-周(Bence-Jones)蛋白。,POEMS綜合征的診斷－輔助檢查,實驗室檢查骨髓穿刺：可見漿細胞增生，骨化性骨髓瘤時漿細胞比例多在5%以下，多發(fā)性骨髓瘤(溶骨性)時多超過10%。淋巴結活檢可見漿細胞瘤或漿細胞增生。,POEMS綜合征的診斷－輔助檢查,器械檢查神經肌電圖檢查四肢運動、感覺神經傳導速度均減慢或明顯減慢，雙側腓總神經運動傳導速度常不能引出。X線檢查：包括骨硬化改

18、變、溶骨性改變或兩者并存，其中以骨硬化最為常見。主要累及骨盆、鎖骨、肋骨、肱骨、股骨、胸腰椎骨和顱骨。X線表現(xiàn)為骨骼增生或破壞。,POEMS綜合征的診斷－輔助檢查,鑒別診斷慢性格林-巴利綜合征主要表現(xiàn)為多發(fā)性周圍神經病變及腦脊液蛋白的增高 一般不出現(xiàn)皮膚損害及內分泌功能障礙無骨骼損害及M蛋白、漿細胞浸潤等,POEMS綜合征的診斷－鑒別診斷,鑒別診斷結締組織病亦可表現(xiàn)為多臟器損害臨床表現(xiàn)有低熱、血沉快、皮膚改變、腎功能異常、

19、尿蛋白陽性，以及血液系統(tǒng)及免疫異常同時伴有周圍神經損害及臟器腫大者不常見。,POEMS綜合征的診斷－鑒別診斷,鑒別診斷多發(fā)性骨髓瘤：首發(fā)癥狀是骨部疼痛，而非多發(fā)性周圍神經病其發(fā)病年齡較POEMS綜合征晚X線普遍顯示骨質疏松、多發(fā)性溶骨性破壞，骨硬化少見并腎臟損害多見，可有淀粉樣變內分泌改變較POEMS綜合征少，骨髓穿刺漿細胞明顯增高,POEMS綜合征的診斷－鑒別診斷,POEMS綜合征的治療,POEMS綜合征的治療,激素治療

20、,免疫抑制劑,血漿置換,自體外周血造血干細胞移植,手術治療,放射治療,系統(tǒng)功能支持,其它治療,POEMS綜合征的治療－激素治療,激素治療靜脈用甲潑尼龍1000mg,QD,連續(xù)3日或氫化可的松200mg,QD,連續(xù)7-10日或地塞米松20mg,QD,連續(xù)7-10日之后改口服潑尼松50mg,并每3-5日減5mg,直至10mg時一直維持至3-6個月如復發(fā)時,可再次類似應用,POEMS綜合征的治療－血漿置換,血漿置換能緩解癥狀,但不

21、持久隨病情發(fā)展療效減弱早期多次治療可能會獲得較好的近期效果,POEMS綜合征的治療－免疫抑制劑,免疫抑制劑在應用激素治療無效或效果不佳的情況下,可加用一種免疫抑制劑硫唑嘌呤他莫昔芬氟尿嘧啶免疫調節(jié)劑第二代免疫調節(jié)劑——來那度胺具有良好的抗骨髓瘤療效無神經毒性,POEMS綜合征的治療,自體外周血造血干細胞移植治療可使患者全身癥狀緩解神經功能亦有明顯改善復發(fā)率低，隨診5年以上，復發(fā)率不足5％費用昂貴并發(fā)癥較高

22、無嚴重臟器功能不全患者的一線治療選擇,POEMS綜合征的治療－手術與放療,手術治療如有孤立性漿細胞瘤者,可進行局部手術切除。放射治療骨髓有孤立性漿細胞瘤者或手術切除后,可行局部放療。,POEMS綜合征的治療－其它治療,替代與支持治療甲狀腺功能減低的治療繼發(fā)性糖代謝異常的治療保護心、肺結構性及功能性的損傷神經營養(yǎng)治療抗水腫治療,其它治療中醫(yī)中藥治療康復治療抗VEGF的單克隆抗體——結果不理想貝伐單抗最新應用一線

23、藥物馬法蘭,POEMS綜合征的治療－其它治療,POEMS綜合征的治療－馬法蘭,一線藥物馬法蘭多發(fā)性骨髓瘤的首選藥偶用于治療某些自身免疫性疾病以及防止器官移植時的排異反應本品為溶肉瘤素的左旋體，較消旋體溶內瘤素作用強口服吸收良好，均勻分布體內各臟器不能透過血－腦脊液屏障,一線藥物馬法蘭常采用聯(lián)合方案馬法蘭聯(lián)合地塞米松(Mdex）起效比較快77.4％患者的神經病變在治療3個月后開始改善最佳療效時間是12個月基于大劑量馬