isoket-硝酸酯與心衰治療發(fā)展2015

1、硝酸酯與心衰治療發(fā)展,EB-PRM-037996,內(nèi)容提要,2,,硝酸酯類藥物的發(fā)展史,,,5,美國(guó)流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示：,心衰發(fā)病率與日俱增,3,2013年ACCF/AHA心衰指南指出，美國(guó)約510萬(wàn)人有臨床表現(xiàn)的心衰，每年新增病例超過(guò)65萬(wàn)例1心衰與年齡相關(guān)：心衰在＞65歲患者中的發(fā)生率為6%～10%25年死亡率高達(dá) 50%1,1979-2001年間，美國(guó)心衰住院患者從377,000例增長(zhǎng)至995,000例，22年增加了164%2,

2、出院診斷為心力衰竭的患者2美國(guó)：1970-2001,美國(guó)：1979-2001年,1.Yancy CW, et al. Circulation 2013 Oct 15;128(16):e240-319. 2.Levine TB, et al.Clin Cardiol. 2005 May;28(5):215-8.,,時(shí)間（年）,,出院例數(shù)（單位：千）,R1-P17,Par2,L1-5; P18,Par2,L1-2. R2-P1,Par

3、3,L7-8; Par4,L1-6;Fig1.,女性,男性,隨著心衰發(fā)病學(xué)說(shuō)的發(fā)展治療策略也在逐步轉(zhuǎn)變3,4,,,40年代,,,治療模型3,代表藥物4,50年代,60年代,70年代,80年代,90年代,,,,,心腎模型,血流動(dòng)力學(xué)模型,神經(jīng)體液或神經(jīng)內(nèi)分泌模式,洋地黃/利尿劑,洋地黃/利尿劑+血管擴(kuò)張劑（如硝酸酯）、非洋地黃正性變力性藥物,洋地黃/利尿劑+血管擴(kuò)張劑（如硝酸酯）、非洋地黃正性變力性藥物+β受體阻滯劑、A

4、CEI、醛固酮拮抗劑等,3.胡大一等.循證心血管病學(xué).北京:人民日?qǐng)?bào)教育出版社,2004:421.4.胡群英.醫(yī)學(xué)與哲學(xué),2000,21(9):35-36.,R3-P421,Par2-3.R4-P1,Tab1.,,,,指南對(duì)硝酸酯和肼苯達(dá)嗪聯(lián)用的建議,硝酸酯在指南中的地位逐步提升,6,,8. Dickstein K1, Cohen-Solal A, Filippatos G, et al.Eur Heart J, 2008, 29(

5、19)_2388-442.9. Jessup M, Abraham WT, Casey DE, et al.Circulation, 2009, 119(14)_1977-2016.10. Heart Failure Society of America1, Lindenfeld J, Albert NM, et al.J Card Fail. 2010 Jun;16(6)_e1-194,R8-P2409,Par6.R9-P14,

6、Tab3.R10-P489,Par2.,內(nèi)容提要,7,,硝酸酯類藥物的發(fā)展史,,,5,硝酸酯百年發(fā)展史伴隨著臨床用藥指征的擴(kuò)大15,8,,,1846,1867,1879,1946,1978,1987,化學(xué)家Ascanio Sobrero首先合成NTG,,T.Lauder Brunton報(bào)告亞硝酸異戊酯的抗心絞痛作用,,William Murrell第一個(gè)用NTG在臨床治療心絞痛,,第一個(gè)ISDN在瑞典上市,,具有抑制血小板聚集、改善血

7、液粘稠度、使缺血性受損心肌的代謝正?；茸饔?緩解心絞痛,預(yù)防心絞痛,,治療急性左心衰竭和急性心肌梗死,,第一個(gè)5-ISMN上市,1955,1970,1980,,,硝酸甘油膏劑問(wèn)世，是醫(yī)學(xué)史上第一種經(jīng)皮給藥的物質(zhì),50年代,發(fā)展史11-14,臨床應(yīng)用15,60年代,70年代,11. 趙榮生等.臨床藥物治療雜志,2007,5(6):17-20.12.Brunton TL.Lancet,1867, Jul 90(2291):97-8.

8、13.李靜等.中國(guó)臨床藥學(xué)雜志,1998,7(2):93-98.14.馮汝琳.西藏醫(yī)藥雜志,1990,11(1):44-4615.顧復(fù)生.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2002,22(8):458-459.,R11-P2,Par2.R12-P1,Par2.R13-P1,Par2,L7-8.R14-P1,Par1,L9-11.R15-P1,Par1,L5-8; Par2.,80年代,,,發(fā)現(xiàn)硝酸酯類藥物均通過(guò)NO起作用,心衰成為主要應(yīng)用之

9、一16,用藥指征的擴(kuò)大帶來(lái)了臨床應(yīng)用的擴(kuò)展,9,16.戚文航.中華心血管病雜志,2002.30（3）:187-189.17.趙一舉等.心力衰竭的藥物治療（第二版）［Ｍ］.北京:科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社,2000.148-149.,R16-P1,Par6.R17-P134-135,Par4;Par1,L1-17.,對(duì)血管的作用18,硝酸酯通過(guò)血管作用治療心衰,10,硝酸酯劑量—效應(yīng)關(guān)系,小劑量：擴(kuò)張容量血管（靜脈），減少靜脈回流，降低心臟前

10、負(fù)荷，改善心衰時(shí)充血癥狀中等劑量：擴(kuò)張傳輸動(dòng)脈，解除冠狀動(dòng)脈痙攣，增加冠脈血流大劑量：擴(kuò)張阻力小動(dòng)脈，降低血壓，增加心輸出量,Nitrate dose,基線,靜脈（容量血管),動(dòng)脈(傳導(dǎo)血管),小動(dòng)脈(阻力血管),18.Abrams J.Am Heart J. 1985 Jul;110(1 Pt 2):216-24.,R18-P2,Par3,fig1.,與細(xì)胞內(nèi)SH基結(jié)合，激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，最終達(dá)到松弛血管平滑肌的作用，改善心肌

11、供血19,硝酸酯通過(guò)細(xì)胞學(xué)作用治療心衰,11,19.S. Silber. Eur J Clin Pharmacol. 1990;38 Suppl 1:S35-51.,R19-P3,Par7,fig2.,,內(nèi)容提要,12,,,口服硝酸酯在慢性心衰的應(yīng)用,3,硝酸酯類藥物的發(fā)展史,,,5,2014年《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》建議藥物20,急性左心衰的藥物治療,13,20. 中華醫(yī)學(xué)會(huì).中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南.中華心血管病雜志.201

12、4.42(2).,主要應(yīng)用嗎啡（IIa類，C級(jí)）,利尿劑（Ⅰ類，B級(jí)）適用于急性心衰伴肺循環(huán)和（或)）體循環(huán)明顯淤血以及容量負(fù)荷過(guò)重的患者,可應(yīng)用于急性心衰早期階段，主要有硝酸酯類（IIa類，B級(jí)）、硝普鈉（IIb類，B級(jí)）、重組人BNe（Ⅱa類，B級(jí)）等,主要有洋地黃類（IIa類，C級(jí)）、多巴胺（Ⅱa類，C級(jí)）、多巴酚丁胺（Ⅱa類，C級(jí)）、磷酸二酯酶抑制劑（Ⅱb類，C級(jí)）等,一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉研究，患者隨機(jī)分為四組，其中安慰劑/速尿

13、單獨(dú)使用組（n＝16），患者自身前后使用安慰劑/速尿，對(duì)比腎小球?yàn)V過(guò)率顯示：21,速尿?qū)е履I小球?yàn)V過(guò)率顯著下降,14,21.Gottlieb SS, Brater DC, Thomas I, et al.Circulation, 2002, (11)1348-53.,心衰患者靜脈注射速尿80mg后腎小球?yàn)V過(guò)率降低＝BUN/Cr增高!,靜脈注射速尿后腎小球?yàn)V過(guò)率的變化,R21-P5, fig4.,利尿劑導(dǎo)致醫(yī)源性心腎綜合癥22,15,22

14、.Andrew J Boyle, MD.symposium held in Toronto, Ontario, Canada, on September 21, 2008.,R22-P5, slide3.,2010年美國(guó)ACC大會(huì)上發(fā)布的一項(xiàng)名為DOSE的前瞻性、雙盲、隨機(jī)臨床研究23,DOSE Study — ACC 2010.3,16,評(píng)估不同呋塞米初始治療策略對(duì)急性失代償性心衰（ADHF）患者的療效和安全性（n＝308）給藥途徑

15、和劑量· Q12h 推注/持續(xù)靜脈輸注·低劑量（1倍口服劑量）/高劑量（2.5倍口服劑量）基線至72 h血清肌酐變化的中位數(shù)水平作為安全性評(píng)價(jià)指標(biāo),不同的給藥方法，并不影響實(shí)際療效和安全性，但應(yīng)用大劑量與小劑量相比，則不良反應(yīng)（暫時(shí)性腎功能改變）有所增加，雖然60天臨床事件未見(jiàn)顯著增多，但仍需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，且應(yīng)用時(shí)間不宜太久24。,23.Felker GM, Lee KL, Bull DA, et al.

16、N Engl J Med. 2011,364(9):797-80524.黃峻.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)·醫(yī)生讀者版.2011, 14(1) : 13-15.,,血清肌酐變化（mg/dL）,R23-P802, fig2.R24-P4, L9-13.,一項(xiàng)關(guān)于心衰患者（n＝15）使用利尿劑后血流動(dòng)力學(xué)和神經(jīng)體液反應(yīng)的研究25,速尿?qū)е滦乃セ颊呒毙匝苁湛s反應(yīng),17,25.Francis GS, Siegel RM, Goldsmith S

17、R, et al.Ann Intern Med. 1985, 103(1):1-6.,肺動(dòng)脈楔嵌壓（PAWP）、外周血管阻力（SVR）、血漿腎素活性（PRA）和血漿精氨酸加壓素水平均顯著升高,基線,速尿使用20min 后,基線,速尿使用20min 后,基線,速尿使用20min 后,P＜0.01,R25-P1,abstract.,原因有效循環(huán)血容量（如果輕度）的下降利尿劑誘導(dǎo)的神經(jīng)激素激活 血管內(nèi)容量不足至體位性低血壓和腎前性氮質(zhì)血

18、癥癥狀和體征第一個(gè)癥狀是尿量減少到正常的50％不到 第二個(gè)體征是無(wú)癥狀性的體位性低血壓 BUN/Cr在24-48小時(shí)以后升高- 這個(gè)時(shí)候反應(yīng)往往太晚了!,利尿劑的副作用—血管內(nèi)容量不足,26.高嬋,王鳴.國(guó)際泌尿系統(tǒng)雜志, 2011, 31(4) : 548-551.,R26.R24-P1,Par2,Par3.,,,,一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究28,小劑量速尿之后大劑量硝酸異山梨酯—提高血氧飽和度,20,A組（小劑量速尿+

19、大劑量硝酸異山梨酯）相較于B組（大劑量速尿+小劑量硝酸異山梨酯），顯著提高急性左心衰患者血氧飽和度,28.Cotter G, Metzkor E, Kaluski E, et al.Lancet. 1998, 351(9100):389-93.,評(píng)估對(duì)比硝酸異山梨酯與速尿用于急性左心衰患者的療效和安全性（n＝110）患者在基礎(chǔ)治療（iv 速尿40mg+嗎啡3mg）的基礎(chǔ)上隨機(jī)分為兩組： 　· A組 （n＝56）：iv 硝酸

20、異山梨酯3mg /5min · B組（n＝54）：iv 速尿 80mg/15min ＋硝酸異山梨酯1mg/h，每10分鐘增加1次治療至氧飽和度達(dá)到96%或平均動(dòng)脈壓下降30%或低于90mmHg,R28-P3, fig2.,一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究28,小劑量速尿之后大劑量硝酸異山梨酯—改善呼吸困難,21,A組（小劑量速尿+大劑量硝酸異山梨酯）相較于B組（大劑量速尿+小劑量硝酸異山梨酯），顯著改善急性左心衰患者脈

21、率和呼吸頻率,28.Cotter G, Metzkor E, Kaluski E, et al.Lancet. 1998, 351(9100):389-93.,,,A組（小劑量速尿+大劑量硝酸異山梨酯）,,,B組（大劑量速尿+小劑量硝酸異山梨酯）,,R28-P3, tab3.,,P＜0.0001,,P＝0.024,2005歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）急性心力衰竭診療指南建議29,硝酸酯合用速尿治療急性心衰,22,,29.Nieminen M

22、S, Böhm M, Cowie MR, et al.Eur Heart J. 2005, 26(4):384-416.,隨機(jī)臨床研究表明硝酸酯類逐漸滴定至血流動(dòng)力學(xué)可耐受的最大劑量合并小劑量利尿劑治療優(yōu)于單純大劑量的利尿劑。（I類推薦，證據(jù)水平B級(jí)）,R29-P13,Par5.,內(nèi)容提要,23,,,,3,,,總結(jié),4,硝酸酯類藥物的發(fā)展史,,,5,口服硝酸酯在慢性心衰的應(yīng)用,一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究（ V-HeFTⅠ研究）30

23、,口服硝酸酯降低心衰患者的病死率,24,642例（接受地高辛和利尿劑治療）心衰患者隨機(jī)分為三組：· 安慰劑組· 哌唑嗪組· 硝酸酯+ 肼苯噠嗪組治療3年，評(píng)估患者的病死率等,30.Cohn JN, et al.N Engl J Med. 1986 Jun 12;314(24):1547-52,硝酸酯聯(lián)用較安慰劑組，2年病死率下降了34%， 3年病死率下降了36%,病死率（%）,,時(shí)間（月）,R

24、30-P3-4,Par3-4;Par1,fig1.,,,,,,,一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲安慰劑對(duì)照研究（ A-HeFT研究）32,口服硝酸酯提高心衰患者的生存率,27,32.Taylor AL, et al.N Engl J Med. 2004 Nov 11;351(20):2049-57.,1050例接受心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療（包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ 受體拮抗劑、β-阻滯劑、地高辛、安體舒通和利尿劑）慢性心力衰竭患者（NYHA II

25、I～Ⅳ級(jí)）隨機(jī)分為兩組： 　· 安慰劑組 · 肼苯噠嗪＋硝酸酯組治療18個(gè)月，評(píng)估患者死亡相關(guān)綜合參數(shù)不良反應(yīng) · 兩組均發(fā)生頭疼和頭暈 · 安慰劑組病情惡化（中度和重度）發(fā)生更頻繁（P＜0.001）,,硝酸異山梨酯＋肼苯噠嗪(n=518),由于安慰劑組死亡率過(guò)高，試驗(yàn)被迫停止。實(shí)驗(yàn)停止時(shí)安慰劑組死亡54例（10.2%），聯(lián)合治療組則為32例（6.2%），生存率明顯提

26、高43%,*,R32-P4,Par6,fig1.,A-HeFT研究還顯示32：硝酸異山梨酯＋肼苯噠嗪（n=518）對(duì)比安慰組（n=532）降低慢性心衰患者終點(diǎn)事件,口服硝酸酯降低心衰患者終點(diǎn)事件,28,? 評(píng)分范圍從-6至2，分?jǐn)?shù)越高表示預(yù)后越好? 分?jǐn)?shù)越低提示生活質(zhì)量越高,32.Taylor AL, et al.N Engl J Med. 2004 Nov 11;351(20):2049-57.,R32-P4,Par7,tab3.,

27、,,,,,,,,,內(nèi)容提要,32,,,,4,硝酸酯類藥物的發(fā)展史,,總結(jié),,5,心衰治療應(yīng)全面考慮，硝酸酯療效確切,33,國(guó)內(nèi)外流行病學(xué)調(diào)查顯示，心衰具有高發(fā)病率和死亡率，是嚴(yán)重威脅人類健康的一類心血管疾病心衰治療經(jīng)歷發(fā)病學(xué)說(shuō)和治療策略的雙重歷史轉(zhuǎn)變，因此在選擇心衰治療藥物時(shí)應(yīng)全面考慮硝酸酯類藥物有百年發(fā)展歷史，在心衰治療發(fā)展中占據(jù)重要位置,,心衰治療應(yīng)全面考慮，硝酸酯療效確切,34,異舒吉?緩解急性心衰相較于利尿劑，不減少心輸出