避孕藥物的臨床應用和安全性2016

1、避孕藥的臨床應用及安全性,北京大學人民醫(yī)院 劉春蘭,避孕藥的發(fā)展史,Russel Marker先生---美國的藥劑師 從動物身上獲得黃體酮很不不合算 澳大利亞綿羊不易懷孕---苜蓿 二戰(zhàn)荷蘭婦女不易懷孕---郁金香莖 開始致力于尋找一種可以從植物提取的甾 體激素 20世紀30年代， Russel Marker發(fā)現 婦女用來減輕痛經的墨

2、西哥植物 其根含有高濃度的甾體皂甙(steroid sapogenins) 從此植物提取孕酮成為避孕藥的一個里程碑,避孕藥的發(fā)展史,20世紀50年代Gregory Pincus –被認為先驅，避孕藥之父1960年第一粒避孕丸---Enovid被介紹到美國1961年歐洲第一粒高劑量的甾體激素（含150微克雌激素）,,,避孕藥物,,口服避孕藥(oral contraceptive) 長效避孕針

3、(injectable contraceptive) 緩釋避孕系統(delivery system contraceptive),根據給藥途徑分為,,復方制劑（雌、孕激素衍生物合成）單一孕激素制劑（孕激素衍生物合成）,,根據藥物組成分為,,,根據藥效時間長短分為,,短效避孕藥 長效避孕藥,口服避孕藥,oral contraceptive,復方口服避孕藥特點,20世紀重要發(fā)明之一，1960年問世50年來COC

4、發(fā)生巨大發(fā)展與進步避孕效果最佳，久經驗證更加安全眾多非避孕益處應用最廣泛、研究最深入的藥物,,,COC的成分,雌激素：炔雌醇孕激素： 第一代 炔諾酮 甲地孕酮 第二代 左炔諾孕酮 （18甲基炔諾酮，LNG） 新三代：去氧孕烯（地索高諾酮） 孕二烯酮、醋酸環(huán)丙孕酮、屈螺酮等,避孕藥的發(fā)展趨勢（三方面）,雌激素劑量的減少61年臨床試驗COC中炔雌醇150ug60-

5、70年代炔雌醇50~100ug68年英國炔雌醇50ug73年COC含炔雌醇30ug88年COC含炔雌醇20ug最新的COC含炔雌醇15ug,,,發(fā)展多相型--70~80年代 雙相片或三相片孕激素劑量減少，開發(fā)了新型孕激素--炔諾酮10mg降至1.0~0.5mg--左炔諾酮--地索高諾酮、孕二烯酮、醋酸環(huán)丙孕酮、 屈螺酮,避孕藥的發(fā)展趨勢（三方面）,OC的避孕機制,抑制排卵 抑制下丘腦GnRH，FS

6、H、LH合成和分泌↓ 直接影響垂體對GnRH的反應改變宮頸粘液性狀，阻止精子的穿透改變子宮內膜組織形態(tài)，不利于孕卵的著床尚未確定； 可能抑制輸卵管的收縮蠕動以及上皮細胞纖 毛的擺動（將胚胎輸送到子宮）,新一代口服避孕藥的特點,雌激素： 低劑量孕激素類：高效，低劑量或特殊功效作用：避孕 非避孕益處,避孕藥物應用現狀,世界范圍 有10億人在使用,按構成比為避孕方法的第三

7、位,第一位絕育(19%),第二位宮內節(jié)育器(13%).在發(fā)達地區(qū)使用的構成比22.5%，高于發(fā)展中地區(qū)11.2%,中國,印度使用甚少.,90年代歐洲15-45歲婦女使用各種避孕方法比例,英國 德國 意大利 瑞典 1992 1993 1992

8、 1994,,,口服避孕藥 39 53 30 38 針劑避孕藥 0.4 0.2 0 2 宮內節(jié)育器 7 12

9、 8 21 障礙法 21 13 30 23 絕育 26 10 1 5 安全期

10、 1.5 7 6 6 性交中斷法 1 1 18 3 不采取任何方法 4 3 5

11、 2,,口服避孕藥可接受性調查（上海）,受試者 — 500位 18-35歲的婦女 已婚69.4% 同居22.2% 單身7.6% — 89位婦產科醫(yī)生 無記名問卷調查,結果,受試者曾用過的避孕方式避孕方式 婦女

12、 婦產科醫(yī)生 避孕套 59.8% 50.6% 安全期 27.8% IUD

13、 15.6% 44.9% 殺精劑 14.2% COC 12% 11.2% 體外射精

14、 3.8% 植入避孕 2.4% 陰道環(huán) 1.6% 其他 25.4%,,,,原因,婦產科醫(yī)生的觀點

15、 增加發(fā)生其他的風險和不良反應（87.6%） 不方便（69.7%）,結果,婦產科醫(yī)生對避孕方式的推薦 未婚 新婚夫婦 生育后婦女 避孕套（92.1%） 避孕套（92.1%） IUD(97.8%) COC(64%) COC(53.

16、9%) COC(44.9%),,,,,長期以來,在中國日本等亞洲國家對復合 避孕藥有誤解和擔憂。早期的長效避孕藥以及緊急避孕藥造成 的副作用較大，而很多民眾不能區(qū)分不同 類型的避孕藥，,原 因,,原 因,1980年代起，中國大規(guī)模推廣宮內 節(jié)育器，讓人們形成了“節(jié)育器最有效” 的觀念中國和日本為了防止大肆蔓延的性病宣傳避孕套是最安

17、全的手段，卻混淆了防性傳播疾病和防止意外懷孕的安全性。,OC使用與人流之間的關系,15-44歲婦女 15-44歲婦女 使用COC(0/00） 人流率(0/000） 荷蘭 36

18、 5.1法國 30 13.3澳大利亞 28 16.6英國 28

19、 14.2瑞典 23 19.8美國 9 28.0日本 1

20、 84.0,,,,常見誤解與真相,,人工流產后功能失調性子宮出血痛經子宮內膜異位癥經前期緊張綜合征高雄激素紊亂性疾病輔助生殖技術中應用,,短效口服避孕藥的臨床應用,WHO指南總結：COC在流產后應用的優(yōu)勢,近100％避孕可靠性藥物或手術流產均可立即使用不受流產并發(fā)癥限制（感染、出血、損傷均可使用）對出血或貧血女性更為有益應在流產當日立即開始服用,COC為流產后女性提供更多健康益處,減少流產

21、后出血量和出血時間促進子宮內膜修復，預防感染，防止宮腔粘連建立規(guī)律月經周期,藥流后立即服用COC不影響流產結局診斷,COC組 n＝50 安慰劑組 n＝50,,Tang OS, et al. Hum Reprod, 2002,17:99.,COC對流產后生育功能的主要保護作用,預防盆腔炎 促進子宮內膜修復，防止宮腔粘連 預防異位妊娠 減少子宮內膜異位癥,人流不全的出血與OC開始服用的不規(guī)律出血不易分清妊娠反應與藥物

22、引起的不易分清,人流后立即使用的弊端,建議在超聲監(jiān)控下手術,,治療功能性子宮出血和控制周期使用復方避孕藥控制周期同時使血量減少，出血時間縮短要求特定時間延長月經周期一旦停藥卵巢功能則可恢復排卵。,治療方案選擇,主要取決于出血的嚴重程度急性出血伴有貧血　用高劑量口服避孕藥，每天可用 3－４片， 出血停止，然后逐漸減量維持所需時間， 接著至少用３個周期．,治療方案選擇,不伴有貧血出血稍少 每天１

23、－２片口服避孕藥， 可達到治療目的月經過多、過長和不規(guī)則者 口服避孕藥,治療痛經,痛經首選前列腺素酶抑制劑，考慮用口服避孕藥， 要求每日按時服藥，一般３個月見明顯療效． 機制減少經血量和抑制排卵．青春期及 生育期,復方避孕藥與子宮內膜異位癥 Vessey等1993報道使用與未用避孕藥婦女比較： --使用者子宮內膜異位癥發(fā)生率減少，經量減少， 疼痛減輕避孕藥與GnRha作比較，其副反應輕

24、，治療效果相似， --用藥時有效，停藥后會復發(fā)。（用6個周期）,診斷標準：--癥狀開始于黃體期，憂郁、易怒、易激動、 頭痛、不集中和社會活動少--體征有：乳脹、腹膨脹和四肢水腫　　最好用單相片而非三相片．使的激素水平 穩(wěn)定,經前期緊張綜合征,治療不孕癥,降低LH、LH/FSH和T水平，提高促排卵藥的作用消除非贅生性卵巢囊腫提高卵巢儲備力低下者的反應性，休息卵巢，保護殘存卵泡,PCOS高雄激素治療,,醋酸環(huán)丙孕酮----

25、-首選 復方制劑 達因-35（ 環(huán)丙孕酮2mg+炔雌醇.035mg）,達因-35治療高雄激素,機制醋酸環(huán)丙孕酮拮抗雄激素的作用雌孕激素復合制劑，抑制垂體LH分泌 抑制卵巢雄激素的分泌停藥后高FSH,低E2水平, 誘導自發(fā)排卵,,達因-35治療高雄激素的療效更好停藥14天無月經來潮需排除妊娠連續(xù)使用3-6個月高雄激素糾正后，開始促排卵治療使用6個月，無效加用其他藥物,,達因-35治療高雄激素,

26、注意事項,氯米芬（CC）是治療WHOII型無排卵一線用藥使用者中有20%出現抵抗用2-3個周期OC，改善卵巢微環(huán)境提高氯米芬抵抗者的排卵率和妊娠率,達因-35治療氯米芬抵抗者,在輔助生殖技術中的應用,以體外受精－胚胎移植（IVF-ET)為核心的的人類輔助生殖技術成為治療不孕癥的重要手段．,消除內源性黃體生成素 減少所需的促性腺激素量消除囊腫形成， 降低周期取消，提高妊娠率．,輔助生殖技術中的應用,具體方案,超

27、促排卵前，常規(guī)使用２－３個周期，月經來潮后２－３天開始用性腺激素刺激．,OC的安全性,乳腺肝臟血液循環(huán)系統代謝婦科腫瘤子代的影響,OC與乳腺,乳房脹痛不增加乳腺囊腫和纖維腺瘤的發(fā)生OC模擬妊娠期的內分泌變化，長期服用可使機體產生自身保護可出現在乳汁中，哺乳期不用,OC與乳腺癌,大多數文獻：服用避孕藥對乳腺癌的發(fā)生率無影響服用避孕藥與未服用避孕藥發(fā)生乳腺癌的可能性無差別乳腺癌發(fā)生的可能性與服藥時間長短無關有乳腺癌

28、家族史者用口服避孕藥并不增加乳腺癌的危險性，年輕時開始服用避孕藥與乳腺癌增加不相關,OC與肝臟,雌激素對肝臟DNA與RNA的合成、肝細胞酶活力和肝臟形成的血清酶有影響長期服用有時發(fā)生肝腫大膽石癥發(fā)病率增加原有膽汁排泄不良者，可能發(fā)生黃疸可能刺激肝腫瘤生長的潛力,OC與血液循環(huán)系統,血栓、栓塞：與雌激素劑量有關卒中：與大劑量雌激素和吸煙有關心肌梗塞：TG增高、年齡大和吸煙人群高血壓：不多見，可逆性，年齡大 炔

29、雌醇30ug左右最合適,OC與靜脈血栓,OC與靜脈血栓相關 EE劑量與靜脈血栓相關 VTE發(fā)生率 發(fā)生率 RR 未服藥年輕婦女 4-5/10萬人年 1 孕婦

30、 46-60 /10萬人年 12高劑量EE 24-50 /10萬人年 6-10低劑量EE 12-20/10萬人年 3-4,OC與靜脈血栓栓塞（VTE）,VT

31、E風險因素包括：年齡、體重、妊娠/分娩/產后，遺傳基因突變、凝血機制改變、家族史/個人史、創(chuàng)傷后制動、雌孕激素復方制劑等 WHO:使用﹤50ug雌激素的健康女性，發(fā)生VTE風險接近1.0非妊娠期、非口服避孕藥使用者和口服避孕藥用者、妊娠婦女發(fā)生VTE風險評估比例：1:2:6 （其中每10萬非妊娠、非口服避孕藥婦女年發(fā)生﹤ 5例VTE ）,OC與心肌梗塞（育齡）,一般人群

32、5/10萬人年35歲以上不吸煙者 10/10萬人年口服避孕藥 40/10萬人年吸煙 88/10萬人年,OC與心肌梗塞、腦卒中,心肌梗塞/腦卒中的危險因素包括：年齡、肥胖、高血壓、吸煙、家族史、偏頭痛、動脈粥樣硬化、糖尿病、高血壓、軀體不運動者所有口服避孕藥使用者中所有類型動脈事件總發(fā)生率非常罕見

33、（1-3/10000婦女年）無危險因素的婦女患病風險更低（年齡、吸煙、高血壓）含低劑量EE(﹤50ug)和新型孕激素的最新制劑患病風險更低,心血管不良事件,無論服用或未服用口服避孕藥，在育齡婦女中發(fā)生率很低在任何年齡，吸煙對于心血管事件發(fā)生的影響和死亡率均高于口服避孕藥,OC與心血管關系,口服避孕藥使用者靜脈和動脈事件風險罕見口服避孕藥發(fā)生血栓風險抵御妊娠/分娩的風險所有含低劑量炔雌醇的現代口服避孕藥發(fā)生VTE風險相同危險

34、因素（年齡和體重）對于VTE發(fā)生風險比口服避孕藥中孕激素成分更高危險因素（年齡、高血壓、偏頭痛和煙草）增加口服避孕藥使用者心肌梗死和卒中的風險,OC 與代謝的關系,糖代謝--口服避孕藥中的孕激素成分和劑量會影響糖代謝，進而引起胰島素抵抗--高劑量口服避孕藥可增加血糖和胰島素水平，糖耐量降低--含左炔諾酮（LNG）的口服避孕藥對糖代謝有影響，有糖尿病家族史或有糖尿病傾向者慎用含LNG制劑--第三代低劑量口服避孕藥對糖代謝基本無影

35、響,OC 與代謝的關系,脂代謝--口服避孕藥中的雌激素成分可不同程度提高血漿甘油三脂 增加高密度脂蛋白，降低低密度脂蛋白和松弛動脈平滑肌，對動脈粥樣硬化、心血管疾病有保護作用--復方避孕藥中的不同孕激素成分，及其激素的比例，可降低孕激素對脂代謝的負面影響,OC與婦科腫瘤,宮頸癌：增加？卵巢癌：降低發(fā)生率子宮內膜癌：降低發(fā)生率子宮內膜異位癥：緩解癥狀,OC 與卵巢癌,口服避孕藥使用時間與卵巢癌發(fā)生率呈負相關

36、 1-4年 RR 0. 78 0.73~0.83 5-9年 RR 0. 64 0.59~0.69 10-14年 RR 0. 56 0.50~0.62 ≥15年 RR 0. 42

37、 0.36~0.49各個年代的卵巢癌風險無明顯差異，提示與口服避孕藥雌激素成分降低無相關性停用口服避孕藥30年后，卵巢癌風險降低作用仍持續(xù) RR0.83 0.73~0.95,OC與子宮內膜癌,有研究報道口服避孕藥使用可降低各型的子宮內膜癌發(fā)生風險發(fā)生子宮體癌與口服避孕藥使用的薈萃分析顯示口服避孕藥對子宮內膜癌的預防作用隨使用時間的增加而增加。 使用4年后，相

38、對風險降低56% 8年后，相對風險降低67% 12年后，相對風險降低72% 口服避孕藥對子宮內膜癌的預防作用在停用后至少維持20年 口服避孕藥對子宮內膜癌的預防作用與口服避孕藥劑量高低無關,OC 與子宮頸癌,對24個宮頸癌流行病學研究進行薈萃分析結論：當前口服避孕藥使用者，宮頸癌的風險隨口服避孕藥

39、使用時間而增加口服避孕藥停用后，宮頸癌風險下降，在停止使用10年以上時，宮頸癌風險恢復到未使用口服避孕藥水平,OC對子代的影響,外源性激素，其致畸更主要取決于藥物的成 分、劑量、和用藥途徑及用藥時間等。臨床觀察 19-睪酮、炔諾酮、18-甲基炔諾酮 在孕期的易感期大劑量使用可造成女性胎兒 男性化,Bracken對12項前瞻性研究Mata分析，結果表明妊娠期間及妊娠前用OC的孕婦比較， 子代畸形率無明顯升高，與其

40、他避孕方法比較OC也不增加子代畸形危險。,,OC對子代的影響,甾體激素特別是短效避孕藥對子代致畸的危險性不大，在2000年修訂的WHO《避孕方法選擇的醫(yī)學標準》中認為“在妊娠期間服用OC未發(fā)現已知對母嬰的不利影響”。,,OC對子代的影響,WHO《避孕方法選擇的醫(yī)學標準》第三版2004年“妊娠期間偶然使用口服避孕藥對婦女的妊娠過程或胎兒沒有已知的危害?！?OC對子代的影響,關于口服避孕藥與受孕能力的結論,停用口服避孕藥者受孕率

41、與未使用口服避者相當年齡對于受孕能力的負面影響并未被過去使用口服避孕藥的因素增加過去使用口服避孕藥的持續(xù)時間不會對于停用口服避孕藥的受孕率產生更大影響,,口服短效避孕藥停藥后即可妊娠，沒有必要等待3～6個，如果妊娠期間偶服少量 短效口服避孕藥，對母體和胎兒不會有已知的危害，不必要進行人工流產?？诜茉兴幣c子代安全,專家們目前的觀點,,口服復方短效避孕藥適應癥,,WHO提出的醫(yī)學標準一級 任何情況下都可使用二級 使用后

42、利大于弊三級 除非其他方法不能提供或 不被接受，使用后弊大于利四級 對健康有害者不能使用,禁忌證及慎用者,嚴重心肺功能不全肝腎功能不全靜脈血栓史冠心病中風乳腺癌、子宮內膜癌、其他激素依賴行腫瘤肝腫瘤子宮出血原因不明ICP可疑妊娠35歲以上吸煙者脂代謝異常、糖代謝異常慎用,定期隨訪、體檢（血壓、乳房婦科檢 查、宮頸涂片）吸煙婦女要勸告停止吸煙出現下肢腫脹疼痛、頭痛等應引起重