自閉癥譜系障礙診斷指導

1、自閉癥譜系障礙Clinical genetics evaluation in identifying the etiology ofautism spectrum disorders: 2013 guideline revisions遺傳咨詢部：趙蘇州,遺傳學家：確定病因、提供遺傳咨詢、病例管理對自閉癥患者評估需注意： (i) 在進行任何調查前，確保自閉癥患者準確診斷(ii)在進行評估前，討論測試方案，診斷率和家庭花費

2、(iii)溝通和協(xié)調以病人為中心的醫(yī)療之家（PCMH）(iv)根據不斷更新的文獻列表和實驗室檢測檢測方法進行評估(V)鑒別與自閉癥譜系障礙癥狀重復的各種綜合征和代謝病(vi)對于不同癥狀的患者給予個性化評估,,,自閉癥譜系障礙（ASDs），也被稱為廣泛性發(fā)育障礙，是根據行為定義的一組神經發(fā)育障礙，通常在嬰幼兒期（3歲前）被診斷。三大主要特征 不同程度的溝通困難、社交障礙和非典型重復的行為自閉癥表型極其不一，各種亞型

3、嚴重程度不同，人與人之間有個體差異大多基因遺傳,,,最近研究表明，患有自閉癥的孩子的同胞再患自閉癥的風險在3-10％。第一個患病的是女孩，下胎再發(fā)風險為7%第一個患病的是男孩，下胎再發(fā)風險是4%如果兩個或更多的患病，下胎再發(fā)風險為33-50%最近有兩個研究報道，分別發(fā)現(xiàn)再發(fā)風險為11%和19%，其中一個研究是對664個家庭統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)19％的再發(fā)風險,,自閉癥家系分析,診斷率約占3%染色體異倍體：Turner綜合征(先天

4、性卵巢發(fā)育不全), 染色體除45，X外，可有多種嵌合體，如45，X/46，XX，45，X/47，XXX。 Klinefelter綜合癥(先天性曲細精管發(fā)育不全綜合征),染色體為47，XXY，即比正常男性多了1條X染色體Down’s 綜合征(先天愚型)， 21三體綜合征染色體重排,,染色體異常,Array-CGH（比較基因組雜交）SNP-Array（單核苷酸多態(tài)性）自閉癥患者中CNVs檢測比例8%-21%對2805患者自閉癥研

5、究結果表明，發(fā)現(xiàn) 274 (10%) 的患者有已經報道過的CNVs的變異超過100種不同的基因組變化的已被報道16p11.2區(qū)域檢測到CNVs異常占所有自閉癥患者的0.5–1% 根據檢出率，2008年提議，CMA替代核型作為第一種優(yōu)先選擇的方法,,基因芯片,復合自閉癥患者檢出率增加（ 30％ ）：除自閉癥外，還額外的發(fā)現(xiàn)其他的表型，如小頭畸形，癲癇發(fā)作，先天性異?；蚧翁卣饔邪l(fā)育障礙或精神問題家族史的自閉癥患者的CMA檢出率也

6、會增加拷貝數變異數據庫： DECIPHER、International Standards for Cytogenomic Arrays consortium、 UCSC Human Genome Browser、 Database of Genomic Variants,,,,,與自閉癥相關的CNVs區(qū)域和基因,,,,,,脆性X綜合征：FMR1基因CGG重復序列 約20%的男性脆X綜合征是自閉癥患者 約6

7、%的男孩患者是脆X綜合征引起 兩個研究團隊結果：4/75 (5.3%)和17/210(8%)， 最近也有三個團隊研究結果較低 ：6/1215 (0.5%) 原因是許多機構檢測到脆X綜合征后即不再讓其做 自閉癥診斷，導致脆X綜合征患者不在統(tǒng)計群體里面 女性在具有(i)脆X綜合征的表型(ii)X連鎖神經發(fā)育障礙(iii)有卵巢功能不全，共濟失調，或近親有震顫情況

8、下，才建議做脆X綜合征檢測建議有不明原因的孤獨癥的男性做脆性X綜合征診斷,,單基因突變,甲基化CpG結合蛋白2（MECP2）譜系障礙 Rett綜合征 特發(fā)性ASDs 非綜合征性ASDs檢測出MECP2突變16/400(4%) 女孩ASDs患者MECP2的R306C和T158M突變 男孩的MECP2突變較少，兩個研究團隊發(fā)現(xiàn)了22名 男性患者，約45%有自閉癥

9、癥狀。 根據目前研究不建議男性做MECP2檢測，除非男性患者有流口水，反復呼吸道感染，低張相等癥狀，應考慮MECP2重復的檢測,,單基因突變,同源性磷酸酶-張力蛋白（PTEN） 2001年發(fā)現(xiàn)一對母子： Cowden 綜合征伴ASDs 在大頭畸形的ASDs患者(頭圍>2.5SD)中檢測到 3/18(16%)的具有PTEN突變 在318人的ASDs患者發(fā)現(xiàn)15例(5%)具有PTEN突變（所有檢

10、測陽性患者有大頭畸形）另外：具有X連鎖遺傳規(guī)律和有認知障礙的家族史，需要檢查與X連鎖的智力障礙基因，X連鎖肌酸轉運缺陷（SCL6A8基因）在ASDs患者中也已報道,單基因突變,,許多代謝異常與ASDs相關 比較少見、典型常染色體隱性遺傳、發(fā)病期早 代謝病通常會有其他臨床癥狀，如抽搐，錐體外系體征（運動障礙，肌張力障礙，和帕金森），發(fā)育停滯或神經退化等非典型ASDs 發(fā)育倒退（神經退行性疾?。?，不斷惡化的神經系統(tǒng)癥狀，

11、嗜睡，耐力差或癲癇發(fā)作，生理異常(如酸中毒)，需要進行代謝病檢查許多代謝專家已經建議ASDs患者進行常規(guī)代謝篩查作為第一級評價,,代謝紊亂,,ASD表型相關的代謝缺陷,3歲后出現(xiàn)全身性癥狀、肌張力低下、重復的退化和多器官功能障礙癥狀時考慮線粒體病25例有已知線粒體疾病，初步診斷為自閉癥的患者，均發(fā)現(xiàn)神經系統(tǒng)檢查異常和/或血漿乳酸濃度升高,,線粒體異常,,ASDs患者臨床癥狀提示代謝或線粒體異常,第一級檢測包括以下方面： 三代家

12、族史與家系分析 初步評估以識別已知綜合征或相關情況 檢查時特別注意畸形特征 如果診斷懷疑特定綜合征，進行有針對性的測試 如果有適當的臨床指標存在，可進行代謝和/或線 粒體病測試（或者考慮轉診到代謝專家） 染色體微陣列：Array-CGH（比較基因組雜交芯 片）或SNP-Array（單核苷酸多態(tài)性芯片） 脆性X 綜合癥檢測（須為男性患者作為常規(guī)檢測）,,自閉癥譜系障礙臨床基因診斷評估模板,針對所有女性自閉癥

13、患者進行MECP2基因測序檢測如果表型符合，男性也需MECP2基因重復檢測僅當頭圍大于均值>2.5 SD時 ，進行PTEN基因檢測只有在具體表型（如小頭畸形，神經退行性疾病，癲癇發(fā)作，恍惚/昏迷史）時，腦磁共振成像檢測,,第二級檢測,CMA (10%)脆性 X綜合癥 (1–5%)MECP2 (4%女性)PTEN (5% 的患者：頭圍大于>2.5 SDs)核型(3％) 其他(10%)：包括識別腦異常，遺傳綜合征