病毒肝炎

1、病 毒 性 肝 炎Viral Hepatitis,傳染病學(xué)系,,,病 毒 性 肝 炎Viral Hepatitis,定義病毒性肝炎（viral hepatitis）是由多種肝炎病毒引起的，以肝臟炎癥和壞死病變?yōu)橹鞯囊唤M傳染病。,病毒性肝炎的認(rèn)識(shí)和研究歷程,腸道外傳播的黃疸 1885年提出甲型和乙型肝炎的存在 1940年發(fā)現(xiàn)乙型肝炎表面抗原 1965年發(fā)現(xiàn)乙型肝炎完

2、整病毒 1970年發(fā)現(xiàn)甲型肝炎病毒 1973年發(fā)現(xiàn)丁型肝炎病毒 1977年發(fā)現(xiàn)丙型和戊型肝炎病毒 1989年,,甲型肝炎病毒(Hepatitis A virus)乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus)丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus)丁型肝炎病毒(Hepatitis D virus)戊型肝炎病毒(Hepatitis E viru

3、s),嗜肝RNA病毒。直徑27nm-28nm，無(wú)包膜，球形。耐酸、耐堿、耐乙醚、耐熱。100℃5分鐘全部滅活。對(duì)紫外線敏感。肝細(xì)胞胞漿內(nèi)復(fù)制，通過(guò)膽汁從糞便中排出。,HAV的病原學(xué) Microbiology,HEPATITIS A VIRUS,HAV的病原學(xué) Microbiology,1個(gè)血清型和1個(gè)抗原抗體系統(tǒng)抗－HAVIgM型抗體起病后存在3-6個(gè)月抗－HAVIgG型抗體可保存多年。,HAV流行病學(xué) Epidemio

4、logy,傳染源：急性期患者和隱性感染者。傳播途徑：糞-口傳播。人群易感性：未受感染者均易感;潛伏期：15～45天，平均30天傳染期：潛伏末期至起病后3周。,HAV流行病學(xué) Epidemiology,流行特征： 主要流行于發(fā)展中國(guó)家； 多秋冬春季； 地理分布不明顯。,GEOGRAPHIC DISTRIBUTION OF HEPATITIS A VIRUS INFECTION,,,HAV的預(yù)后　 Prog

5、nosis,急性過(guò)程無(wú)慢性化基本終身免疫,HAV 的預(yù)防 Prevention,切斷傳染源切斷傳播途徑被動(dòng)免疫：丙種球蛋白最遲不超過(guò)接觸后7～10天，保護(hù)效果36天。特異性免疫（主動(dòng)免疫）：甲肝疫苗,病原學(xué)： 嗜肝DNA病毒 丹氏顆粒，即HBV顆粒，直徑42nm。 小圓形顆粒，直徑22nm。 管狀顆粒,HBV 病原學(xué) Microbiology,HBV 病原學(xué) Microbi

6、ology,HBV耐受60℃4小時(shí)及一般濃度的消毒劑；煮沸10分鐘，65℃10小時(shí)或高壓蒸汽消毒均可滅活；血清中30～32℃保存6個(gè)月，-20℃保存15年。,HBV基因組 Genome,環(huán)狀雙股DNA，長(zhǎng)鏈（L負(fù)鏈）、短鏈(S正鏈）S區(qū)：pre-S1區(qū)、pre-S2區(qū)、S區(qū)分別編碼pre-S1、pre-S2、S蛋白;C區(qū)：pre-C區(qū)、C區(qū);P區(qū)：編碼DNA聚合酶;X區(qū)：編碼X抗原，該抗原與HCC有關(guān)。,Antigens

7、 and Antibodies of HBV,表面抗原（HBsAg） 表面抗體（抗-HBs） 核心抗原（HBcAg） 核心抗體（抗-HBc） e抗原（HBeAg） e抗體（抗-HBe）,,,HBsAg：乙肝病毒現(xiàn)癥感染標(biāo)志；抗-HBs：乙肝痊愈，產(chǎn)生保護(hù)性抗體；HBeAg：乙肝病毒復(fù)制指標(biāo)；抗-HBe：乙肝病毒復(fù)制低下；HBcAg：乙肝病毒復(fù)制指標(biāo)；抗-HBc：乙肝病毒既往感染或現(xiàn)癥感染,

8、HBV DNA、DNAP,HBV DNA：最直接、特異和靈敏的指標(biāo)。HBVDNA聚合酶(HBV-DNAP)：直接反映HBV復(fù)制能力的指標(biāo)。cccDNA covalently closed circular DNA 共價(jià)閉合環(huán)狀DNA,HBV的變異 Mutation,S區(qū)變異 前C區(qū)變異,HBV的變異 Mutation,S區(qū)變異： HBsAg與抗-HBs共存 乙肝疫苗免疫失敗

9、 乙肝免疫球蛋白預(yù)防無(wú)效 HBsAg陰性的慢性乙型肝炎,HBV的變異 Mutation,前C區(qū)變異：HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性 HBVDNA陽(yáng)性。,,,C 區(qū),前C區(qū),,,,信號(hào)肽,HBeAg,,1896 G-A, 形成終止密碼子,,,,,,HBcAg,,HBeAg不能產(chǎn)生，血清中出現(xiàn)抗-HBe。HBcAg的產(chǎn)生不受影響，病毒繼續(xù)復(fù)制。,,,乙肝病毒前C區(qū)突變,H

10、BV流行病學(xué) Epidemiology,傳染源：患者及亞臨床感染者，慢性患者和病毒攜帶者是乙肝主要傳染源。潛伏期：1-6個(gè)月，平均70天。傳染期：急性乙肝傳染期從起病前數(shù)周開(kāi)始，并持續(xù)整個(gè)急性期。,HBV流行病學(xué) Epidemiology,傳播途徑： 1.醫(yī)源性傳播：輸血及血制品、藥物注射和針刺等。 2.母嬰傳播：經(jīng)胎盤、分娩、哺乳喂養(yǎng)等方式。 3.性傳播和密切接觸傳播。,HBV流行病學(xué) Epid

11、emiology,易感性與免疫力：新生兒不具有來(lái)自母體的先天性抗-HBs，普遍易感。流行特征：散發(fā)，季節(jié)性不明顯，中國(guó)高度流行地區(qū)。,HBV的預(yù)后　Prognosis,成人: 90％痊愈，10％慢性化;兒童: 新生兒90％慢性化; 兒童90％慢性化.,HBV的預(yù)防 Prevention,主動(dòng)免疫：乙肝疫苗保護(hù)率77％～92％被動(dòng)免疫：高效價(jià)免疫球蛋白(HBIG )，醫(yī)務(wù)人員意外感染的緊急預(yù)防及HBeAg母親所生的

12、新生兒,HBIG為200IU/ml。預(yù)防醫(yī)源性傳播。,HCV病原學(xué) Microbiology,RNA病毒，黃病毒屬直徑50nm-60nm多變異的病毒,HCV的基因結(jié)構(gòu)示意圖,HCV實(shí)驗(yàn)室檢測(cè),HCV抗體檢測(cè) 第一代NS4編碼c100-3為抗原 第二代C、NS3、NS4編碼蛋白為抗原 第三代C、NS3、NS4、NS5編碼蛋白為抗原HCV RNA檢測(cè),,HCV RNA檢測(cè)： 定性檢測(cè)：逆轉(zhuǎn)

13、錄套式PCR（RT-PCR） 定量檢測(cè)：定量PCR及bDNA信號(hào)擴(kuò)增,HCV的變異與分型,根據(jù)核苷酸序列同源程度，可將HCV分為若干個(gè)基因型和亞型HCV分為1～6型 1型 1a、1b、1c2型 2a、2b、2c3型 3a、3b,HCV流行病學(xué) Epidemiology,傳染源：患者及亞臨床感染者。急丙肝炎起病前12日即有傳染性。傳播途徑：主要通過(guò)血液及血制品傳播，其次為注射毒品和不潔的注射。,HCV流行病學(xué) Ep

14、idemiology,易感性與免疫力：均易感，抗-HCV抗體非保護(hù)性抗體。流行特征：呈世界分布，我國(guó)為1%-3.1%，屬高發(fā)區(qū)。潛伏期：30～83天，平均52天。,HCV的預(yù)后　　 Prognosis,急性肝炎80％慢性化慢性患者中60％及時(shí)治療可清除病毒得到恢復(fù)自然恢復(fù)率1.6％,HCV的預(yù)防 Prevention,1、管理獻(xiàn)血員及血制品 2、防止注射毒品 3、阻斷醫(yī)源性傳播,HDV的病原學(xué) Microbiology

15、,HDV是一種缺陷RNA病毒，需HBV或其他嗜肝DNA病毒（如WHV）的輔助才能復(fù)制、表達(dá)抗原及引起肝損害。形態(tài)學(xué)：球形，直徑35～37nm,HDV的病原學(xué) Microbiology,血清型1個(gè)，基因型3個(gè)： Peru I型、Japan I型、普通型,HDV的流行病學(xué)Epidemiology,傳染源：丁型肝炎發(fā)生在HBV感染基礎(chǔ)上，傳染源是慢性患者及病毒攜帶者。傳播途徑：與HBV基本相同。,HDV的流行病學(xué)Epi

16、demiology,易感性與免疫力：抗HDV－IgG為非保護(hù)性抗體流行特征：遍及全球潛伏期：4-20周,HDV的預(yù)后及預(yù)防,同乙型肝炎,RNA病毒；球形，無(wú)包膜，直徑27-38nm；兩個(gè)亞型：緬甸株及墨西哥株；肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制；通過(guò)膽汁排出并持續(xù)存在至ALT恢復(fù)正常。,HEV 的病原學(xué) Microbiology,HEV流行病學(xué)Epidemiology,傳播途徑：糞－口傳播。易感性與免疫力：未感染者均易感。血中抗-HEV Ig

17、G維持一年。傳染源：患者及亞臨床感染者。,HEV的流行病學(xué)Epidemiology,1.散發(fā)：日常生活接觸傳播。 2.暴發(fā)：水和食物傳播。3.季節(jié)：季節(jié)性明顯,多發(fā)生于雨季或洪水后。,,,,,,,,,Geographic Distribution of Hepatitis E,,HEV的預(yù)后　　 Prognosis,自限性疾病，預(yù)后良好；多數(shù)病人于發(fā)病后6周內(nèi)恢復(fù)；孕婦感染后病情較重，尤其妊娠后期，易發(fā)展成暴發(fā)性肝

18、炎，病死率10％以上。國(guó)外報(bào)道病死率1％～2％，我國(guó)1986～1988年新疆HEV病死率5.3％。,HEV的預(yù)防　Prevention,目前無(wú)主動(dòng)和被動(dòng)免疫制劑。預(yù)防為主，保證水源，加強(qiáng)食品衛(wèi)生和個(gè)人衛(wèi)生，改善衛(wèi)生設(shè)施，提高環(huán)境衛(wèi)生水平。,發(fā)病機(jī)制　　Pathogenesis,急性病毒性肝炎：病毒對(duì)肝細(xì)胞的直接損傷特異性免疫引起的肝損傷細(xì)胞因子引起的非特異性肝損傷,發(fā)病機(jī)制　　Pathogenesis,慢性病毒性肝炎慢性化機(jī)制

19、：乙型：病毒因素、機(jī)體因素、微循環(huán)障礙、自身免疫。丙型：HCV變異較多、易誘生免疫耐受、泛嗜性、感染免疫細(xì)胞。丁型：感染慢性乙型肝炎時(shí)才會(huì)慢性化。,發(fā)病機(jī)制　　Pathogenesis,急性重型肝炎：原發(fā)性損傷繼發(fā)性損傷亞急性及慢性重型肝炎：　發(fā)病機(jī)理不明淤膽性病毒性肝炎：　膽汁的排泌障礙,HBV感染的免疫應(yīng)答,HBV,IL-12,,活化DC,,,,,,,,,,,,,,Th1,DC,CTL,,,,,,,,,,,,,,C

20、D4,,,CD4,IL-12,NK/NKT,,Hepatocyte,,,,IFN,IL-2IFN,,IL-12,,,,HBV感染發(fā)病機(jī)理,病毒清除機(jī)制非細(xì)胞溶解效應(yīng)的抗病毒機(jī)制細(xì)胞溶解效應(yīng)的抗病毒機(jī)制致病機(jī)理病毒特異性細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞因子慢性化機(jī)理免疫耐受遺傳因素感染時(shí)間,病理　　Pathology,急性病毒性肝炎肝細(xì)胞水腫變性肝細(xì)胞嗜酸性變?cè)顮顗乃滥懰ㄐ纬?重型肝炎,急性重型肝炎一次性壞死，或亞大

21、塊性壞死，或橋接壞死存活肝細(xì)胞的重度變性亞急性重型肝炎新、舊不一的亞大塊壞死陳舊壞死區(qū)網(wǎng)狀纖維塌陷，膠原纖維沉積，殘留肝細(xì)胞增生成團(tuán)小膽管增生和淤膽慢性重型肝炎在慢性肝病的病變背景上，出現(xiàn)大塊性或亞大塊性新鮮的肝實(shí)質(zhì)壞死,病理　　Pathology,慢性病毒性肝炎分期分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)　　　　　炎癥活動(dòng)度(Grade) 級(jí) 匯管區(qū)及周圍 　　　 小葉內(nèi)

22、 0 無(wú)炎癥 　無(wú)炎癥 1 匯管區(qū)炎癥 　　變性，壞死灶 2 輕度PN 　變性，灶狀性壞死　　　　　3 中度PN 重度變性，壞死中度 4 重度PN 　廣泛B

23、N,累及多個(gè)　　　　　　　　　　　　 小葉,小葉結(jié)構(gòu)失常,病理　　Pathology,纖維化程度(Stage)級(jí) 纖維化程度0 無(wú)1 匯管區(qū)擴(kuò)大，纖維化 2 匯管區(qū)纖維化，纖維間隔形成　　　　keep the structure of lobule3 纖維間隔，小葉結(jié)構(gòu)紊亂　無(wú)肝硬化4 假小葉形成，肝硬化,臨床表現(xiàn) Clinical Find

24、ings,急性病毒性肝炎黃疸前期:乏力、消化道癥狀，發(fā)熱。黃疸期:皮膚、鞏膜黃染，尿色加深。恢復(fù)期：癥狀體征恢復(fù)正常。,臨床表現(xiàn) Clinical Findings,慢性病毒性肝炎癥狀：食欲不振、腹脹、便溏、肝區(qū)痛體征：肝掌、蜘蛛痣、脾大化驗(yàn)：ALT、AST、GGT、ALP異常，ALB下降，球蛋白升高。,臨床表現(xiàn) Clinical Findings,重型病毒性肝炎急性重型肝炎：病情迅速發(fā)展，起病14日內(nèi)出現(xiàn)精神神精癥狀（肝

25、性腦?。?，黃疸迅速加深，肝迅速縮小，出血傾向， PTA<40％，肝臭，肝腎綜合癥。,臨床表現(xiàn) Clinical Findings,亞急性重型肝炎：起病14日以上出現(xiàn)“三高”癥狀，肝性腦病在病的后期出現(xiàn)，PTA<40％，明顯腹水，后期出現(xiàn)肝腎綜合癥，病期15日-24周。慢性重型肝炎：有慢性肝炎或肝硬化的病史。,淤膽型肝炎 (cholestatic hepatitis),急性黃疸型肝炎或慢性肝炎特征：較長(zhǎng)時(shí)間的肝內(nèi)梗阻性黃疸

26、（皮膚搔癢，灰白色大便，直接膽紅素升高，尿膽紅素陽(yáng)性）。與肝外梗阻性黃疸不易鑒別。,并發(fā)癥,急性病毒性肝炎的并發(fā)癥：脂肪肝肝炎后血膽紅素增高癥2型糖尿病,慢性肝炎并發(fā)癥,肝硬化肝細(xì)胞癌,并發(fā)癥,重型病毒性肝炎的并發(fā)癥：出血肝性腦病腦水腫肝腎綜合征繼發(fā)感染,出血 (bleeding,hemorrhage),肝臟合成凝血因子減少骨髓造血系統(tǒng)受到抑制DIC及繼發(fā)性纖溶胃黏膜廣泛的糜爛和潰瘍門脈高壓引起食道或胃底曲張

27、靜脈破裂,肝性腦病 (hepatic encephalopathy),發(fā)病機(jī)理尚未完全闡明，目前認(rèn)為是多種因素綜合作用的結(jié)果。血氨及其它毒性物質(zhì)的潴積 氨基酸比例失調(diào)假性神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō) γ-氨基丁酸（GABA） 常見(jiàn)誘因上消化道出血、高蛋白飲食、感染、大量排鉀利尿、放腹水、便秘和使用鎮(zhèn)靜劑等。,肝腎綜合征hepatorenal syndrome,功能性腎衰腎血管痙攣腎內(nèi)血液分流誘因消化道出血、過(guò)量利尿、大量放腹水、嚴(yán)

28、重感染、DIC、休克及應(yīng)用損害腎臟的藥物等,腹水 (ascites),醛固酮分泌過(guò)多導(dǎo)致鈉潴留利鈉激素的減少導(dǎo)致鈉潴留門脈高壓低蛋白血癥肝硬化結(jié)節(jié)壓迫血竇，使肝淋巴液生成增多,繼發(fā)感染 (secondary infection),機(jī)體免疫力減退中性粒細(xì)胞功能異常血清補(bǔ)體、纖維連接蛋白、調(diào)理素等低下侵入性診療操作的增加腸道微生態(tài)失調(diào),診斷 Diagnosis,流行病學(xué)：病原學(xué)診斷：臨床診斷：,鑒別診斷 (Differ

29、ential Diagnosis),黃疸的鑒別診斷溶血性黃疸肝外梗阻性黃疸肝炎的鑒別診斷其它病毒引起的肝炎感染中毒性肝炎藥物性肝炎酒精性肝病自身免疫性肝病寄生蟲(chóng)性肝病代謝性肝病,治療(Treatment),急性病毒性肝炎的治療：對(duì)癥支持治療急性丙型肝炎早期應(yīng)用干擾素,治療,慢性病毒性肝炎的治療：整體治療減輕肝臟炎癥、保護(hù)肝細(xì)胞：甘草甜素、聯(lián)苯雙酯、促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素抗病毒和調(diào)節(jié)免疫的治療：干擾素、核苷類似物,治

30、療,慢性病毒性肝炎的治療：免疫調(diào)節(jié)藥：如胸腺肽等。作為輔助用藥，可增強(qiáng)抗病毒藥物的療效抗肝纖維化藥物：種類很少，療效不確切，是將來(lái)研究的方向。,治療的主要觀察指標(biāo)有三：1. 肝功能復(fù)常；2. 病毒復(fù)制指標(biāo)的陰轉(zhuǎn)；3. 肝臟組織學(xué)改善。,慢性肝炎的治療原則,慢性乙型肝炎抗病毒治療的藥物,干擾素(Interferon, IFN)核苷類藥物拉米夫定(Lamivudine，LAM)阿德福韋(Adefovir dipivoxil

31、，ADF)恩替卡韋(Entecavir)替比夫定(Telbivudine)中藥,a-干擾素 (Interferon-a),定義：干擾素是在干擾素誘生因子作用 下,由細(xì)胞所產(chǎn)生的一類細(xì)胞因 子。它是一組蛋白質(zhì)，具有很強(qiáng) 的生物學(xué)活性。干擾素于1957年被發(fā)現(xiàn)，是機(jī)體產(chǎn)生的最主要的抗病毒物質(zhì)。,干擾素的主要生物學(xué)作用,抗病毒免疫調(diào)節(jié)抗增殖,治療效果：HBeAg陰轉(zhuǎn)率約30~50%，HBV

32、 DNA陰轉(zhuǎn)率約40~60%，ALT復(fù) 常率約50%。干擾素劑量：3~10MU/次，療程不少于6個(gè)月。,干擾素治療慢性乙肝,拉米夫定 (lamivudine),拉米夫定對(duì)HBV DNA聚合酶有較強(qiáng)的抑制作用，用藥后HBV DNA可迅速下降或轉(zhuǎn)陰。拉米夫定對(duì)免疫系統(tǒng)幾無(wú)影響。,阿德福韋是一種新型的單磷酸腺苷類的核苷類似物，ADV對(duì)乙肝病毒野生型、前C區(qū)變異株及YMDD變異株均有良好的效果。,

33、,阿德福韋(Adefovir),恩替卡韋,環(huán)戊基環(huán)鳥(niǎo)苷類似物HBV復(fù)制的高效、選擇性抑制劑無(wú)顯著的抗HIV活性不是人類聚合酶的底物不抑制人類線粒體（γ）聚合酶抑制HBV聚合酶的全部3種功能：?jiǎn)?dòng)、逆轉(zhuǎn)錄、 DNA依賴性合成磷酸化：細(xì)胞內(nèi) ETV-TP T ½~15小時(shí),替比夫定(素比伏)和拉米夫定在HBeAg陽(yáng)性和陰性病人中的比較,替比夫定具有更高的：HBV DNA 從基線下降值 (52周 HBeAg+患者:

34、-6.5log, HBeAg-　患者:-5.2log)HBV DNA PCR檢測(cè)不到的百分率 (52周 HBeAg+患者:60%, HBeAg-患者:88%)基線ALT ≥ 2xULN患者HBeAg轉(zhuǎn)陰率/血清轉(zhuǎn)換率 (104周　HBeAg轉(zhuǎn)陰率41%, HBeAg血清轉(zhuǎn)換率 36%)替比夫定具有更低的:耐藥率替比夫定更強(qiáng)的早期（24周）病毒抑制使2年療效更好且耐藥率更低24周時(shí)HBV DNA 檢測(cè)不到的患者2年HBeAg血

35、清轉(zhuǎn)換率46%,　　　　　　HBeAg+患者2年耐藥率4%, HBeAg-患者2年耐藥率2%, )替比夫定臨床安全性與拉米夫定相似,丙性肝炎的干擾素治療,治療原則：早期、中量、長(zhǎng)程、聯(lián)合。劑量、療程與聯(lián)合：3MU，1年左右， 同病毒唑(利巴韋林)聯(lián)合用藥。,重型肝炎的治療,一般治療內(nèi)科綜合治療抗病毒治療抗纖維化治療并發(fā)癥的預(yù)防和治療 人工肝支持系統(tǒng)肝移植,重型肝炎的治療,一般治療

36、維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡及熱量平衡保肝治療：強(qiáng)力寧抗自由基治療：維生素C、E，腸道處理：乳果糖清潔及食醋保留灌腸口服抗生素,重型肝炎的治療,內(nèi)科綜合治療血漿，蛋白，凝血酶原復(fù)合物促進(jìn)肝細(xì)胞再生的措施肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor, HGF)前列腺素E1支鏈氨基酸抗病毒治療抗纖維化治療,重型肝炎的治療,并發(fā)癥的預(yù)防和治療 出血的防治H2受體阻滯劑血漿，凝血因子肝性腦病

37、的防治氨中毒的防治支鏈氨基酸離子，酸鹼平衡腦水腫的防治感染的防治肝腎綜合征的防治,重型肝炎的治療,人工肝支持系統(tǒng)(Artificial liver support system)非生物型人工肝：血漿置換，血液透析、灌流、灌流、吸附生物型人工肝：同種或異種肝細(xì)胞混合型人工肝：二者結(jié)合肝移植原位肝移植 (Orthotopic liver transplantation)活體部分肝移植 (Living-related