病毒性肝炎經(jīng)典

1、病毒性肝炎,第三軍醫(yī)大學(xué)感染病學(xué)教研室西南醫(yī)院感染病專科分院,Who understands viral hepatitis, who understands the whole medicine,概述,病毒性肝炎（viral hepatitis）由多種肝炎病毒引起的一組傳染病以肝臟炎癥和壞死病變?yōu)橹髦饕ㄟ^(guò)口或體液而傳播主要表現(xiàn)：疲乏、食欲減退、肝腫大、肝功能異常部分病例：黃疸，無(wú)癥狀感染常見(jiàn)甲型肝炎和戊型肝炎主要表現(xiàn)為

2、急性肝炎乙、丙、丁型肝炎：慢性肝炎→肝硬化→重型肝炎/肝細(xì)胞癌,,,,Viral Hepatitis - Historical Perspective,,,,,,,,,,,,,,,A,“Infectious”,“Serum”,Viral hepatitis,Entericallytransmitted,Parenterallytransmitted,F, G,? other,,E,NANB,,B,,D,,C,,,,病原學(xué)：甲型肝

3、炎病毒（HAV）,人嗜肝RNA病毒（Heparnavirus）科直徑27～32nm，無(wú)包膜，球形單股RNA， 7.5kb實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：狨猴、黑猩猩體外培養(yǎng)：人、猴細(xì)胞株肝細(xì)胞胞漿內(nèi)復(fù)制，通過(guò)膽汁從糞便中排出抗-HAV IgM：起病后3～6月抗-HAV IgG：多年,,,,Hepatitis A Virus,圖 糞便中HAV顆粒,圖 HAV基因組三大部分及聚合蛋白結(jié)構(gòu),,病原學(xué)：HBV一般情況,嗜肝DNA病毒（Hepad

4、navirus）科動(dòng)物肝炎病毒：土拔鼠肝炎病毒（WHV）、地松鼠肝炎病毒（GSHV）、鴨乙型肝炎病毒（DHBV）易感動(dòng)物：黑猩猩對(duì)外界抵抗力很強(qiáng),病原學(xué)：HBV結(jié)構(gòu),HBV顆粒形式 小球形顆粒，直徑約22nm，由HBsAg組成 柱狀顆粒，直徑約22nm，長(zhǎng)度約100~1 000nm，由小球形顆粒組成 大球形顆粒（Dane顆粒），完整的病毒體，直徑42nm包膜：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）, 厚7nm

5、核心：直徑28nm，含環(huán)狀雙股DNA、HBcAg、HBeAg 、HBV DNA和HBV DNAP,圖 HBV不同顆粒結(jié)構(gòu)模式,,,圖 HBV不同顆粒結(jié)構(gòu)模式,圖 血液中HBV顆粒電鏡圖,,,圖 血液中HBV顆粒電鏡圖,圖 HBsAg的發(fā)現(xiàn)者Blumberg教授,圖 血液中HBV顆粒電鏡圖,,中表面抗原,核殼體,DNA多聚酶,被膜,基因組DNA,小表面抗原,RNA引物,,,,,,,,大表面抗原,,HBV模式圖,

6、圖 HBV結(jié)構(gòu)模式圖,,,圖 HBV電鏡模式圖,圖 HBV基因組結(jié)構(gòu)圖,圖 HBV基因組結(jié)構(gòu)圖,圖 HBV HBsAg結(jié)構(gòu)圖,圖 HBV 基因與HBsAg結(jié)構(gòu)圖,病原學(xué)：HBV DNA及其編碼抗原,約3.2kb，環(huán)狀部分雙股DNA4個(gè)開(kāi)放讀碼區(qū)（S、C、P、X 區(qū)）S區(qū)：前S1、前S2、S基因→前S1、前S2蛋白、HBsAgC區(qū)：編碼HBcAg前C區(qū)：編碼HBeAgP區(qū)：編碼DNAPX區(qū)：編碼HBxA

7、g →反式激活病毒和細(xì)胞轉(zhuǎn)錄傳染性標(biāo)志：HBeAg 、HBV DNA、 DNAP、前S1蛋白、前S2蛋白（后2項(xiàng)已趨于否定）,HBV標(biāo)志物的俗稱,“大三陽(yáng)”：HBsAg、HBeAg、抗-HBc（+）“小三陽(yáng)”：HBsAg、抗-HBe、抗-HBc（+）“大小三陽(yáng)”： HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗- HBc（+）“小二陽(yáng)”： HBsAg、抗-

8、HBc（+）,HBeAg半定量與HBsAg定量,,,半定量： - 樣本吸光度與臨界值比值（S/CO） - 臨界值指數(shù)（COI）定量： - HBsAg/抗- HBs：分別用IU和mIU - HBeAg半定量：保羅埃利赫研究所（Paul Ehrlich Institute，PEI）提供的HBeAg參考物質(zhì)制定標(biāo)準(zhǔn)曲線， 稱PEIUHBsAg亞型 - ad (1

9、 000 PEIU/ml =2 360 IU/ml]) - ay (1 000 PEIU/ml =3 210 IU/ml]),病原學(xué)：HBsAg亞型,HBsAg亞型為血清型10個(gè)，主要為adr、adw、ayr、ayw等定量： 保羅埃利赫研究所（Paul Ehrlich Institute，PEI）提供的HBsAg參考物質(zhì)制定標(biāo)準(zhǔn)曲線，稱PEIU - ad （ 1 000 PEIU/ml =2 360 IU/ml ）

10、 - ay （ 1 000 PEIU/ml =3 210 IU/ml ）傳染源與續(xù)發(fā)病例之間具有共同的亞型交叉免疫不完全,-,HBV基因型（A-H）：地理分布,A型 北歐、西歐、美國(guó)B型 東南亞C型 遠(yuǎn)東D型 地中海區(qū)、中東、印度E型 南美、中美、印度G型 美國(guó)、法國(guó)H型 墨西哥、南美我國(guó) 北方以C型為主，南方以B型為主,HBV基因型（A~H）：臨床重要性,Co

11、njeevaram HS, et al. J Hepatology 2003,38:S90Zhou Xia，Wang YM， on publication,重要性遠(yuǎn)超過(guò)HBsAg血清型自發(fā)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換：B型多于C型肝病活動(dòng)及肝硬化： C型多于B型，常見(jiàn)混合型（B+C型）對(duì)IFN應(yīng)答： B型優(yōu)于C型對(duì)NAs應(yīng)答： 新近發(fā)現(xiàn)對(duì)LAM B型優(yōu)于C型,病原學(xué)：HBV DNA復(fù)制過(guò)程,正股（短鏈）在DDDP作用下先延伸成共價(jià)閉合

12、環(huán)狀DNA（covalently closed circular DNA, cccDNA）以此為模板在宿主肝細(xì)胞酶的作用下轉(zhuǎn)錄成復(fù)制中間體（前基因組RNA）以此為模板在病毒RDDP作用下逆轉(zhuǎn)錄成第一股子代DNA前基因組RNA模板即被病毒RNA酶H降解在DDDP作用下以第一股子代DNA為模板合成第二股子代DNA雙股DNA部分環(huán)化,圖 HBV在肝細(xì)胞中的復(fù)制周期,SHBsAg: HBsAg; MHBsAg: HBsAg+

13、前S2; LHBsAg: HBsAg+前S2+前S1,病原學(xué)：HBV基因組的變異,mRNA中間體進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄缺乏校對(duì)酶HBV DNA序列易發(fā)生變異S區(qū)變異：HBsAg亞型轉(zhuǎn)變及血清HBsAg陰性CHBP區(qū)變異：HBV復(fù)制停止，YMDD變異X區(qū)變異：HBxAg合成障礙前C區(qū)變異：HBeAg陰性／抗-HBe陽(yáng)性CHB,病原學(xué)：丙型肝炎病毒（HCV）,又稱輸血后或體液傳播型NANB病毒1989年命名為HCV黃病毒（Flav

14、ivirus）科HCV屬直徑55nm，球形顆粒，有包膜核心部分：直徑33nm，含9.5kb單股正鏈RNA基因組基因型和亞型（根據(jù)核苷酸序列同源程度分） - Simmonds分型（1～6型）中國(guó)1a、1b、2a、6（香港）易感動(dòng)物：黑猩猩、樹(shù)鼩（尚未確定）,病原學(xué)：HCV結(jié)構(gòu),3'非編碼區(qū)、5'非編碼區(qū)和一個(gè)ORFORF結(jié)構(gòu)基因（核心蛋白和包膜蛋白）非結(jié)構(gòu)基因:NS1、NS2、NS3、NS4、

15、NS4b、NS5和NS5b蛋白變異：E區(qū)高變異區(qū)（HVR1、HVR2）準(zhǔn)種（quasispecies） ： 存在于同一宿主，相互關(guān)聯(lián)而各不相同的病毒,HCV基因組和聚蛋白表達(dá),Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001;345:41-52.,圖 HCV基因組和聚蛋白表達(dá),圖 HCV病毒電鏡及模式圖,,,,,,,,,,,,,,,,,,結(jié)合,小泡融合及病毒體釋放,RNA復(fù)制,+ 鏈,- 鏈,翻

16、譯和多聚蛋白加工,脫殼,膜融合,病毒體裝配及成熟,胞飲作用,Davis GL et al. Semin Liver Dis. 1999;19（suppl 1）:103-112.,HCV生命周期,,,,,,,,LDLR/ CD81,病原學(xué)：丁型肝炎病毒（HDV）,呈球形，直徑35～37nm，單股環(huán)狀閉合RNA，1.68kb缺陷病毒，必需有HBsAg的存在才能復(fù)制定位于肝細(xì)胞核內(nèi)在血液中由HBsAg所包被HDVM：HDAg、抗-H

17、D IgM、抗-HD IgG和HDV RNA易感動(dòng)物：黑猩猩、樹(shù)鼩（？）,,,,,,,Hepatitis D （Delta） Virus,,,,,,HBsAg,RNA,d antigen,,,圖 HDV病毒電鏡,圖 HDV復(fù)制時(shí)在細(xì)胞內(nèi)的3種HDV RNA形式,病原學(xué)：戊型肝炎病毒（HEV）,腸道傳播型非甲非乙型肝炎病毒1989年命名為HEV萼狀病毒（Calicivirus）科呈球狀，無(wú)包膜，直徑32～34nm單股正鏈RN

18、A，全長(zhǎng)7.5kb，分結(jié)構(gòu)區(qū)和非結(jié)構(gòu)區(qū)，有3個(gè)ORF2個(gè)亞型：緬甸和中國(guó)，墨西哥肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，通過(guò)膽汁排出動(dòng)物模型：多種猴類初代獼猴肝細(xì)胞培養(yǎng)HEV獲得成功,,,,,,,,Hepatitis E Virus,圖 HEV基因組結(jié)構(gòu)圖,流行病學(xué)：傳染源（甲型肝炎和戊型肝炎）,傳染源：患者和亞臨床感染者未見(jiàn)慢性患者和病毒攜帶者HEV攜帶者多見(jiàn)于兒童（?）傳染期：起病前2周和起病后1周,,,Geographic Distri

19、bution of HAV Infection,,,,,,Anti-HAV Prevalence,High,Intermediate,Low,Very Low,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

20、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

21、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

22、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Global Distributio

23、n of Chronic HBV Infection,350 million chronic carriers worldwideNinth leading cause of deathNearly 75% of HBV chronic carriers are Asian,流行病學(xué)：傳染源（乙型肝炎/丁型肝炎和丙型肝炎）,傳染性貫穿于整個(gè)攜帶期間傳染性的大小與病毒復(fù)制指標(biāo)有關(guān)丁型肝炎以西南地區(qū)感染率較高慢性HBV/HBsA

24、g攜帶者（HBsAg陽(yáng)性≥6個(gè)月，前者DNA陽(yáng)性） - HBsAg無(wú)癥狀攜帶者 - HBsAg健康攜帶者：經(jīng)肝活檢證 實(shí)無(wú)病變,WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75：18-19.,HCV感染： 世界流行情況,10%No data available,,,,,,,Geographic Distribution of HDV Infection,HDV Prevalence,High

25、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

26、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

27、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

28、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

29、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Intermediate,Low,Very Low,No Data,Taiwan,Pacific Islands,,,,,,,Geographic Distribution of Hepatitis E,Outbreaks or Confirmed Infection in &g

30、t;25% of Sporadic Non-ABC Hepatitis,流行病學(xué)：傳播途徑（甲型肝炎和戊型肝炎）,糞口傳播為主日常生活接觸甲型肝炎：水生貝類如毛蚶等戊型肝炎：飲用水污染甲型肝炎輸血傳播：偶見(jiàn),圖 肯定、懷疑及潛在的HEV傳播途徑,流行病學(xué)：傳播途徑（乙型肝炎/丁型肝炎和丙型肝炎）,體液傳播（輸血傳播）生活上的密切接觸母嬰傳播（垂直傳播和水平傳播）性接觸（唾液、精液和陰道分泌物）：為輸血傳播的特殊形式

31、吸血昆蟲(chóng)：缺乏充足的證據(jù),流行病學(xué)：易感性與免疫力,普遍易感甲型肝炎：≤6個(gè)月嬰兒不易感不同HCV病毒株之間不存在交叉免疫抗-HCV、抗-HD IgG并非保護(hù)性抗體,流行病學(xué)：流行特征,散發(fā)性發(fā)?。杭仔透窝住⑽煨透窝妆┌l(fā)流行：甲型肝炎和戊型肝炎1988年上海市毛蚶所致甲型肝炎流行，4個(gè)月，~31萬(wàn)例1986～1988年新疆南部地區(qū)兩起戊型肝炎水型流行，18個(gè)月，~12萬(wàn)例季節(jié)分布甲型肝炎：秋、冬季戊型肝炎：雨季或

32、洪水后乙、丙、丁型肝炎：季節(jié)分布不明顯,流行病學(xué)：流行特征,地理分布甲型肝炎地理分布不明顯乙型肝炎：中國(guó)、非洲發(fā)展中國(guó)家丙型肝炎：埃及丁型肝炎：南美洲、中東、巴爾干半島、地中海、我國(guó)西南地區(qū)戊型肝炎：亞洲（南亞次大陸）、非洲發(fā)展中國(guó)家全世界：感染HCV1.7億人 感染HBV3.5億人,發(fā)病機(jī)制：甲型肝炎,HAV經(jīng)口進(jìn)人體內(nèi)經(jīng)腸道進(jìn)入血流，引起病毒血癥約1周后到達(dá)肝通過(guò)膽汁排入腸道

33、HAV不引起細(xì)胞病變通過(guò)免疫介導(dǎo)引起肝細(xì)胞損傷免疫復(fù)合物可能參與發(fā)病機(jī)制,發(fā)病機(jī)制：乙型肝炎,以免疫反應(yīng)為主，病毒直接損傷為次免疫反應(yīng)中以細(xì)胞免疫反應(yīng)為主遲發(fā)型超敏反應(yīng)（次要）：效應(yīng)細(xì)胞是CD4＋Th細(xì)胞T細(xì)胞毒反應(yīng)（主要）：效應(yīng)細(xì)胞是CD8＋T細(xì)胞主要靶抗原：肝細(xì)胞膜上的HBcAg、胞膜型HBeAg慢性化機(jī)制：免疫耐受是關(guān)鍵因素之一 HBeAg的大量產(chǎn)生可能導(dǎo)致免疫耐受,圖 HBV感染的免疫應(yīng)答過(guò)程,急性感

34、染及恢復(fù),慢性感染,B細(xì)胞,一過(guò)性,TH細(xì)胞,B細(xì)胞,CTL,抗HBs,細(xì)胞內(nèi)病毒被清除,細(xì)胞因子,,,,,,,細(xì)胞外病毒被清除,極低頻率,TH細(xì)胞,CTL,無(wú)抗HBs,細(xì)胞內(nèi)病毒持續(xù)存在,細(xì)胞外病毒持續(xù)存在,,Th0/Th2細(xì)胞因子,,圖 急、慢性HBV感染的免疫應(yīng)答過(guò)程,Lebray P, et al. J Hepatol, 2003,39:S151,圖 HBV感染免疫發(fā)病機(jī)制簡(jiǎn)圖,急、慢性乙型肝炎患者的CTL特點(diǎn),急

35、性乙型肝炎 - CTL應(yīng)答是強(qiáng)烈多克隆性，針對(duì)多個(gè)抗原位點(diǎn) - HLA-Ⅰ類分子的識(shí)別位點(diǎn)眾多慢性乙型肝炎 - 病毒抗原特異性的CTL應(yīng)答很弱，呈單特異性或 寡特異性 - 受染的肝細(xì)胞HLA-Ⅰ分子的表達(dá)低下急性HBV感染后疾病轉(zhuǎn)歸的決定因素：與HBV抗原肽結(jié)合的親和力 - MHC結(jié)合位點(diǎn)的多態(tài)性 - T細(xì)胞受體庫(kù)的差異,圖 病毒性肝炎的可能轉(zhuǎn)歸：取決于Treg

36、細(xì)胞在肝內(nèi)的移行Treg可保護(hù)宿主，免于自身免疫病，并啟動(dòng)細(xì)胞免疫應(yīng)答,A： 在T效應(yīng)細(xì)胞（CTL）已經(jīng)啟動(dòng)，并造成ALT增高，炎癥反應(yīng)之后，Treg開(kāi)始準(zhǔn)備作出調(diào)整B： 如果Treg滲入肝過(guò)早，可抑制T效應(yīng)細(xì)胞導(dǎo)致病毒復(fù)制和感染持續(xù)C： 如果Treg滲入肝過(guò)遲，T效應(yīng)細(xì)胞已產(chǎn)生自我損傷,結(jié)論：低病毒復(fù)制可能代表宿主病毒及Treg之間的妥協(xié),Nature Immunol. 2008,,,Ganem D, Prince AM. N

37、Engl J Med 2004, 350:1118,圖 急、慢性HBV感染的血清學(xué)變化過(guò)程,,慢性感染（%）,有癥狀的感染（%）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,感染時(shí)的年齡,出生,1 ～ 6月,7～12月,1～ 4年,年齡較大的兒童以及成年人,0,20,40,60,80,100,100,80,60,40,20,0,乙型肝炎感染的結(jié)局：感染時(shí)年齡的影響,慢性感染,有癥狀的感染,Natural Hi

38、story of Chronic HBV Infection,,AcuteInfection,Chronic Carrier,Resolution,,,30 ～ 50 Years,ChronicHepatitis,Stabilisation,Progression,Death,Adapted from Feitelson, Lab Invest 1994,DecompensatedCirrhosis（Death）,HBeAg

39、細(xì)胞核細(xì)胞漿 （++ ~）（-） （+++） 細(xì)胞膜 （++ ~）HBsAg/前S細(xì)胞膜細(xì)胞漿（++ ~）細(xì)胞漿 （+++） （+++） 細(xì)胞膜 （++ ~）HLA-1（-）（++）（++）,,,,,,,病期,免疫耐受,免疫清除,晚期 / 殘余,再活動(dòng),前-C 區(qū)變異,HBV-DNA,HBeAg（+）,抗-HBe（+）,HBsAg清除,ALT/分級(jí),HCC,肝硬化,,,,,,,,2

40、0,40,60,,,,,,,,,年齡,,,,,,,,慢乙型肝炎的自然病程,圖 慢性乙型肝炎（CHB）感染自然史,Fig. Various manifestations of HBV infection,發(fā)病機(jī)制：急性自限性肝炎,發(fā)生于抗病毒免疫功能健全的個(gè)體功能健全的Tc細(xì)胞攻擊受HBV感染的肝細(xì)胞血中HBV被抗-HBs、抗-前S等結(jié)合IFN生成較多非細(xì)胞致病性抗病毒機(jī)制： HBV清除在前，T細(xì)胞免疫病理在后病毒清除，

41、感染終止,發(fā)病機(jī)制：重型肝炎,急性重型肝炎強(qiáng)烈的T細(xì)胞毒反應(yīng) 特異性抗體遠(yuǎn)多于特異抗原：Arthus反應(yīng)亞重型肝炎和慢重型肝炎：內(nèi)毒素–細(xì)胞因子軸-肝損傷以肝壞死為主：急性重型肝炎、亞重型肝炎和部分慢重型肝炎以肝功能失代償為主：部分慢重型肝炎,肝性腦病發(fā)病機(jī)制新認(rèn)識(shí),基本認(rèn)識(shí)：腸源性氮質(zhì)所致腦功能障礙氨中毒：仍處HE發(fā)病機(jī)制中心地位神經(jīng)毒性脂肪酸、硫醇、酚、錳等研究不多GABA起協(xié)同作用內(nèi)源性鴉片物質(zhì)及星形膠

42、質(zhì)細(xì)胞作用受到重視興奮性遞質(zhì)：谷氨酸-門(mén)冬氨酸、多巴胺、去甲腎上腺素抑制性遞質(zhì)：GABA、內(nèi)源性BZ、地西泮結(jié)合抑制劑（DBI）、5-HT、某些阿片類,發(fā)病機(jī)制：丙型肝炎,HCV引起宿主的免疫反應(yīng)是肝臟損傷的主要原因HCV可能直接引起細(xì)胞病變，也是丙型肝炎肝臟損傷機(jī)制之一巳證實(shí)CD81是丙型肝炎肝細(xì)胞受體HCV的易變異特點(diǎn)使之可逃避宿主免疫導(dǎo)致感染慢性化,圖 HCV與宿主免疫應(yīng)答的相互作用,發(fā)病機(jī)制：丁型肝炎,通過(guò)類似HB

43、V相同機(jī)制感染肝細(xì)胞HDV對(duì)肝細(xì)胞有直接致病性免疫反應(yīng)亦有參與,病理解剖：急性肝炎,肝細(xì)胞變性及氣球樣變肝細(xì)胞嗜酸性變和嗜酸性小體肝細(xì)胞灶性壞死與再生匯管區(qū)可見(jiàn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),病理解剖：慢性肝炎,過(guò)去分型慢性遷延性肝炎（CPH）慢性活動(dòng)性肝炎（CAH）：碎屑樣壞死現(xiàn)在分型 輕度慢肝：包括CPH、慢性小葉性肝炎及輕型CAH，碎屑樣壞死中度慢肝：相當(dāng)于中型CAH, 小葉結(jié)構(gòu)保留重度慢肝：相當(dāng)于重型CAH,小葉

44、結(jié)構(gòu)紊亂，或形成早期肝硬化,Chronic active hepatitis （mild）,Chronic active hepatitis （severe）,Chronic persistent hepatitis,Chronic persistent hepatitis,Mononuclear cells,Fibrosis,Chronic hepatitis Reversible,Cirrhosis Irreversible,Mon

45、onuclear,Fibrosis,病理解剖：重型肝炎,急性重型肝炎：大塊壞死 （急性肝壞死）亞重型肝炎：亞大塊壞死 （亞急性肝壞死）慢重型肝炎：在慢性肝炎的基礎(chǔ)下出現(xiàn)亞急性重型肝炎的病理改變,表 肝衰竭的分型,,,,肝衰竭診治指南, 2006, 8,PTA ＜ 40%；CLF：T.Bil＜171μmol/L,,,,圖 肝硬化的肝內(nèi)血管及結(jié)構(gòu)變化,圖 肝纖

46、維化的啟動(dòng)及維持,圖 急性重型肝炎所致大塊壞死,圖 急性重型肝炎所致大塊壞死,圖 急性重型肝炎所致大塊壞死（光鏡下）,圖 肝炎肝硬化,圖 肝炎肝硬化,病理解剖：淤膽型肝炎,輕度急性肝炎變化毛細(xì)膽管內(nèi)膽栓形成肝細(xì)胞內(nèi)膽色素滯留肝細(xì)胞內(nèi)小點(diǎn)狀色素顆粒,肝性腦病的最新定義及分型,傳統(tǒng)觀點(diǎn)：HE系嚴(yán)重型肝炎病所致，以代謝紊亂為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合征 有關(guān)HE的最新共識(shí)（2001年）將 “嚴(yán)重型

47、肝炎病”修正為“嚴(yán)重的肝功能失調(diào)或障礙”將HE分為三種主要類型 A型為急性肝衰竭相關(guān)（ALFA-HE），不包括慢性肝病伴發(fā)的急性HE B型為不伴有內(nèi)在肝病的嚴(yán)重門(mén)體分流，需肝活檢提示肝組織學(xué)正常 C型指在慢性肝病/肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的HE，不論其臨床表現(xiàn)是否急性,病理生理：出血,肝細(xì)胞壞死致由肝合成的多種凝血因子缺乏血小板減少DIC 食管靜脈破裂出血,臨床表現(xiàn)：潛伏期,甲型肝炎15～45日乙型肝炎30～1

48、80日丙型肝炎15～150日戊型肝炎10～70日丁型肝炎30～180日？,臨床表現(xiàn)：急性甲型肝炎,黃疸前期起病急發(fā)熱乏力象感冒消化癥狀更突出納差、厭油、惡心、嘔吐、上腹痛、肝區(qū)痛、腹瀉、尿色加深本期持續(xù)1～21日，平均5～7日,黃疸期熱退黃疸現(xiàn)，癥狀有所減，肝大有壓痛持續(xù)2～6周恢復(fù)期黃疸消退，癥狀減輕或消失，肝、脾回縮,肝功能恢復(fù)正常持續(xù)2周至4個(gè)月總病程約2～4個(gè)月,,,,,,,,,,,,,,,

49、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,FecalHAV,Symptoms,ALT,IgM anti-HAV,Total anti-HAV,Months after Exposure,Titer,Typical Serologic Course,0,1,2,3,4,5,6,12,24,Hepatitis A Virus Infection,,

50、滴度,,,,,,,,,,,,接觸病毒后的月份,抗-HBe,0,1,2,3,4,5,6,12,24,,,,,,黃疸,ALT,抗-HBc,,抗-HBs,有癥狀的急性乙型肝炎,,,,,接觸HBV后的時(shí)間（月）,0,1,2,3,4,5,6,12,24,,,,,,,,,ALT,,抗-HBs,,抗-HBc,,抗-HBe,HBsAg,亞臨床型乙型肝炎,,,滴度,臨床表現(xiàn)：CHB,輕度：病情較輕，癥狀不明顯，生化指標(biāo)僅1~2項(xiàng)輕度異常中度：癥狀、體征

51、、實(shí)驗(yàn)室檢查居于輕度和重度之間重度：有明顯或持續(xù)的肝炎癥狀，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾腫大，無(wú)門(mén)脈高壓，白蛋白≤32g/L、膽紅素≥85.5 μmol/L、PTA40%~60%（三項(xiàng)之一）,,,,接觸HBV后的時(shí)間,,滴度,,,,ALT,抗-HBc,抗-HBe,,癥狀,5,6,,,,,,,,0,1,2,3,4,6,7,,,,,,1,2,3,4,5,,8,9,10,,,,,,,HBsAg,HBeAg,月,年,,圖 CHB血清學(xué)

52、演變經(jīng)過(guò),,,,Serologic Pattern of Acute HCV Infection with Recovery,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Symptoms +/-,Time after Exposure,Titer,anti-HCV,ALT,Normal,0,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,Years,Months,HCV RNA,,,,,,Serologic Pattern of A

53、cute HCV Infection with Progression to Chronic Infection,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Symptoms +/-,Time after Exposure,Titer,anti-HCV,ALT,Normal,0,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,Years,Months,HCV RNA,,,,,,,,,,HBV-HDV Coinfection,Typical Serolo

54、gic Course,Time after Exposure,Titer,anti-HBs,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Symptoms,ALT Elevated,Total anti-HDV,IgM anti-HDV,HDV RNA,HBsAg,,,,,,,HBV - HDV

55、 Superinfection,Typical Serologic Course,Time after Exposure,Titer,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

56、Jaundice,Symptoms,ALT,Total anti-HDV,IgM anti-HDV,HDV RNA,HBsAg,,,,,,,Hepatitis E Virus Infection,Typical Serologic Course,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

57、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Weeks after Exposure,Titer,Symptoms,ALT,IgG anti-HEV,IgM anti-HEV,Virus in stool,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,臨床表現(xiàn)：各型肝炎特點(diǎn),乙型肝炎/丙型肝炎：起病緩，常無(wú)發(fā)熱丙型肝炎：黃疸發(fā)生率及ALT升高程度較乙型肝炎為

58、低，但慢性化達(dá)70％,常見(jiàn)肝外表現(xiàn)甲型肝炎/戊型肝炎發(fā)熱常見(jiàn)戊型肝炎：淤膽癥狀及病情較甲型肝炎重，尤其是妊娠后期丁型肝炎協(xié)同感染： 少見(jiàn)，與HBV同時(shí)感染，病情輕，5%轉(zhuǎn)為慢性重疊感染：在HBV感染基礎(chǔ)上感染HDV，病情重,70％轉(zhuǎn)為慢性,圖 慢性肝病伴重度黃疸患者頸部可見(jiàn)眾多蜘蛛痣,圖 慢性肝病患者肝掌主要見(jiàn)于大小魚(yú)際肌,臨床表現(xiàn)：淤膽型肝炎（毛細(xì)膽管炎型肝炎）,較長(zhǎng)期（≥2～4個(gè)月）肝內(nèi)梗阻性黃疸皮

59、膚瘙癢、糞便顏色變淺、肝腫大、ALP及GGT↑,臨床表現(xiàn)：小兒肝炎,甲型肝炎常見(jiàn)易成為無(wú)癥狀HBsAg攜帶者重型肝炎中急性重型肝炎相對(duì)常見(jiàn),臨床表現(xiàn)：老年肝炎,黃疸常見(jiàn)，黃疸程度較深，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)重型肝炎比例高，病死率高,臨床表現(xiàn)：妊娠期肝炎,妊娠期肝負(fù)擔(dān)加重，故癥狀較重消化道癥狀較明顯，產(chǎn)后大出血多見(jiàn)重型肝炎比例高，病死率高,臨床表現(xiàn)：重型肝炎,PTA≤40%、膽紅素≥171μmol/L急性重型肝炎（暴發(fā)性肝炎）：急黃肝起

60、病，于發(fā)病14日內(nèi)發(fā)生明顯肝性腦?。ā軮I度）黃疸急劇加深、肝界縮小、腦水腫及明顯出血傾向，一般無(wú)腹水亞重型肝炎：急黃肝起病，于發(fā)病15日~8周陷入肝衰竭慢重型肝炎：擬似亞急性重型肝炎，在慢肝或活動(dòng)性肝硬化基礎(chǔ)上惡化而成,圖 撲翼樣震顫的評(píng)定,Hepatology and Gastroenterology, 1995,圖 數(shù)字連接實(shí)驗(yàn) （NCT）,圖 肝硬化診斷流程圖,實(shí)驗(yàn)室檢查：肝功能檢查,ALT（GPT）存在于細(xì)胞

61、漿升高 ≥2倍有診斷價(jià)值酶膽分離：重型肝炎黃疸迅速加深而ALT反而下降機(jī)制：肝細(xì)胞大量壞死，ALT生成耗竭AST（GOT）存在于細(xì)胞器（線粒體），特異性較ALT為低,實(shí)驗(yàn)室檢查：白／球（A／G）比值,肝臟合成白蛋白功能下降致其濃度下降肝臟對(duì)來(lái)自門(mén)靜脈的抗原性物質(zhì)處理能力降低 后者刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生大量Ig而導(dǎo)致球蛋白↑結(jié)果：白／球（A／G）比值下降，甚至倒置蛋白電泳可印證A／G比值，靈敏反映γ球蛋白百分比，有助于慢性肝

62、炎和肝硬化診斷,實(shí)驗(yàn)室檢查：凝血酶原時(shí)間（PT）,凝血酶原主要由肝合成肝損害程度判斷最特異的指標(biāo)凝血酶原活動(dòng)度（PTA） ≤40％提示重型肝炎或肝衰竭,識(shí)黃魔直膽色素特占強(qiáng)間膽貧血檸檬黃直膽為主示阻黃間膽為主示溶黃肝黃乏力納差現(xiàn)阻黃疼痛加瘙癢溶黃貧血和淺黃非驢非馬示肝黃 丙戊秋于西南醫(yī)院 宇明,治療： 概述,尚缺乏特效治療以適當(dāng)休息、合理營(yíng)養(yǎng)為主、藥物療法為輔避免飲酒及使用對(duì)肝臟有害的藥物用藥宜

63、簡(jiǎn)不宜繁,,,圖 外用中藥導(dǎo)致皮膚和肝損害,抗炎保肝藥物特點(diǎn),甘草酸類以組織學(xué)改善和ALT/AST穩(wěn)定雙降為特點(diǎn)聯(lián)苯雙酯以ALT降低為特點(diǎn)，而對(duì)組織學(xué)改善和AST降低不明顯，且ALT反彈率高雙環(huán)醇以ALT/AST穩(wěn)定雙降為特點(diǎn)水飛薊素類的抗炎保肝作用以解毒為主，兼ALT /AST穩(wěn)定雙降,CHB抗病毒治療的一般適應(yīng)證,HBV DNA≥105 拷貝/ml

64、 （HBeAg陰性者為≥104 拷貝/ml）ALT ≥2×ULN - 如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN - 血總膽紅素水平應(yīng)<2×ULNALT <2 ×ULN

65、 - 肝組織學(xué)：Knodell HAI ≥4， 或≥G2炎 癥壞死,治療: CHB抗病毒治療療效影響因素,病程短者優(yōu)于病程長(zhǎng)者肝炎活動(dòng)（ALT異常）優(yōu)于肝炎靜息者HBV DNA低水平優(yōu)于高水平者基因型：IFN療效依次為A、B、C

66、、D女性優(yōu)于男性成年期感染優(yōu)于幼兒期感染無(wú)肝硬化者優(yōu)于已有肝硬化者,各核苷類似物的國(guó)際１年注冊(cè)臨床研究：HBeAg陰性患者HBV DNA較基線下降值,,試驗(yàn)藥物,,對(duì)照,http://www.hepsera.com-Hepsera. Accessed May 2007https://www.tyzeka.com/pdf/TYZEKA_PI_11-3-06_TYZ_MPI_02_001.pdf. Accessed May 200

67、7.http://www.bms.com/cgi-bin/anybin.pl?sql=select%20PPI%20from%20TB_PRODUCT_PPI%20where%20PPI_SEQ=110&key=PPI. Accessed May 2007.,數(shù)據(jù)來(lái)自美國(guó)處方信息源于不同的研究 （不同的人群, 基線值, HBV DNA檢測(cè)方法）， 非直接對(duì)照,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

68、,,,-3.65,-1.32,-5.04,-4.53,-5.23,-4.4,-8,-7,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,阿德福韋,安慰劑,恩替卡韋,拉米夫定,替比夫定,拉米夫定,Log,10,HBV DNA,從基線下降值,25%,39%,35%,33%,26%,35%,,,,IFN 4.5 MIU tiw,PEG-IFN a-2a 180ug qw,HBeAg轉(zhuǎn)陰率 （%）,HBeAg轉(zhuǎn)陰率,PEG-IFN-? -2a和PEG