病毒性肝炎經(jīng)典課件ppt

1、病毒性肝炎,第三軍醫(yī)大學感染病學教研室西南醫(yī)院感染病?？品衷?Who understands viral hepatitis, who understands the whole medicine,概述,病毒性肝炎（viral hepatitis）由多種肝炎病毒引起的一組傳染病以肝臟炎癥和壞死病變?yōu)橹髦饕ㄟ^口或體液而傳播主要表現(xiàn)：疲乏、食欲減退、肝腫大、肝功能異常部分病例：黃疸，無癥狀感染常見甲型肝炎和戊型肝炎主要表現(xiàn)為

2、急性肝炎乙、丙、丁型肝炎：慢性肝炎→肝硬化→重型肝炎/肝細胞癌,,,,Viral Hepatitis - Historical Perspective,,,,,,,,,,,,,,,A,“Infectious”,“Serum”,Viral hepatitis,Entericallytransmitted,Parenterallytransmitted,F, G,? other,,E,NANB,,B,,D,,C,,,,病原學：甲型肝

3、炎病毒（HAV）,人嗜肝RNA病毒（Heparnavirus）科直徑27～32nm，無包膜，球形單股RNA， 7.5kb實驗動物：狨猴、黑猩猩體外培養(yǎng)：人、猴細胞株肝細胞胞漿內(nèi)復(fù)制，通過膽汁從糞便中排出抗-HAV IgM：起病后3～6月抗-HAV IgG：多年,,,,Hepatitis A Virus,圖 糞便中HAV顆粒,圖 HAV基因組三大部分及聚合蛋白結(jié)構(gòu),,病原學：HBV一般情況,嗜肝DNA病毒（Hepad

4、navirus）科動物肝炎病毒：土拔鼠肝炎病毒（WHV）、地松鼠肝炎病毒（GSHV）、鴨乙型肝炎病毒（DHBV）易感動物：黑猩猩對外界抵抗力很強,病原學：HBV結(jié)構(gòu),HBV顆粒形式 小球形顆粒，直徑約22nm，由HBsAg組成 柱狀顆粒，直徑約22nm，長度約100~1 000nm，由小球形顆粒組成 大球形顆粒（Dane顆粒），完整的病毒體，直徑42nm包膜：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）, 厚7nm

5、核心：直徑28nm，含環(huán)狀雙股DNA、HBcAg、HBeAg 、HBV DNA和HBV DNAP,圖 HBV不同顆粒結(jié)構(gòu)模式,,,圖 HBV不同顆粒結(jié)構(gòu)模式,圖 血液中HBV顆粒電鏡圖,,,圖 血液中HBV顆粒電鏡圖,圖 HBsAg的發(fā)現(xiàn)者Blumberg教授,圖 血液中HBV顆粒電鏡圖,,中表面抗原,核殼體,DNA多聚酶,被膜,基因組DNA,小表面抗原,RNA引物,,,,,,,,大表面抗原,,HBV模式圖,

6、圖 HBV結(jié)構(gòu)模式圖,,,圖 HBV電鏡模式圖,圖 HBV基因組結(jié)構(gòu)圖,圖 HBV基因組結(jié)構(gòu)圖,圖 HBV HBsAg結(jié)構(gòu)圖,圖 HBV 基因與HBsAg結(jié)構(gòu)圖,病原學：HBV DNA及其編碼抗原,約3.2kb，環(huán)狀部分雙股DNA4個開放讀碼區(qū)（S、C、P、X 區(qū)）S區(qū)：前S1、前S2、S基因→前S1、前S2蛋白、HBsAgC區(qū)：編碼HBcAg前C區(qū)：編碼HBeAgP區(qū)：編碼DNAPX區(qū)：編碼HBxA

7、g →反式激活病毒和細胞轉(zhuǎn)錄傳染性標志：HBeAg 、HBV DNA、 DNAP、前S1蛋白、前S2蛋白（后2項已趨于否定）,HBV標志物的俗稱,“大三陽”：HBsAg、HBeAg、抗-HBc（+）“小三陽”：HBsAg、抗-HBe、抗-HBc（+）“大小三陽”： HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗- HBc（+）“小二陽”： HBsAg、抗-

8、HBc（+）,HBeAg半定量與HBsAg定量,,,半定量： - 樣本吸光度與臨界值比值（S/CO） - 臨界值指數(shù)（COI）定量： - HBsAg/抗- HBs：分別用IU和mIU - HBeAg半定量：保羅埃利赫研究所（Paul Ehrlich Institute，PEI）提供的HBeAg參考物質(zhì)制定標準曲線， 稱PEIUHBsAg亞型 - ad (1

9、 000 PEIU/ml =2 360 IU/ml]) - ay (1 000 PEIU/ml =3 210 IU/ml]),病原學：HBsAg亞型,HBsAg亞型為血清型10個，主要為adr、adw、ayr、ayw等定量： 保羅埃利赫研究所（Paul Ehrlich Institute，PEI）提供的HBsAg參考物質(zhì)制定標準曲線，稱PEIU - ad （ 1 000 PEIU/ml =2 360 IU/ml ）

10、 - ay （ 1 000 PEIU/ml =3 210 IU/ml ）傳染源與續(xù)發(fā)病例之間具有共同的亞型交叉免疫不完全,-,HBV基因型（A-H）：地理分布,A型 北歐、西歐、美國B型 東南亞C型 遠東D型 地中海區(qū)、中東、印度E型 南美、中美、印度G型 美國、法國H型 墨西哥、南美我國 北方以C型為主，南方以B型為主,HBV基因型（A~H）：臨床重要性,Co

11、njeevaram HS, et al. J Hepatology 2003,38:S90Zhou Xia，Wang YM， on publication,重要性遠超過HBsAg血清型自發(fā)HBeAg血清學轉(zhuǎn)換：B型多于C型肝病活動及肝硬化： C型多于B型，常見混合型（B+C型）對IFN應(yīng)答： B型優(yōu)于C型對NAs應(yīng)答： 新近發(fā)現(xiàn)對LAM B型優(yōu)于C型,病原學：HBV DNA復(fù)制過程,正股（短鏈）在DDDP作用下先延伸成共價閉合

12、環(huán)狀DNA（covalently closed circular DNA, cccDNA）以此為模板在宿主肝細胞酶的作用下轉(zhuǎn)錄成復(fù)制中間體（前基因組RNA）以此為模板在病毒RDDP作用下逆轉(zhuǎn)錄成第一股子代DNA前基因組RNA模板即被病毒RNA酶H降解在DDDP作用下以第一股子代DNA為模板合成第二股子代DNA雙股DNA部分環(huán)化,圖 HBV在肝細胞中的復(fù)制周期,SHBsAg: HBsAg; MHBsAg: HBsAg+

13、前S2; LHBsAg: HBsAg+前S2+前S1,病原學：HBV基因組的變異,mRNA中間體進行逆轉(zhuǎn)錄缺乏校對酶HBV DNA序列易發(fā)生變異S區(qū)變異：HBsAg亞型轉(zhuǎn)變及血清HBsAg陰性CHBP區(qū)變異：HBV復(fù)制停止，YMDD變異X區(qū)變異：HBxAg合成障礙前C區(qū)變異：HBeAg陰性／抗-HBe陽性CHB,病原學：丙型肝炎病毒（HCV）,又稱輸血后或體液傳播型NANB病毒1989年命名為HCV黃病毒（Flav

14、ivirus）科HCV屬直徑55nm，球形顆粒，有包膜核心部分：直徑33nm，含9.5kb單股正鏈RNA基因組基因型和亞型（根據(jù)核苷酸序列同源程度分） - Simmonds分型（1～6型）中國1a、1b、2a、6（香港）易感動物：黑猩猩、樹鼩（尚未確定）,病原學：HCV結(jié)構(gòu),3'非編碼區(qū)、5'非編碼區(qū)和一個ORFORF結(jié)構(gòu)基因（核心蛋白和包膜蛋白）非結(jié)構(gòu)基因:NS1、NS2、NS3、NS4、

15、NS4b、NS5和NS5b蛋白變異：E區(qū)高變異區(qū)（HVR1、HVR2）準種（quasispecies） ： 存在于同一宿主，相互關(guān)聯(lián)而各不相同的病毒,HCV基因組和聚蛋白表達,Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001;345:41-52.,圖 HCV基因組和聚蛋白表達,圖 HCV病毒電鏡及模式圖,,,,,,,,,,,,,,,,,,結(jié)合,小泡融合及病毒體釋放,RNA復(fù)制,+ 鏈,- 鏈,翻

16、譯和多聚蛋白加工,脫殼,膜融合,病毒體裝配及成熟,胞飲作用,Davis GL et al. Semin Liver Dis. 1999;19（suppl 1）:103-112.,HCV生命周期,,,,,,,,LDLR/ CD81,病原學：丁型肝炎病毒（HDV）,呈球形，直徑35～37nm，單股環(huán)狀閉合RNA，1.68kb缺陷病毒，必需有HBsAg的存在才能復(fù)制定位于肝細胞核內(nèi)在血液中由HBsAg所包被HDVM：HDAg、抗-H

17、D IgM、抗-HD IgG和HDV RNA易感動物：黑猩猩、樹鼩（？）,,,,,,,Hepatitis D （Delta） Virus,,,,,,HBsAg,RNA,d antigen,,,圖 HDV病毒電鏡,圖 HDV復(fù)制時在細胞內(nèi)的3種HDV RNA形式,病原學：戊型肝炎病毒（HEV）,腸道傳播型非甲非乙型肝炎病毒1989年命名為HEV萼狀病毒（Calicivirus）科呈球狀，無包膜，直徑32～34nm單股正鏈RN

18、A，全長7.5kb，分結(jié)構(gòu)區(qū)和非結(jié)構(gòu)區(qū)，有3個ORF2個亞型：緬甸和中國，墨西哥肝細胞內(nèi)復(fù)制，通過膽汁排出動物模型：多種猴類初代獼猴肝細胞培養(yǎng)HEV獲得成功,,,,,,,,Hepatitis E Virus,圖 HEV基因組結(jié)構(gòu)圖,流行病學：傳染源（甲型肝炎和戊型肝炎）,傳染源：患者和亞臨床感染者未見慢性患者和病毒攜帶者HEV攜帶者多見于兒童（?）傳染期：起病前2周和起病后1周,,,Geographic Distri

19、bution of HAV Infection,,,,,,Anti-HAV Prevalence,High,Intermediate,Low,Very Low,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

20、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

21、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

22、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Global Distributio

23、n of Chronic HBV Infection,350 million chronic carriers worldwideNinth leading cause of deathNearly 75% of HBV chronic carriers are Asian,流行病學：傳染源（乙型肝炎/丁型肝炎和丙型肝炎）,傳染性貫穿于整個攜帶期間傳染性的大小與病毒復(fù)制指標有關(guān)丁型肝炎以西南地區(qū)感染率較高慢性HBV/HBsA

24、g攜帶者（HBsAg陽性≥6個月，前者DNA陽性） - HBsAg無癥狀攜帶者 - HBsAg健康攜帶者：經(jīng)肝活檢證 實無病變,WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75：18-19.,HCV感染： 世界流行情況,10%No data available,,,,,,,Geographic Distribution of HDV Infection,HDV Prevalence,High

25、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

26、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

27、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

28、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

29、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Intermediate,Low,Very Low,No Data,Taiwan,Pacific Islands,,,,,,,Geographic Distribution of Hepatitis E,Outbreaks or Confirmed Infection in &g

30、t;25% of Sporadic Non-ABC Hepatitis,流行病學：傳播途徑（甲型肝炎和戊型肝炎）,糞口傳播為主日常生活接觸甲型肝炎：水生貝類如毛蚶等戊型肝炎：飲用水污染甲型肝炎輸血傳播：偶見,圖 肯定、懷疑及潛在的HEV傳播途徑,流行病學：傳播途徑（乙型肝炎/丁型肝炎和丙型肝炎）,體液傳播（輸血傳播）生活上的密切接觸母嬰傳播（垂直傳播和水平傳播）性接觸（唾液、精液和陰道分泌物）：為輸血傳播的特殊形式

31、吸血昆蟲：缺乏充足的證據(jù),流行病學：易感性與免疫力,普遍易感甲型肝炎：≤6個月嬰兒不易感不同HCV病毒株之間不存在交叉免疫抗-HCV、抗-HD IgG并非保護性抗體,流行病學：流行特征,散發(fā)性發(fā)?。杭仔透窝?、戊型肝炎暴發(fā)流行：甲型肝炎和戊型肝炎1988年上海市毛蚶所致甲型肝炎流行，4個月，~31萬例1986～1988年新疆南部地區(qū)兩起戊型肝炎水型流行，18個月，~12萬例季節(jié)分布甲型肝炎：秋、冬季戊型肝炎：雨季或

32、洪水后乙、丙、丁型肝炎：季節(jié)分布不明顯,流行病學：流行特征,地理分布甲型肝炎地理分布不明顯乙型肝炎：中國、非洲發(fā)展中國家丙型肝炎：埃及丁型肝炎：南美洲、中東、巴爾干半島、地中海、我國西南地區(qū)戊型肝炎：亞洲（南亞次大陸）、非洲發(fā)展中國家全世界：感染HCV1.7億人 感染HBV3.5億人,發(fā)病機制：甲型肝炎,HAV經(jīng)口進人體內(nèi)經(jīng)腸道進入血流，引起病毒血癥約1周后到達肝通過膽汁排入腸道

33、HAV不引起細胞病變通過免疫介導(dǎo)引起肝細胞損傷免疫復(fù)合物可能參與發(fā)病機制,發(fā)病機制：乙型肝炎,以免疫反應(yīng)為主，病毒直接損傷為次免疫反應(yīng)中以細胞免疫反應(yīng)為主遲發(fā)型超敏反應(yīng)（次要）：效應(yīng)細胞是CD4＋Th細胞T細胞毒反應(yīng)（主要）：效應(yīng)細胞是CD8＋T細胞主要靶抗原：肝細胞膜上的HBcAg、胞膜型HBeAg慢性化機制：免疫耐受是關(guān)鍵因素之一 HBeAg的大量產(chǎn)生可能導(dǎo)致免疫耐受,圖 HBV感染的免疫應(yīng)答過程,急性感

34、染及恢復(fù),慢性感染,B細胞,一過性,TH細胞,B細胞,CTL,抗HBs,細胞內(nèi)病毒被清除,細胞因子,,,,,,,細胞外病毒被清除,極低頻率,TH細胞,CTL,無抗HBs,細胞內(nèi)病毒持續(xù)存在,細胞外病毒持續(xù)存在,,Th0/Th2細胞因子,,圖 急、慢性HBV感染的免疫應(yīng)答過程,Lebray P, et al. J Hepatol, 2003,39:S151,圖 HBV感染免疫發(fā)病機制簡圖,急、慢性乙型肝炎患者的CTL特點,急

35、性乙型肝炎 - CTL應(yīng)答是強烈多克隆性，針對多個抗原位點 - HLA-Ⅰ類分子的識別位點眾多慢性乙型肝炎 - 病毒抗原特異性的CTL應(yīng)答很弱，呈單特異性或 寡特異性 - 受染的肝細胞HLA-Ⅰ分子的表達低下急性HBV感染后疾病轉(zhuǎn)歸的決定因素：與HBV抗原肽結(jié)合的親和力 - MHC結(jié)合位點的多態(tài)性 - T細胞受體庫的差異,圖 病毒性肝炎的可能轉(zhuǎn)歸：取決于Treg

36、細胞在肝內(nèi)的移行Treg可保護宿主，免于自身免疫病，并啟動細胞免疫應(yīng)答,A： 在T效應(yīng)細胞（CTL）已經(jīng)啟動，并造成ALT增高，炎癥反應(yīng)之后，Treg開始準備作出調(diào)整B： 如果Treg滲入肝過早，可抑制T效應(yīng)細胞導(dǎo)致病毒復(fù)制和感染持續(xù)C： 如果Treg滲入肝過遲，T效應(yīng)細胞已產(chǎn)生自我損傷,結(jié)論：低病毒復(fù)制可能代表宿主病毒及Treg之間的妥協(xié),Nature Immunol. 2008,,,Ganem D, Prince AM. N

37、Engl J Med 2004, 350:1118,圖 急、慢性HBV感染的血清學變化過程,,慢性感染（%）,有癥狀的感染（%）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,感染時的年齡,出生,1 ～ 6月,7～12月,1～ 4年,年齡較大的兒童以及成年人,0,20,40,60,80,100,100,80,60,40,20,0,乙型肝炎感染的結(jié)局：感染時年齡的影響,慢性感染,有癥狀的感染,Natural Hi

38、story of Chronic HBV Infection,,AcuteInfection,Chronic Carrier,Resolution,,,30 ～ 50 Years,ChronicHepatitis,Stabilisation,Progression,Death,Adapted from Feitelson, Lab Invest 1994,DecompensatedCirrhosis（Death）,HBeAg

39、細胞核細胞漿 （++ ~）（-） （+++） 細胞膜 （++ ~）HBsAg/前S細胞膜細胞漿（++ ~）細胞漿 （+++） （+++） 細胞膜 （++ ~）HLA-1（-）（++）（++）,,,,,,,病期,免疫耐受,免疫清除,晚期 / 殘余,再活動,前-C 區(qū)變異,HBV-DNA,HBeAg（+）,抗-HBe（+）,HBsAg清除,ALT/分級,HCC,肝硬化,,,,,,,,2

40、0,40,60,,,,,,,,,年齡,,,,,,,,慢乙型肝炎的自然病程,圖 慢性乙型肝炎（CHB）感染自然史,Fig. Various manifestations of HBV infection,發(fā)病機制：急性自限性肝炎,發(fā)生于抗病毒免疫功能健全的個體功能健全的Tc細胞攻擊受HBV感染的肝細胞血中HBV被抗-HBs、抗-前S等結(jié)合IFN生成較多非細胞致病性抗病毒機制： HBV清除在前，T細胞免疫病理在后病毒清除，

41、感染終止,發(fā)病機制：重型肝炎,急性重型肝炎強烈的T細胞毒反應(yīng) 特異性抗體遠多于特異抗原：Arthus反應(yīng)亞重型肝炎和慢重型肝炎：內(nèi)毒素–細胞因子軸-肝損傷以肝壞死為主：急性重型肝炎、亞重型肝炎和部分慢重型肝炎以肝功能失代償為主：部分慢重型肝炎,肝性腦病發(fā)病機制新認識,基本認識：腸源性氮質(zhì)所致腦功能障礙氨中毒：仍處HE發(fā)病機制中心地位神經(jīng)毒性脂肪酸、硫醇、酚、錳等研究不多GABA起協(xié)同作用內(nèi)源性鴉片物質(zhì)及星形膠

42、質(zhì)細胞作用受到重視興奮性遞質(zhì)：谷氨酸-門冬氨酸、多巴胺、去甲腎上腺素抑制性遞質(zhì)：GABA、內(nèi)源性BZ、地西泮結(jié)合抑制劑（DBI）、5-HT、某些阿片類,發(fā)病機制：丙型肝炎,HCV引起宿主的免疫反應(yīng)是肝臟損傷的主要原因HCV可能直接引起細胞病變，也是丙型肝炎肝臟損傷機制之一巳證實CD81是丙型肝炎肝細胞受體HCV的易變異特點使之可逃避宿主免疫導(dǎo)致感染慢性化,圖 HCV與宿主免疫應(yīng)答的相互作用,發(fā)病機制：丁型肝炎,通過類似HB

43、V相同機制感染肝細胞HDV對肝細胞有直接致病性免疫反應(yīng)亦有參與,病理解剖：急性肝炎,肝細胞變性及氣球樣變肝細胞嗜酸性變和嗜酸性小體肝細胞灶性壞死與再生匯管區(qū)可見炎癥細胞浸潤,病理解剖：慢性肝炎,過去分型慢性遷延性肝炎（CPH）慢性活動性肝炎（CAH）：碎屑樣壞死現(xiàn)在分型 輕度慢肝：包括CPH、慢性小葉性肝炎及輕型CAH，碎屑樣壞死中度慢肝：相當于中型CAH, 小葉結(jié)構(gòu)保留重度慢肝：相當于重型CAH,小葉

44、結(jié)構(gòu)紊亂，或形成早期肝硬化,Chronic active hepatitis （mild）,Chronic active hepatitis （severe）,Chronic persistent hepatitis,Chronic persistent hepatitis,Mononuclear cells,Fibrosis,Chronic hepatitis Reversible,Cirrhosis Irreversible,Mon

45、onuclear,Fibrosis,病理解剖：重型肝炎,急性重型肝炎：大塊壞死 （急性肝壞死）亞重型肝炎：亞大塊壞死 （亞急性肝壞死）慢重型肝炎：在慢性肝炎的基礎(chǔ)下出現(xiàn)亞急性重型肝炎的病理改變,表 肝衰竭的分型,,,,肝衰竭診治指南, 2006, 8,PTA ＜ 40%；CLF：T.Bil＜171μmol/L,,,,圖 肝硬化的肝內(nèi)血管及結(jié)構(gòu)變化,圖 肝纖

46、維化的啟動及維持,圖 急性重型肝炎所致大塊壞死,圖 急性重型肝炎所致大塊壞死,圖 急性重型肝炎所致大塊壞死（光鏡下）,圖 肝炎肝硬化,圖 肝炎肝硬化,病理解剖：淤膽型肝炎,輕度急性肝炎變化毛細膽管內(nèi)膽栓形成肝細胞內(nèi)膽色素滯留肝細胞內(nèi)小點狀色素顆粒,肝性腦病的最新定義及分型,傳統(tǒng)觀點：HE系嚴重型肝炎病所致，以代謝紊亂為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合征 有關(guān)HE的最新共識（2001年）將 “嚴重型

47、肝炎病”修正為“嚴重的肝功能失調(diào)或障礙”將HE分為三種主要類型 A型為急性肝衰竭相關(guān)（ALFA-HE），不包括慢性肝病伴發(fā)的急性HE B型為不伴有內(nèi)在肝病的嚴重門體分流，需肝活檢提示肝組織學正常 C型指在慢性肝病/肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的HE，不論其臨床表現(xiàn)是否急性,病理生理：出血,肝細胞壞死致由肝合成的多種凝血因子缺乏血小板減少DIC 食管靜脈破裂出血,臨床表現(xiàn)：潛伏期,甲型肝炎15～45日乙型肝炎30～1

48、80日丙型肝炎15～150日戊型肝炎10～70日丁型肝炎30～180日？,臨床表現(xiàn)：急性甲型肝炎,黃疸前期起病急發(fā)熱乏力象感冒消化癥狀更突出納差、厭油、惡心、嘔吐、上腹痛、肝區(qū)痛、腹瀉、尿色加深本期持續(xù)1～21日，平均5～7日,黃疸期熱退黃疸現(xiàn)，癥狀有所減，肝大有壓痛持續(xù)2～6周恢復(fù)期黃疸消退，癥狀減輕或消失，肝、脾回縮,肝功能恢復(fù)正常持續(xù)2周至4個月總病程約2～4個月,,,,,,,,,,,,,,,

49、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,FecalHAV,Symptoms,ALT,IgM anti-HAV,Total anti-HAV,Months after Exposure,Titer,Typical Serologic Course,0,1,2,3,4,5,6,12,24,Hepatitis A Virus Infection,,

50、滴度,,,,,,,,,,,,接觸病毒后的月份,抗-HBe,0,1,2,3,4,5,6,12,24,,,,,,黃疸,ALT,抗-HBc,,抗-HBs,有癥狀的急性乙型肝炎,,,,,接觸HBV后的時間（月）,0,1,2,3,4,5,6,12,24,,,,,,,,,ALT,,抗-HBs,,抗-HBc,,抗-HBe,HBsAg,亞臨床型乙型肝炎,,,滴度,臨床表現(xiàn)：CHB,輕度：病情較輕，癥狀不明顯，生化指標僅1~2項輕度異常中度：癥狀、體征

51、、實驗室檢查居于輕度和重度之間重度：有明顯或持續(xù)的肝炎癥狀，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾腫大，無門脈高壓，白蛋白≤32g/L、膽紅素≥85.5 μmol/L、PTA40%~60%（三項之一）,,,,接觸HBV后的時間,,滴度,,,,ALT,抗-HBc,抗-HBe,,癥狀,5,6,,,,,,,,0,1,2,3,4,6,7,,,,,,1,2,3,4,5,,8,9,10,,,,,,,HBsAg,HBeAg,月,年,,圖 CHB血清學

52、演變經(jīng)過,,,,Serologic Pattern of Acute HCV Infection with Recovery,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Symptoms +/-,Time after Exposure,Titer,anti-HCV,ALT,Normal,0,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,Years,Months,HCV RNA,,,,,,Serologic Pattern of A

53、cute HCV Infection with Progression to Chronic Infection,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Symptoms +/-,Time after Exposure,Titer,anti-HCV,ALT,Normal,0,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,Years,Months,HCV RNA,,,,,,,,,,HBV-HDV Coinfection,Typical Serolo

54、gic Course,Time after Exposure,Titer,anti-HBs,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Symptoms,ALT Elevated,Total anti-HDV,IgM anti-HDV,HDV RNA,HBsAg,,,,,,,HBV - HDV

55、 Superinfection,Typical Serologic Course,Time after Exposure,Titer,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

56、Jaundice,Symptoms,ALT,Total anti-HDV,IgM anti-HDV,HDV RNA,HBsAg,,,,,,,Hepatitis E Virus Infection,Typical Serologic Course,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

57、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Weeks after Exposure,Titer,Symptoms,ALT,IgG anti-HEV,IgM anti-HEV,Virus in stool,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,臨床表現(xiàn)：各型肝炎特點,乙型肝炎/丙型肝炎：起病緩，常無發(fā)熱丙型肝炎：黃疸發(fā)生率及ALT升高程度較乙型肝炎為

58、低，但慢性化達70％,常見肝外表現(xiàn)甲型肝炎/戊型肝炎發(fā)熱常見戊型肝炎：淤膽癥狀及病情較甲型肝炎重，尤其是妊娠后期丁型肝炎協(xié)同感染： 少見，與HBV同時感染，病情輕，5%轉(zhuǎn)為慢性重疊感染：在HBV感染基礎(chǔ)上感染HDV，病情重,70％轉(zhuǎn)為慢性,圖 慢性肝病伴重度黃疸患者頸部可見眾多蜘蛛痣,圖 慢性肝病患者肝掌主要見于大小魚際肌,臨床表現(xiàn)：淤膽型肝炎（毛細膽管炎型肝炎）,較長期（≥2～4個月）肝內(nèi)梗阻性黃疸皮

59、膚瘙癢、糞便顏色變淺、肝腫大、ALP及GGT↑,臨床表現(xiàn)：小兒肝炎,甲型肝炎常見易成為無癥狀HBsAg攜帶者重型肝炎中急性重型肝炎相對常見,臨床表現(xiàn)：老年肝炎,黃疸常見，黃疸程度較深，持續(xù)時間較長重型肝炎比例高，病死率高,臨床表現(xiàn)：妊娠期肝炎,妊娠期肝負擔加重，故癥狀較重消化道癥狀較明顯，產(chǎn)后大出血多見重型肝炎比例高，病死率高,臨床表現(xiàn)：重型肝炎,PTA≤40%、膽紅素≥171μmol/L急性重型肝炎（暴發(fā)性肝炎）：急黃肝起

60、病，于發(fā)病14日內(nèi)發(fā)生明顯肝性腦?。ā軮I度）黃疸急劇加深、肝界縮小、腦水腫及明顯出血傾向，一般無腹水亞重型肝炎：急黃肝起病，于發(fā)病15日~8周陷入肝衰竭慢重型肝炎：擬似亞急性重型肝炎，在慢肝或活動性肝硬化基礎(chǔ)上惡化而成,圖 撲翼樣震顫的評定,Hepatology and Gastroenterology, 1995,圖 數(shù)字連接實驗 （NCT）,圖 肝硬化診斷流程圖,實驗室檢查：肝功能檢查,ALT（GPT）存在于細胞

61、漿升高 ≥2倍有診斷價值酶膽分離：重型肝炎黃疸迅速加深而ALT反而下降機制：肝細胞大量壞死，ALT生成耗竭AST（GOT）存在于細胞器（線粒體），特異性較ALT為低,實驗室檢查：白／球（A／G）比值,肝臟合成白蛋白功能下降致其濃度下降肝臟對來自門靜脈的抗原性物質(zhì)處理能力降低 后者刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生大量Ig而導(dǎo)致球蛋白↑結(jié)果：白／球（A／G）比值下降，甚至倒置蛋白電泳可印證A／G比值，靈敏反映γ球蛋白百分比，有助于慢性肝

62、炎和肝硬化診斷,實驗室檢查：凝血酶原時間（PT）,凝血酶原主要由肝合成肝損害程度判斷最特異的指標凝血酶原活動度（PTA） ≤40％提示重型肝炎或肝衰竭,識黃魔直膽色素特占強間膽貧血檸檬黃直膽為主示阻黃間膽為主示溶黃肝黃乏力納差現(xiàn)阻黃疼痛加瘙癢溶黃貧血和淺黃非驢非馬示肝黃 丙戊秋于西南醫(yī)院 宇明,治療： 概述,尚缺乏特效治療以適當休息、合理營養(yǎng)為主、藥物療法為輔避免飲酒及使用對肝臟有害的藥物用藥宜

63、簡不宜繁,,,圖 外用中藥導(dǎo)致皮膚和肝損害,抗炎保肝藥物特點,甘草酸類以組織學改善和ALT/AST穩(wěn)定雙降為特點聯(lián)苯雙酯以ALT降低為特點，而對組織學改善和AST降低不明顯，且ALT反彈率高雙環(huán)醇以ALT/AST穩(wěn)定雙降為特點水飛薊素類的抗炎保肝作用以解毒為主，兼ALT /AST穩(wěn)定雙降,CHB抗病毒治療的一般適應(yīng)證,HBV DNA≥105 拷貝/ml

64、 （HBeAg陰性者為≥104 拷貝/ml）ALT ≥2×ULN - 如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN - 血總膽紅素水平應(yīng)<2×ULNALT <2 ×ULN

65、 - 肝組織學：Knodell HAI ≥4， 或≥G2炎 癥壞死,治療: CHB抗病毒治療療效影響因素,病程短者優(yōu)于病程長者肝炎活動（ALT異常）優(yōu)于肝炎靜息者HBV DNA低水平優(yōu)于高水平者基因型：IFN療效依次為A、B、C

66、、D女性優(yōu)于男性成年期感染優(yōu)于幼兒期感染無肝硬化者優(yōu)于已有肝硬化者,各核苷類似物的國際１年注冊臨床研究：HBeAg陰性患者HBV DNA較基線下降值,,試驗藥物,,對照,http://www.hepsera.com-Hepsera. Accessed May 2007https://www.tyzeka.com/pdf/TYZEKA_PI_11-3-06_TYZ_MPI_02_001.pdf. Accessed May 200

67、7.http://www.bms.com/cgi-bin/anybin.pl?sql=select%20PPI%20from%20TB_PRODUCT_PPI%20where%20PPI_SEQ=110&key=PPI. Accessed May 2007.,數(shù)據(jù)來自美國處方信息源于不同的研究 （不同的人群, 基線值, HBV DNA檢測方法）， 非直接對照,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

68、,,,-3.65,-1.32,-5.04,-4.53,-5.23,-4.4,-8,-7,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,阿德福韋,安慰劑,恩替卡韋,拉米夫定,替比夫定,拉米夫定,Log,10,HBV DNA,從基線下降值,25%,39%,35%,33%,26%,35%,,,,IFN 4.5 MIU tiw,PEG-IFN a-2a 180ug qw,HBeAg轉(zhuǎn)陰率 （%）,HBeAg轉(zhuǎn)陰率,PEG-IFN-? -2a和PEG