慢性腎臟疾病治療思考

1、慢性腎臟疾病治療思考,,中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院 彭佑銘,醫(yī)師應(yīng)勤于思考,1887年盧比.華爾茲 油畫(huà)《醫(yī)生》,,,,,遺傳因素,環(huán)境因素,遺傳性疾病,傳染性疾病,環(huán)境因素與遺傳因素的關(guān)系,腎臟疾病治療的哲學(xué)問(wèn)題,腎臟疾病,,,,,,,,,ESRD,緩解痊愈,臨床表現(xiàn),病理,病因,微生物腫瘤糖尿病高血壓高血脂腎結(jié)石,輕微病變系膜增生膜性腎病毛內(nèi)膜增腎炎新月體硬化性腎炎,浮腫蛋白尿血尿血壓增高生化變化,未病之病

2、,將病之病,已病之病,上醫(yī),中醫(yī),下醫(yī),CKD干預(yù)思考,腎臟疾病治療的哲學(xué)問(wèn)題,,,發(fā)展,認(rèn)識(shí),,,腎臟的解剖結(jié)構(gòu),腎臟的解剖結(jié)構(gòu),腎臟的解剖結(jié)構(gòu),腎臟的解剖結(jié)構(gòu),腎臟的解剖結(jié)構(gòu),腎臟的解剖結(jié)構(gòu),腎臟的解剖結(jié)構(gòu),腎臟的解剖結(jié)構(gòu),腎臟的解剖結(jié)構(gòu),腎臟的解剖結(jié)構(gòu),腎臟的解剖結(jié)構(gòu),慢性腎臟疾病定義分期及發(fā)病率,慢性腎臟疾病定義,標(biāo)準(zhǔn)1、腎臟損傷（腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常）>/= 3個(gè)月, 可以有或無(wú)GFR下降,可表現(xiàn)為下面任何一條:

3、 腎臟病理學(xué)檢查異常 腎臟損傷的指標(biāo)：包括血、尿成分異?；蛴跋?學(xué)檢查異常2、 GFR/= 3個(gè)月, 有或無(wú)腎臟損傷證據(jù),慢性腎臟疾病定義分期及發(fā)病率,慢性腎臟疾病分期,,K/DOQI推薦計(jì)算GFR公式:Cockcroft-Gault公式: Ccr(ml/min)=[(140 – 年齡)х(0.85女性)]/(72 хScr),慢性腎臟疾病定義分期及發(fā)病率,CKD,ESRD,1 million,20 millio

4、n,,慢性腎臟疾病定義分期及發(fā)病率,慢性腎臟疾病發(fā)病率：城市10%；農(nóng)村11%；歐美稍低,湖南省1184例ESRD血液透析病人不同年份病因組成,湖南地區(qū)IgA腎病所占ESRD病因中的比重,,,,,,,,,,,,,,,,,,IgA腎病,其他慢性腎炎,慢性腎炎,,IgAN是我國(guó)最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病，常以單純血尿和/或蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)，腎活檢是確診IgA腎病的主要方法。 IgAN是導(dǎo)致慢性腎衰竭的常見(jiàn)原因之一。,IgAN是我國(guó)最常見(jiàn)的原發(fā)

5、性腎小球疾病,2019年新導(dǎo)入患者的原發(fā)病情況,病因?qū)用娓深A(yù),,慢性腎臟疾病原發(fā)病因,原發(fā)性腎臟疾病 IgA腎病繼發(fā)性腎臟疾病 糖尿病腎病 原發(fā)性高血壓腎損害 梗阻性腎病 其他,病因?qū)用娓深A(yù),原發(fā)性腎小球疾病,病因?qū)用娓深A(yù),IgA 腎病 占 40～50％,26,概述 IgA腎病的臨床特點(diǎn),,,,,血尿/血尿+蛋白尿 大于95 %,純蛋白尿小于5%,尿檢異常,起病隱匿（半數(shù)體檢發(fā)現(xiàn)）

6、相當(dāng)部分或多或少存在上呼吸道感染尿檢多為血尿/血尿+蛋白尿部分伴有高血壓腎功能不全,27,概述 IgA腎病病理表現(xiàn)特點(diǎn),病理表現(xiàn)多樣化,系膜增殖輕微病變新月體局灶節(jié)段硬化增生硬化,,,,呼吸道感染消化道感染,血液中多聚IgA增多,血尿蛋白尿高血壓腎損害,,,病 因,病理生理,臨床表現(xiàn),,,,我們的研究思路,,病因?qū)用娓深A(yù) - IgA 腎病,29,扁桃體是粘膜免疫系統(tǒng)最大器官,我們?cè)谒伎糏gAN是否存在

7、扁桃體粘膜免疫過(guò)度的免疫應(yīng)答???,病因?qū)用娓深A(yù) - IgA 腎病,一些長(zhǎng)期的臨床病例隨訪研究的結(jié)果提示病情早期的扁桃體切除可以改善IgA腎病患者的尿檢異常并維持穩(wěn)定腎功能[劉伏友，彭佑銘 等.中華腎病雜志, 1993, 9(1). ] 。 自1988年開(kāi)始，Hotta O等 以扁桃體切除＋激素，治療超過(guò)500例的IgAN病人，發(fā)現(xiàn)早期治療可使絕大部分病人進(jìn)入臨床緩解期，即尿檢無(wú)異常期 [Acta Otolaryngol Su

8、ppl. 2019 Dec;(555):43-8] 。 Akagi H 等對(duì)腎活檢證實(shí)為IgA腎病的71例患者,其中41例切除扁桃體。十年回顧性對(duì)照研究。發(fā)現(xiàn)即使扁桃體切除組腎小球損傷重于對(duì)照組，但手術(shù)組的臨床緩解率、腎功能穩(wěn)定率、腎臟生存率均高于對(duì)照組 [Acta Otolaryngol Suppl. 2019 ,555:38-42] 。,扁桃體摘除與IgA腎病療效觀察,病因?qū)用娓深A(yù) - IgA 腎病,Xie Y等觀察了

9、1973至1980年間通過(guò)腎活檢確診118例（其中48例切除扁桃體）IgAN患者長(zhǎng)期腎臟存活率。 10年后，扁桃體切除組和對(duì)照組的腎臟存活率分別為89.6% 和63.7% [Kidney Int. 2019 ,63(5):1861-7] 。 Komatsu H等將IgAN患者分為扁桃體切除+激素組和單用激素組，發(fā)現(xiàn)扁桃體切除組蛋白尿與血尿的緩解率均高于對(duì)照組。重復(fù)腎活檢，發(fā)現(xiàn)患者系膜增殖和IgA沉積明顯減少，且聯(lián)合治療在消除蛋白尿

10、的效果相當(dāng)于對(duì)照組的6倍[Clin J Am Soc Nephrol. 2019 ,3(5):1301-7] 。 我們近期研究也證實(shí)，在切除腭扁桃體后適時(shí)抗感染、適當(dāng)給予雷公藤多甙和/或聯(lián)用ACEI及ARB治療等，可使病人血尿和/或蛋白尿獲得較長(zhǎng)期緩解[劉虹 彭佑銘 劉伏友 中華腎臟病雜志 2009  25 (1): 64-65]。,扁桃體摘除與IgA腎病療效觀察,病因?qū)用娓深A(yù) - IgA 腎病,

11、位于呼吸道和消化道的入口處屬于粘膜相關(guān)淋巴組織(MALT)在粘膜局部產(chǎn)生IgA發(fā)揮免疫效應(yīng),扁桃體隱窩易為細(xì)菌病毒存留繁殖，形成病灶血液供應(yīng)十分豐富靜脈血匯入頸內(nèi)靜脈,扁桃體結(jié)構(gòu)與功能,,,Waldeyer 環(huán),病因?qū)用娓深A(yù) - IgA 腎病,,,,,,,腭扁桃體,咽扁桃體,腭扁桃體,舌根扁桃體,,,,,,腭扁桃體,咽扁桃體,腭扁桃體,舌根扁桃體,未吞咽,吞咽,扁桃體環(huán),安檢門(mén),,,扁桃體環(huán)是空氣和食物進(jìn)入人體的安檢門(mén),,■扁桃

12、體的主要功能是作為抵抗病毒、細(xì)菌和食物抗原進(jìn)入上呼吸道及消化道的第一道防線?！雒庖呓M化研究顯示在8歲之前扁桃體比在8歲之后活躍。IgA免疫細(xì)胞總數(shù)在5-7歲達(dá)到高峰 ，此后隨年齡增長(zhǎng)減少?！鲅錓gA與唾液分泌的IgA水平在11至13歲達(dá)到成人水平?！鰧W(xué)齡前兒童的扁桃體作為一個(gè)局部的粘膜免疫防御結(jié)構(gòu)是重要的。,扁桃體結(jié)構(gòu)與功能,病因?qū)用娓深A(yù) - IgA 腎病,■ 扁桃體功能細(xì)胞有T, B淋巴細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等?！霰馓?/p>

13、體T淋巴細(xì)胞在網(wǎng)狀上皮中約占細(xì)胞數(shù)量40%，在淋巴濾泡占5%-l0%。主要作用為接受抗原提呈細(xì)胞(APC)傳遞抗原信息后產(chǎn)生各種細(xì)胞因子，促進(jìn)B淋巴成熟?！鰹V泡間區(qū)可以產(chǎn)生IgG、IgA、IgM和IgD；生發(fā)中心可以產(chǎn)生少量IgM和IgD。樹(shù)突狀細(xì)胞為扁桃體中主要的APC?！?B細(xì)胞產(chǎn)生的分泌型IgA二聚體具有親水特性，能夠防止細(xì)菌或病毒粘附和侵入上呼吸道粘膜 ?！霰馓殷w激活的T細(xì)胞可產(chǎn)生Th-1型和Th-2型細(xì)胞

14、因子，充分顯示了它們既能支持細(xì)胞免疫介導(dǎo)的應(yīng)答又支持體液免疫介導(dǎo)應(yīng)答的多樣性[Am J Pathol 157:2023–2035, 2000]。,扁桃體結(jié)構(gòu)與功能,病因?qū)用娓深A(yù) - IgA 腎病,,,IgAN組生發(fā)中心CD21反應(yīng)強(qiáng)于非腎炎組,在小結(jié)間區(qū)，IgAN組CD3反應(yīng)強(qiáng)于非腎炎組,IgAN組生發(fā)中心CD68反應(yīng)強(qiáng)于非腎炎組,非腎炎組,IgAN 組,IgAN組IgA陽(yáng)性細(xì)胞多,IgAN扁桃體過(guò)度免疫應(yīng)答證據(jù)扁桃體免疫病理形態(tài)學(xué)改

15、變與非腎炎組不同,劉莎，彭佑銘，劉虹,劉伏友 IgA腎病與慢性扁桃體炎患者腭扁桃體病理形態(tài)學(xué)對(duì)比研究 中華腎臟病雜志 2019；23；11，,非腎炎組,IgAN 組,非腎炎組,IgAN 組,非腎炎組,IgAN 組,病因?qū)用娓深A(yù) - IgA 腎病,,IgAN扁桃體過(guò)度免疫應(yīng)答證據(jù) CD5+CD19+ B 細(xì)胞在IgAN扁桃體表達(dá)增強(qiáng),IgAN與no-IgAN扁桃體CD5+CD19+B細(xì)胞百分率的比較（P<0.01）

16、,中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院腎臟病研究所待發(fā)表資料 2009,,CD19+CD5+B細(xì)胞,IgAN,CD19,CD5,No-IgAN,病因?qū)用娓深A(yù) - IgA 腎病,,IgA1陽(yáng)性細(xì)胞在IgA腎病病人扁桃體中的表達(dá),IgA1表達(dá)在扁桃體中漿細(xì)胞的胞漿，其陽(yáng)性細(xì)胞彌漫分布在上皮內(nèi)、上皮下交界區(qū)、小結(jié)帽。生發(fā)中心、彌漫淋巴組織表達(dá)較少,IgAN組與非腎炎組扁桃體IgA1陽(yáng)性細(xì)胞百分率的比較（ P<0.01 ）,中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院腎臟病研究所

17、資料 2009,IgAN,No-IgAN,病因?qū)用娓深A(yù) - IgA 腎病,,IgAN扁桃體過(guò)度免疫應(yīng)答證據(jù)脂多糖和滅活甲型鏈球菌刺激IgAN病人扁桃體單個(gè)核細(xì)胞產(chǎn)生IgA1,甲型鏈球菌上調(diào)IgA腎病TMCs上清液IgA1/IgA比例(P<0.05),甲型鏈球菌、脂多糖刺激后，IgA、IgA1產(chǎn)生明顯增加。甲型鏈球菌刺激后IgA1/IgA比例上升,中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院腎臟病研究所資料 2009,,,,,,,,,,病因?qū)用娓深A(yù)

18、- IgA 腎病,,IgAN扁桃體過(guò)度免疫應(yīng)答證據(jù) IgAN病人扁桃體單個(gè)核細(xì)胞IgA類(lèi)別轉(zhuǎn)換相關(guān)基因表達(dá),IgA腎病扁桃體單個(gè)核細(xì)胞Iα-Cα胚系轉(zhuǎn)錄本mRNA表達(dá)上調(diào),IgA腎病扁桃體單個(gè)核細(xì)胞 胞嘧啶脫氨酶（AID）mRNA 表達(dá)上調(diào),中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院腎臟病研究所資料 2009,病因?qū)用娓深A(yù) - IgA 腎病,,,甲型鏈球菌上調(diào)IgAN TMCsFcαRI蛋白表達(dá),中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院腎臟病研究所待發(fā)表資料 2009,IgAN

19、扁桃體單個(gè)核細(xì)胞IgA受體FcαRI表達(dá),IgAN扁桃體過(guò)度免疫應(yīng)答證據(jù),未刺激組IgAN TMCsFcαRImRNA 表達(dá)高,,,,,病因?qū)用娓深A(yù) - IgA 腎病,,IgAN組術(shù)后第3天血清IgA、IgA1水平較術(shù)前增高（n=17）,非腎炎組手術(shù)前后血清IgA和IgA1水平無(wú)顯著變化（n=17）,IgAN組發(fā)生尿檢惡化率高與血清IgA1同步,IgAN扁桃體過(guò)度免疫應(yīng)答證據(jù) IgAN扁桃體摘除術(shù)前后血清IgA1及尿檢變

20、化,中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院腎臟病研究所待發(fā)表資料 2009,,病因?qū)用娓深A(yù) - IgA 腎病,,,,,,過(guò)度免疫應(yīng)答,適度免疫應(yīng)答,,,,,適度免疫應(yīng)答,,適度免疫應(yīng)答,腭扁桃體摘除并非只是清除病灶,腭扁桃體摘除或非手術(shù)處理由過(guò)度免疫應(yīng)答變?yōu)檫m度免疫應(yīng)答,IgAN扁桃體摘除降低過(guò)度的免疫應(yīng)答??,病因?qū)用娓深A(yù) - IgA 腎病,45,扁桃體的作用,骨髓來(lái)源,,IgA腎病的學(xué)術(shù)爭(zhēng)議,,與非IgA扁桃體有差異摘除扁桃體可改善尿檢異常盡管

21、是回顧性研究RCT難操作,IgA腎病骨髓中有大量IgA1漿細(xì)胞IgA病人骨髓移植給非IgA病人出現(xiàn)腎炎非IgA骨髓移植給IgA病人腎炎減輕,,,是否存在粘膜免疫軸？,粘膜相關(guān)淋巴組織(扁桃體?)淋巴細(xì)胞再循環(huán),,粘膜相關(guān)淋巴組織,,骨 髓,,脾 臟,,胸 腺,,,血液循環(huán),淋巴循環(huán),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,何維主編 醫(yī)學(xué)免疫學(xué) 人民衛(wèi)生出版社 第一版 2019,,,,,,,,,,淋巴細(xì)胞再循環(huán),淋巴細(xì)

22、胞歸巢,病因?qū)用娓深A(yù) - IgA 腎病,,47,IgAN是否需要治療干預(yù)的其他標(biāo)記物 IgA腎病腭扁桃體表型,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,mT,Th0,B,mB,Ag,DC,Th1,Th2,pB,pB,低糖基化多聚IgA1,生發(fā)中心,扁桃體,粘膜免疫,骨 髓,？？？,？？？,過(guò)強(qiáng)的粘膜免疫應(yīng)答？？？,,,,,胸 腺,,,IgAN扁桃體過(guò)度免疫應(yīng)答的認(rèn)識(shí),,粘膜-骨髓軸,,,病因?qū)用娓深A(yù) -

23、 IgA 腎病,49,,,,,,,,,,,,,“扳機(jī)式” 損傷,粘膜免疫組織,骨髓,抗原,IgA腎病治療環(huán)節(jié)思考,腎臟,腎臟： 損傷-修復(fù)，再損傷-再修復(fù)------- 硬化,腎臟病理改變的多樣化,抗原,,,,,,,,,,腎活檢明確為IgA腎病,腎臟IgA免疫熒光及病理改變,扁桃體表觀,尿液成分改變,確定腭扁桃體處理指征,血尿和/或蛋白尿未消失,抗感染治療1個(gè)月,免疫抑制治療3～6個(gè)月,有蛋白尿或/和腎纖維化者合用ACEI＋ARB,,,

24、,,IgAN治療的新思路???,手術(shù)或非手術(shù)？？,象汽車(chē)保養(yǎng)一樣, 對(duì)IgAN患者進(jìn)行終身醫(yī)學(xué)維護(hù)??,病因?qū)用娓深A(yù) - IgA 腎病,51,,,中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院腎內(nèi)科待發(fā)表資料（2019）,IgAN是否需要治療干預(yù)的其他標(biāo)記物 IgA腎病腭扁桃體表型（摘除后血尿變化）,52,,注：切除扁桃體后IgA腎病患者血尿緩解持續(xù)時(shí)間中位數(shù)30.9月，未切除扁桃體IgA腎病患者血尿緩解持續(xù)時(shí)間中位數(shù)6.3月，P＜0.05.,Ig

25、A腎病病人摘除“病態(tài)”腭扁桃體對(duì)血尿緩解持續(xù)時(shí)間的影響,n=201,n=187,中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院腎內(nèi)科待發(fā)表資料（2019）,IgAN是否需要治療干預(yù)的其他標(biāo)記物 IgA腎病腭扁桃體表型（摘除后血尿變化）,53,,,,中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院腎內(nèi)科待發(fā)表資料（2019）,IgAN是否需要治療干預(yù)的其他標(biāo)記物 IgA腎病腭扁桃體表型（摘除后蛋白尿變化）,54,,注：切除扁桃體后IgA腎病患者蛋白尿緩解持續(xù)時(shí)間中位數(shù)

26、36 月，未切除扁桃體IgA腎病患者蛋白尿緩解持續(xù)時(shí)間中位數(shù)5.5±1.41月(P＜0.05).,,IgA腎病病人摘除“病態(tài)”腭扁桃體對(duì)蛋白尿緩解持續(xù)時(shí)間的影響,n=201,n=187,中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院腎內(nèi)科待發(fā)表資料（2019）,IgAN是否需要治療干預(yù)的其他標(biāo)記物 IgA腎病腭扁桃體表型（摘除后蛋白尿變化）,55,1年后：25個(gè)腎小球，1個(gè)球性硬化，2個(gè)節(jié)段硬化(3/25=0.12),IgA+,IgA++,1年

27、前：14個(gè)腎小球，2個(gè)細(xì)胞新月體，1個(gè)纖維新月體（3/14=0.22）,女，34歲，血尿+蛋白尿（2+~3+），第一次腎活檢，激素3月停用，摘扁桃體，小劑量激素+MMF3個(gè)月后血尿蛋白尿消失，6個(gè)月后重復(fù)腎活檢,IgA腎病1年重復(fù)腎活檢,56,IgA腎病 5年 重復(fù)腎活檢,5年前：23個(gè)腎小球，8個(gè)腎小球球性硬化，3個(gè)腎小球節(jié)段性硬化，1個(gè)腎小球纖維性新月體形成(12/23=0.52),5年后：19個(gè)腎小球，5個(gè)腎小球球性硬化，其余腎小

28、球系膜細(xì)胞、系膜基質(zhì)節(jié)段性輕度增生（5/19=0.26），,IgA(3+),5年后：7個(gè)腎小球，腎小球系膜細(xì)胞、系膜基質(zhì)節(jié)段性輕度增生,5年前：28個(gè)腎小球，6個(gè)腎小球球性硬化，2個(gè)腎小球節(jié)段性硬化（8/28=0.29）,IgA(+),IgA(3+),IgA(-),男，45歲，第一次腎活檢時(shí)，血尿蛋白尿，血肌酐156nml/l,輕度高血壓，激素+免疫抑制，血尿蛋白尿消失，復(fù)發(fā)頻率高，第二年摘除扁桃體，繼續(xù)用藥，血尿蛋白尿消失，血肌酐正常

29、，停藥八個(gè)月，接受第二次腎活檢，隨后驍悉1片維持3個(gè)月。,女，26歲，第一次腎活檢時(shí)，血尿蛋白尿，血肌酐正常，激素+免疫抑制，半年難恢復(fù)正常，摘除扁桃體，繼續(xù)免疫抑制治療，逐漸好轉(zhuǎn)，已發(fā)，一年后，血尿蛋白尿消失，停藥一年接受第二次腎活檢,肥胖糖尿病高血壓高血脂,,病因?qū)用娓深A(yù) – 糖尿病，高血壓,病因?qū)用娓深A(yù) – 糖尿病，高血壓,糖尿病腎病發(fā)病概況,全球兩億糖尿病病人其中30～40％患有糖尿病腎病,病因?qū)用娓深A(yù) – 糖尿病，高血

30、壓,腎結(jié)石,多飲水,,,,病因?qū)用娓深A(yù) – 梗阻性腎病,病理層面干預(yù),病理層面干預(yù),,,免疫損傷,局部血流動(dòng)力學(xué)損傷,網(wǎng)絡(luò)信息處理中心,,,,,,,,,,,,腎臟結(jié)構(gòu)重朔,RASMMP/TIMPPA/PAI,,,,,,,,,病理層面干預(yù),腎臟固有細(xì)胞 腎小球系膜細(xì)胞，腎小球上皮細(xì)胞，腎小球內(nèi)皮細(xì)胞，腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞，腎小管上皮細(xì)胞腎臟局部侵潤(rùn)細(xì)胞 巨噬細(xì)胞，血小板，多形核白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等 在慢性進(jìn)展中這些細(xì)

31、胞不僅可以直接合成細(xì)胞外基質(zhì)，而且可以產(chǎn)生蛋白酶調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的代謝,腎臟固有細(xì)胞及腎臟局部侵潤(rùn)細(xì)胞的生物學(xué)行為變化,病理層面干預(yù),腎臟初始損傷 （炎癥免疫、高血壓、高糖，等） 炎癥細(xì)胞 腎臟固有細(xì)胞 血液動(dòng)力學(xué)改變 炎癥介質(zhì) 細(xì)胞因子生長(zhǎng)因子 RAS 纖溶系統(tǒng)，AGEs 補(bǔ)體 ，MIF IL-

32、1,IL-6,TGF-beta Ang II PAI-1 細(xì)胞張力改變 ECM 合成 降解 腎臟結(jié)構(gòu)重塑 腎小球血液動(dòng)力學(xué)改變（三高） 腎臟硬化,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,慢性腎臟疾病的病理機(jī)制,病理層

33、面干預(yù),,,,,免疫因素和非免疫因素對(duì)腎小球的影響,免疫因素,非免疫因素,,時(shí)間推移,,,,,,病理層面干預(yù),ATII 對(duì)腎小球硬化的作用,生長(zhǎng)因子(TGF-beta) Ang II 直接作用 基質(zhì)

34、PAI-1 t-PA 纖維蛋白溶解 u-PA,,,,,,,,,,,,,Fogo,et al. AJKD 2019,病理層面干預(yù),PAI-1的作用,tPA uPA 纖溶酶原 纖溶酶 PAI

35、-1 PAI-2 纖維蛋白 纖維蛋白 降解產(chǎn)物 Alpha2-AP,,,,,,,,,病理層面干預(yù),,,,局部RAS,PA/PAI,MMPs/TIMPs,腎小球血流動(dòng)力學(xué)紊亂,信號(hào)通路，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò),,,病理層

36、面干預(yù),,,,糖皮質(zhì)激素,免疫抑制劑,ACEI&ARB,腎炎治療史上三個(gè)里程碑,病理層面干預(yù),,History of Immunosuppressant Development,1910s CTX (nitrogen mustards)1949 Hench - Corticosteroids (Nobel Prize)1952Elion – 6-MP (Nobel Prize), AZA1972Hoffmei

37、ster - MTX1983 Calne -CSA1993 Starzl - FK5062019 Solinger - Mycophenolate mofetil 2019 Bartlett – Leflunomide2019Biological Agents2019 Morris - Rapamycin,病理層面干預(yù),糖皮質(zhì)激素基本構(gòu)型,曲安西龍,強(qiáng)的松龍,強(qiáng)的松,O H,O,6,

38、11,9,16,,6位甲基化（受體結(jié)合）；11位羥基化（不經(jīng)肝）；9位氟化（HPA軸抑制）；16位羥基化（鹽皮質(zhì)活性）,怎樣合理使用糖皮質(zhì)激素？,病理層面干預(yù),常用糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物的比較,*胎兒肺細(xì)胞,病理層面干預(yù),,這能否認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)口服糖皮質(zhì)激素療程嗎？,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,6,12,16,,30,60,標(biāo)準(zhǔn)療程要服多少?gòu)?qiáng)的松？,病理層面干預(yù),RAS系統(tǒng)與K

39、KS的聯(lián)系,激肽原,血管緊張素原（1～12）,Ang I（1～10）,Ang II（1～8）,Ang 1～7,激肽釋放酶,腎素,ACE,ACE,緩激肽（BK）,肽鏈內(nèi)切酶,無(wú)活性肽,BKB2受體,血管舒張一氧化氮前列腺素,AT1受體,AT2受體,AT3受體,AT4受體,AT1－7受體,無(wú)活性肽,血管收縮基質(zhì)增生醛固酮分泌,血管舒張抗增殖淍亡,？,血管完整性 PAI-1,血管舒張抗增殖,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

40、,,,,,病理層面干預(yù),ACEI和ARB在RAS系統(tǒng)與KKS的地位,激肽原,血管緊張素原（1～12）,Ang I（1～10）,Ang II（1～8）,Ang 1～7,激肽釋放酶,腎素,ACE,ACE,緩激肽（BK）,肽鏈內(nèi)切酶,無(wú)活性肽,BKB2受體,血管舒張一氧化氮前列腺素,AT1受體,AT2受體,AT3受體,AT4受體,AT1－7受體,無(wú)活性肽,血管收縮基質(zhì)增生醛固酮分泌,血管舒張抗增殖淍亡,？,血管完整性 PAI-1,血管舒

41、張抗增殖,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,ACEI,ARB,,,,,病理層面干預(yù),,,腎小球硬化靶向治療假設(shè),,,,,,,,,,,,,,,細(xì)胞凋亡，細(xì)胞外基質(zhì)分泌減少，降解增加,,,,,,病理層面干預(yù),病理層面干預(yù),,,,,,,,病理層面干預(yù),病理層面干預(yù),,,,,,,,,,病理層面干預(yù),病理層面干預(yù),糖尿病腎病分期,Mogensen(1984年)I期： 腎小球高濾過(guò)和腎臟肥大期（部分緩解）II期： 正

42、常白蛋白尿期（運(yùn)動(dòng)后白蛋白尿）III期：早期糖尿病腎病（UAE20-200ug/min,30- 300ug/24h,BP升高）IV期：臨床糖尿病腎?。ù罅康鞍啄?，GFR， KW結(jié)節(jié)）V期： 終末期腎衰竭（GFR1ml/month下降）,病理層面干預(yù),希氏內(nèi)科學(xué)（2019年，20版）早期糖尿病腎?。║AE20-200ug/min,30-300ug/24h, 6個(gè)月內(nèi)重復(fù)檢查2次）臨

43、床期糖尿病腎病 UAE持續(xù)超過(guò)20-200ug/min或尿蛋白超過(guò)0.5g/24h，腎功能進(jìn)行性下降，血壓增高。除外其他腎病晚期糖尿病腎病 氮質(zhì)血癥 水腫 高血壓加重 合并其他微血管病變,病理層面干預(yù),糖尿病腎病分期,Brenner (Kidney 2000年)正常白蛋白尿(Normoalbuminuria)微量白蛋白尿(Microalbuminuria)腎病（Nephropathy）,病理層面干預(yù),糖尿病腎病分期

44、,希氏內(nèi)科學(xué)（2019年，23版）,病理層面干預(yù),糖尿病腎病分期,希氏內(nèi)科學(xué)（2019年，23版）,病理層面干預(yù),The kidney – physiology and pathophysiology 2019（4th）,病理層面干預(yù),糖尿病腎病分期,,糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制,The polyol pathway,The hexosamine biosynthetic pathway,Signaling through protein

45、kinase C,Oxidative stress as a common initiator,Nonenzymatic glycation of proteins,Role of amadori-glycated albumin,Renin- angiotensin-aldosterone system,TGF-beda is the common, downstream mediator of diabetic nephropath

46、y,Hypoxia and diabetic nephropathy,The kidney – physiology and pathophysiology 2019,病理層面干預(yù),糖代謝異常,細(xì)胞內(nèi)葡萄糖水平增高,高糖,細(xì)胞膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體功能失常,多元醇代謝通路的激活,NADPH+H+ NADP-,激活醛糖還原酶（AR）,山梨醇 脫氫酶（SDH）,葡萄糖,山梨醇,果糖,NAD- NADH+H-,山梨醇細(xì)胞內(nèi)聚集,細(xì)胞內(nèi)高滲,

47、細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞,NA-K ATP活性降低,競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合肌醇載體,,,,,,,,,,,,,耗竭肌醇池,病理層面干預(yù),,,,,,,,糖代謝異常,蛋白激酶C（PKC）,激活PKC,血小板,二酰甘油（DAG）合成,血高葡萄糖,影響和調(diào)節(jié)血管多種生理功能,細(xì)胞合成ECM增多,鉀鈉ATP酶抑制,啟動(dòng)增強(qiáng)ECM轉(zhuǎn)錄水平,PLA2活性增加,NO生成降低,增加PAI-1,,病理層面干預(yù),,,糖代謝異常,糖基化終末產(chǎn)物（AGE）,影響AGE生成的因素：高糖、時(shí)

48、間、蛋白半衰期（膠原）,葡萄糖 + 氨基酸R,amadri 產(chǎn)物（糖-蛋白復(fù)合物）,AGE,Schiff 緘,數(shù)天,數(shù)周、數(shù)月,,,,,,,膠原降解減慢 基質(zhì)堆積 基膜增厚,腎小球肥大硬化,,,病理層面干預(yù),,,,,（導(dǎo)致糖尿病腎病發(fā)生功能形態(tài)學(xué)改變的基礎(chǔ)）,腎小球高濾過(guò),腎小球毛細(xì)血管壓增高（糖尿病腎損傷關(guān)鍵）,入球和出球小動(dòng)脈阻力下降入球小動(dòng)脈阻力下降更明顯,細(xì)胞因子作用,糖代謝異常,,,病理層面干預(yù),,,腎小球毛細(xì)血管

49、壓增高,腎小球高濾過(guò),腎功能惡化,蛋白尿,細(xì)胞增生 ECM增多,血漿中大分子物質(zhì)滯留,內(nèi)皮細(xì)胞 系膜細(xì)胞 上皮細(xì)胞張力增高,,,,,,,病理層面干預(yù),,,病理層面干預(yù),糖尿病腎病的診斷問(wèn)題,糖尿?。鞍啄颍教悄虿∧I病？,病理層面干預(yù),糖尿病腎病的診斷問(wèn)題,病例1,男，49歲，發(fā)現(xiàn)血糖增高2～3年，高血壓4～5年，蛋白尿3月。2019年6月人院。住院后腎活檢：系

50、膜基質(zhì)增寬。,病理層面干預(yù),糖尿病腎病的診斷問(wèn)題,病例2,男，64歲，糖尿病10年，近年用胰島素控制血糖，07年7月感冒3～5天好轉(zhuǎn)，3～5天后出現(xiàn)大量蛋白尿，在省內(nèi)多家醫(yī)院診斷為“糖尿病腎病”，經(jīng)常規(guī)治療4個(gè)月無(wú)好轉(zhuǎn)，11月下旬作腎活檢?？诜瞧べ|(zhì)激素10余天后，尿蛋白已明顯減輕。,病理層面干預(yù),糖尿病腎病的診斷問(wèn)題,病例2,免疫熒光IgG(+)、IgM(+)沉積于毛細(xì)血管襻；16個(gè)腎小球，1個(gè)腎小球球性硬化，其余腎小球系膜細(xì)胞、系膜

51、基質(zhì)節(jié)段性輕度增生，基底膜不厚，毛細(xì)血管腔開(kāi)放尚可。剛果紅染色：陰性。 考慮為： 輕微病變,病理層面干預(yù),糖尿病腎病的診斷問(wèn)題,糖尿病腎病的診斷應(yīng)該是： 排除性診斷？,病理層面干預(yù),臨床層面干預(yù),,高血壓的嚴(yán)重程度,慢性腎臟疾病（CKD）進(jìn)展歷程,150,120,90,60,30,15,0,GFRml/min/1.73m2,微量白蛋白尿,大量白蛋白尿,,,,,高血壓和蛋白尿是慢性腎臟病進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素,第1階

52、段高灌注,第2階段腎功能輕度?,第5階段ESRD,ESRD：終末期腎病，即需要血透或腎移植,第3階段腎功能中度?,第4階段腎功能重度?,Segura J,et al. Kidney Intern 2019; 92（Suppl）: S45-S49,心血管和腎臟危險(xiǎn),,臨床層面干預(yù),控制蛋白尿,控制血壓,< 130/80mmHg,< 300mg/24hr,,,臨床層面干預(yù),高血壓的定義是年輕和老年成人中，連續(xù)測(cè)量血壓

53、值≥140/90 18歲及以上成人的血壓分類(lèi),*在初次篩選后兩次或兩次以上隨訪時(shí)測(cè)量的兩次或兩次以上血壓值的均數(shù)。,高血壓,慢性腎臟疾病的危險(xiǎn)因素,臨床層面干預(yù),控制血壓,臨床層面干預(yù),臨床層面干預(yù),Effect of Proteinuria on Loss of GFR,As the magnitude of proteinuria increases, GFR declines at a faster rate.,慢性腎臟疾

54、病的危險(xiǎn)因素,蛋白尿,,臨床層面干預(yù),蛋白尿,慢性腎臟疾病的危險(xiǎn)因素,臨床層面干預(yù),血壓、蛋白尿與GFR下降速率的關(guān)系（MDRD研究）蛋白尿1～3g/d MAP 98（135/80）mmHg有協(xié)同腎保護(hù)作用蛋白尿 ＞3g/d MAP 92（125/75）mmHg有協(xié)同腎保護(hù)作用,高血壓,慢性腎臟疾病的危險(xiǎn)因素,臨床層面干預(yù),,首選 ACEI 或 AT1RA,尿蛋白小于1克/天，BP應(yīng)降達(dá)130/80mmHg(MAP97mmHg);

55、 尿蛋白大于1克/天，BP應(yīng)降達(dá)125/75mmHg(MAP92mmHg),臨床層面干預(yù),Individual levels of urinary protein excretion in basal conditions and after CEI+LOS, LOS alone, and LOS+CEI in lgA nephropathy,控制蛋白尿,臨床層面干預(yù),控制蛋白尿,臨床層面干預(yù),蛋白尿腎間質(zhì)損傷的病理機(jī)制,臨床層面

56、干預(yù),臨床層面干預(yù),平均動(dòng)脈壓(MAP)mmHg,,,,,,,,,,,,,推薦降壓劑量,可耐受的最佳腎保護(hù)劑量,120110100 90 80,,Laverman GD, et al. Kidney Int 2019; 94Suppl, S54-59,劑量增加,,降壓最佳劑量推薦腎保護(hù)劑量,使降壓療效最大化, 以蛋白尿達(dá)標(biāo)為標(biāo)準(zhǔn), 探索可耐受的最大腎保護(hù)劑量,正確使用ARB兼顧血壓和蛋白尿達(dá)標(biāo)？,,臨床層面干預(yù),蛋白

57、尿達(dá)標(biāo)的定義,腎功能 進(jìn)展 緩解 逆轉(zhuǎn)蛋白尿 ? 1g/24h <1g/24h <0.3g/24h GFR 下降 穩(wěn)定 上升腎組織改變 惡化 穩(wěn)定 改善,,,,Ruggenenti, et al. Lamcet, 2019; 347: 1601-16