腎臟疾病腎功能慢性減退的機(jī)制

1、腎臟疾病腎功能慢性減退的機(jī)制,復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腎臟科 顧勇,腎功能慢性減退的病理基礎(chǔ),腎小球硬化腎小管的萎縮、毀損間質(zhì)纖維化,,大量臨床與基礎(chǔ)研究問題仍未徹底解決取得了許多鼓舞人心的進(jìn)展,腎功能減退的重要因素,原發(fā)病腎單位喪失的不良后果 腎小球毛細(xì)血管內(nèi)高壓 腎小球肥大 蛋白尿,,,危險(xiǎn)因素,高血壓

2、 高磷高脂血癥 性別高蛋白飲食 種族腎單位數(shù)少 交感神經(jīng)活性,,,相關(guān)因素,糖尿病藥物：腎毒性肥胖尿道梗阻/返流妊娠,,,,腎臟疾?。ㄔl(fā)和繼發(fā)）腎單位破壞腎臟的代償（結(jié)構(gòu)與功能）,,,腎小球血流動(dòng)力學(xué)的代償變化,高灌注高濾過球囊內(nèi)高壓為SNGFR的改變，RA/RE及kf,結(jié)構(gòu)代償：腎臟肥大,生化改變細(xì)胞生長(zhǎng)/肥大腎臟重量增加,腎小

3、球肥大,RNA/DNA增加蛋白/DNA增加小球容積增加,小球容積增加,上皮細(xì)胞系膜區(qū)基質(zhì)增加小球毛細(xì)血管長(zhǎng)度,腎臟肥大,直接致腎小球硬化增加毛細(xì)血管壁張力： 內(nèi)皮細(xì)胞 上皮細(xì)胞 系膜細(xì)胞,血流動(dòng)力學(xué)改變所致?lián)p害,上皮細(xì)胞改變 腎小球損害硬化系膜細(xì)胞/基質(zhì)

4、區(qū)改變小管間質(zhì)改變,,,PGC上升 腎小球毛細(xì)血管機(jī)械張力增加內(nèi)皮細(xì)胞：剝離，基底膜暴露 血小板聚集，血栓形成上皮細(xì)胞：剝離，基底膜暴露，球囊粘連固有細(xì)胞向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)型,,內(nèi)皮細(xì)胞：受壓,細(xì)胞表面粘附分子：ICAM-1等細(xì)胞/生長(zhǎng)因子：ET，bFGF，AII，TGFβ，TNFα，INF-α等血小板粘附屏障功能破壞,系膜細(xì)胞,膠質(zhì)及其它基質(zhì)成分合成TG

5、F-β細(xì)胞增殖/成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)型,,毒物炎癥 影響足突細(xì)胞免疫機(jī)械,,,足突細(xì)胞代償 肥大 形成多核巨細(xì)胞,受損后,早期：正常形態(tài)改變，足突消失中期：胞體變小，假足形成晚期：與GBM分離形成閉塞,小管上皮細(xì)胞參與：,證據(jù)：腎小球病變與小管間質(zhì)改變密切相關(guān)（60年代末）小管間質(zhì)病變可預(yù)測(cè)腎功能下降,機(jī)制,小球基底膜通透性增加→大分

6、子物質(zhì)→小管毒性小球血流動(dòng)力學(xué)改變→腎灌注下降→小管缺血免疫機(jī)制炎癥介質(zhì)及細(xì)胞生長(zhǎng)因子：從小球→小管代謝機(jī)制小管上皮細(xì)胞生物學(xué)變化：間質(zhì)纖維化母細(xì)胞,濾過蛋白對(duì)小管的影響,內(nèi)飲→代謝→過量→溶酶體破裂蛋白的毒性：間質(zhì)炎癥硬化抗原提取,小管細(xì)胞激活：,炎癥因子：補(bǔ)體，TNF-α，IL-1α mcp-1 單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞TGF-β1：ECM積聚,,小管細(xì)胞分化為

7、纖維母細(xì)胞,小鼠小管上皮細(xì)胞 轉(zhuǎn)染FSP-1 纖維母細(xì)胞FSP反義寡核苷 抑制轉(zhuǎn)化小鼠小管上皮細(xì)胞 EGF或TGF-β 纖維母細(xì)胞,,,,小管間質(zhì)病變→ GFR下降,1、小管萎縮→致密斑→ TGF2、球后毛細(xì)血管堵塞→ RBF下降3、管周毛細(xì)血管壓迫→小管萎縮,腎小球固有細(xì)胞：,不僅是結(jié)構(gòu)細(xì)胞、被動(dòng)受害者主動(dòng)參與腎小球炎癥疾病的發(fā)病機(jī)制

8、I、系膜細(xì)胞的增強(qiáng) II、分泌合成、降解細(xì)胞外基質(zhì) III、趨化因子 IV、粘附分子,腎內(nèi)細(xì)胞浸潤(rùn),細(xì)胞：巨噬細(xì)胞 淋巴細(xì)胞部位：腎小球 小管間質(zhì),腎臟病慢性進(jìn)展細(xì)胞浸潤(rùn)機(jī)制,單核、巨噬細(xì)胞：它們可分泌趨炎癥及纖維化物質(zhì)（趨凝血、ROS、蛋白溶解性物質(zhì)、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子

9、等）T淋巴細(xì)胞：參與腎損傷（分泌細(xì)胞因子及與單核巨噬細(xì)胞交互作用）血小板：通過促使小球內(nèi)凝血分泌TGFβ及PDGF,細(xì)胞因子與粘附因子,巨噬細(xì)胞活化產(chǎn)生多種細(xì)胞因子IL1、TNFα粘附因子、化學(xué)趨化因子、細(xì)胞因子新有腎臟細(xì)胞在IL1、TNFα作用下都可產(chǎn)生細(xì)胞因子、化學(xué)趨化因子上述作用在AngII作用下加劇,,T細(xì)胞 單核/巨噬

10、纖維性細(xì)胞因子 （IL-I?、IL-I ?、TNF - ? ） 生長(zhǎng)因子（PDGF、FGF、TGF- ? ） 小管細(xì)胞 宿主纖母細(xì)胞 肌纖母細(xì)胞 ECM產(chǎn)生 間質(zhì)纖維形成,,,,,,,,,TGF?生物功能,促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成促進(jìn)

11、ECM基因生成促進(jìn)PAI-I生成抑制MMP促進(jìn)TIMP促進(jìn)?1整合素表達(dá)促進(jìn)凋亡細(xì)胞死亡（包括腎小球內(nèi)皮細(xì)胞及近端腎小管細(xì)胞）,AII的非血流動(dòng)力學(xué)作用,NFkB：細(xì)胞粘附因子 細(xì)胞因子醛固酮,醛固酮,心肌細(xì)胞膠原合成/纖維化安體舒通可抑制抵消RAS阻斷的腎臟保護(hù)作用,醛固酮的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)調(diào)節(jié)水鹽代謝血壓,Epstein: Nephrol Dial Transplant, Volume

12、 18(10).October 2003.1984-1992,蛋白尿,腎小球基底膜通透性免疫反應(yīng)與炎癥反應(yīng)/腎單位喪失detachment：內(nèi)皮細(xì)胞/上皮細(xì)胞AII可使通透性增加：血流動(dòng)力學(xué)/非血流動(dòng)力學(xué),蛋白尿參與腎臟損害,腎小管上皮細(xì)胞重吸收蛋白增加 ET-1，mcp-1，TGF-β等分泌增加 NF-kB轉(zhuǎn)錄增加 溶酶體損傷特殊蛋白的作用：補(bǔ)體

13、 HDL/LDL IGF-1 轉(zhuǎn)鐵蛋白蛋白系膜區(qū)的沉積,脂代謝異常,腎病綜合征糖尿病腎病腎功能不全腎移植后,慢性腎臟病常有脂質(zhì)異常,尿中白蛋白丟失脂蛋白酶丟失甘油三脂消除障礙AGE對(duì)LDL的作用原發(fā)病,腎臟疾病中脂質(zhì)代謝異

14、常,膽固醇 甘油三酯 HDL腎病綜合征 ?? ? ? ? 慢性腎衰 ? ? ? ?血液透析 ? ? ? ?CAPD ?

15、 ? ?腎移植 ? ? ? ?,,高脂血癥是否確實(shí)參與腎臟病變 進(jìn)展？,高脂血癥腎臟影響的證據(jù),1、遺傳性LCAT( lecithin-cholesterol acyltransferase)缺陷：蛋白尿2、肝病伴部

16、分血脂蛋白組分異常： 慢性腎小球損害3、糖尿病患者4、肥胖Zucker大鼠5、高膽固醇飲食予豚鼠和新西蘭兔,,機(jī)制：1、ROS：reactive oxygen species2、炎癥過程3、刺激JG的腎素分泌4、內(nèi)皮細(xì)胞功能損害：抑制NO所致擴(kuò)血管5、凋亡作用6、APOB脂蛋白：與甘油三脂有關(guān)7、有原發(fā)腎臟病變,血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制,1、高脂飲食大鼠，腎小球內(nèi)壓升高2、脂質(zhì)刺激巨噬細(xì)胞釋放血管

17、活性物質(zhì)3、脂肪酸衍生的血管活性物質(zhì)，干擾NO4、OX-LDL破壞血管內(nèi)皮功能NO減少5、血粘度增高 血流減慢,高血脂腎損害的特征,腎小球內(nèi)巨噬細(xì)胞積聚腎小球肥大系膜區(qū)肥大PGc增高,臨床上：,飲食/藥物抑制不同結(jié)果缺大系列RCT材料,高蛋白攝入：,血流動(dòng)力學(xué)： 腎血流/GFR增加 腎血管阻力下降 氨基酸,glucagon, NO, ET 有

18、關(guān)非血流動(dòng)力學(xué)：氧化損傷, 氨,過高蛋白飲食對(duì)腎病的影響,高血流動(dòng)力學(xué) RAS興奮高分解代謝 尿毒癥毒素、氧化性應(yīng)激過多水、鈉鉀 ANP、利鈉因子、醛固酮高磷 PTH酸中毒 糖皮質(zhì)激素、蛋白分解代謝,限制蛋白攝入,動(dòng)物試驗(yàn)效果明確臨床上：缺乏較信服資料

19、 病人數(shù)，隨訪時(shí)間 腎功能變化的精確評(píng)估 meta 分析：危險(xiǎn)性下降67%,,限制蛋白：降低腎小球高濾過 減少腎小球肥大 TGF-β表達(dá)下降 PGDF表達(dá)下降動(dòng)物：低蛋白攝入可降低進(jìn)展速率人

20、：傾向：攝入0.8-1.0g/Kg 注意營(yíng)養(yǎng)不良及補(bǔ)充必需 AA,高血壓,高危因素嚴(yán)格控制起動(dòng)腎臟病變？,高血壓對(duì)慢性腎病影響,發(fā)生率很高60-80%程度嚴(yán)重與腎臟進(jìn)展直接相關(guān)與率中、心臟許多并發(fā)癥有關(guān)慢性腎病合并高血壓有特殊要求各病期選擇用藥有特殊要求,,ACEI：降血壓 降蛋白尿機(jī)制：降低身體及小球高壓 以致腎小球的肥大增生

21、 降低小球?qū)Φ鞍椎耐ㄍ感?細(xì)胞外基質(zhì)積聚下降：合成減少 降解增多 減輕炎癥細(xì)胞的反應(yīng)、纖維細(xì)胞的活性,,隨機(jī)雙盲對(duì)照,409病人開博通、常規(guī)降壓藥血壓控制相似需透析及移植病人降一平

22、 Lewis N Engl J Med 1993；329：1456

23、,,AIPRI研究：病人 小球：192、 間質(zhì)：105、 高血壓：97、 多囊腎：64、 未知：104Ccr30-60ml/min3月常規(guī)抗高血壓Screen分組： benazepil 安慰劑同時(shí)用：CCB，β-block， loop利尿終點(diǎn)： 1） Scr上升二倍； 2） 需透析結(jié)果： 3年后，ACEI減一半

24、在小球病中特別明顯，與基礎(chǔ)蛋白尿有關(guān),,非糖尿病：隨機(jī)雙盲583例患者：腎功能受損benazepril3年隨訪Cr上升一倍的發(fā)生率減一半在小球病中特別明顯與基礎(chǔ)蛋白尿有關(guān) Maschio G et al

25、 N Engl J Med 1996；334：939,血管緊張素II受體阻滯劑：,AII：許多重要生理作用： 血壓與腎功能病理：高血壓、血管病、心肌肥厚 心衰、進(jìn)行性腎功能衰竭需要進(jìn)一步臨床資料#,RENAAL 總結(jié) (I),對(duì)于2型糖尿病腎病病人:科素亞延緩首要綜合終點(diǎn)(血清肌酐加倍/終末期腎病/死亡)的發(fā)生、延緩 ESRD 的進(jìn)展科素亞能減少蛋白尿、延緩腎

26、功能惡化的進(jìn)展 (1/sCr 斜率).科素亞減少因心衰所致的住院. 所有這些益處都不依賴其降壓作用.,Data on file, MSD,RENAAL總結(jié)(II),對(duì)于2型糖尿病腎病病人:科素亞與安慰劑在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，在所有原因所致的死亡、心梗、中風(fēng)、血管重建術(shù)不穩(wěn)定心絞痛引起的住院及心血管疾病所致的死亡方面作用相似。在這些病人中，科素亞耐受性好。,Data on file, MSD,抗高血壓作用：,與其它降壓藥基本相似與

27、雙克合用效果更明顯重的高血壓與其它藥合用降壓起步較慢無提高心率作用需長(zhǎng)時(shí)間的研究,,CCBA： 與其它血管擴(kuò)張劑比：無水鈉潴留 與ACEI比：無高鉀,,CCBA： 雙氫吡啶 Phenylalklamines（異博定） benzothiazepins（diltiazem）組織特異性不同用途不一：心律失常

28、 高血壓,,,,ＣＣＢ能降低糖尿病腎病蛋白尿ＣＣＢ能改善腎功能必須嚴(yán)格降壓,,其它：抑制Ca2+ 減輕血管損害 減緩系膜細(xì)胞增生 特異：入球動(dòng)脈收縮缺血，如CSA,CCB對(duì)腎臟保護(hù)作用的機(jī)制探討,對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響　對(duì)細(xì)胞增生、纖維化的影響 對(duì)細(xì)胞因子的影響,CCB,廣泛應(yīng)用與腎臟疾病降壓作用快、效果好

29、不引起GFR下降主要為在降壓基礎(chǔ)上對(duì)腎臟保護(hù)作用大多有降蛋白尿作用，部分效果較好特別適合應(yīng)用于缺血性腎臟疾病與RAS阻斷藥合用可達(dá)到最好效果,高磷的影響,鈣-磷沉積：線粒體損傷，氧化損傷PTH的作用：心血管系統(tǒng) 糖耐受 脂代謝,降磷：限磷飲食/磷結(jié)合劑,降蛋白尿降低腎小球硬化/腎功能減退防止甲旁亢與限蛋白飲食有

30、疊加效應(yīng),性別/種族,男性>女性 慢性腎炎/ADPKD 高血壓/蛋白攝入/脂質(zhì)異常 雄激素黑人/白人：發(fā)生率高，程度嚴(yán)重 基因：社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀態(tài) 糖尿病/高血壓發(fā)生,腎單位的數(shù)目,平均：60萬/腎，標(biāo)準(zhǔn)差：20萬腎單位少：

31、基因遺傳 先天發(fā)育：環(huán)境，營(yíng)養(yǎng)，藥物等 （低出生兒）對(duì)腎病及高血壓的易感增加大多時(shí)間較長(zhǎng),腎移植的例子,供腎者/獨(dú)腎：GFR：70%活腎/尸腎差異：3年腎存活：87%/70%受腎者，身高/體重,,交感神經(jīng)活性貧血抽煙,控制血糖,胰島素嚴(yán)格治療：降低腎小球肥大 腎小球高濾過延緩白蛋白尿出現(xiàn)已出現(xiàn)明顯蛋白尿

32、時(shí)無保護(hù)作用？,實(shí)驗(yàn)性治療,抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成與積聚途徑:抑制纖維細(xì)胞活性,,抑制：T細(xì)胞及吞噬細(xì)胞的浸潤(rùn) 粘附分子：T淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原LFA-1 細(xì)胞間粘附分子ICAM-1 早期進(jìn)行:,,抑制：TGF-β: TGFβ 纖維連接素 膠原

33、 Proteoglycan PAI-1,,不同起始原因,腎組織損壞 功能與結(jié)構(gòu)代償 腎單位進(jìn)一步毀損 進(jìn)展至終末期,,1、治療絕大部分腎小球及間質(zhì)疾病病因問題：大都原因不清 無方法