慢性腎功能不全患者的營養(yǎng)

1、慢性腎功能不全患者的營養(yǎng)治療,溫州醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科徐玉蘭,MDRD試驗?zāi)I功能不全病人低蛋白飲食的意義,,MDRD試驗概況,1988~1993年進行，美國NIH領(lǐng)導(dǎo)，15個腎病中心參加, 前瞻、隨機、雙盲、對照試驗 840例慢性腎功能不全病人, 每4個月觀察一次GFR變化（125I-碘酞酸鹽清除率）,平均觀察 2.2年 目的：研究血壓控制及低蛋白飲食能否延緩腎損害進展,,MDRD試驗：高血壓研究結(jié)論,尿蛋白

2、? 3g/d時，平均動脈壓應(yīng)控制至 92mmHg (125/75mmHg)尿蛋白? 3g/d時，平均動脈壓應(yīng)控制至 97mmHg (130/80mmHg)—— JNC No6 及WHO/ISH1999年指南皆 推薦應(yīng)用此目標值,,MDRD試驗：低蛋白飲食研究設(shè)計,研究組A ( 585例，GFR 25~55 ml/min/1.73m²） 通常蛋白飲食: 蛋白 1.30 g/kg/d

3、 磷 16-20 mg/kg/d 低蛋白飲食： 蛋白 0.58 g/kg/d 磷 5-10 mg/kg/d,,MDRD試驗：低蛋白飲食研究設(shè)計,研究組B （255例，GFR13~24 ml/min/1.73m²） 低蛋白飲食: 蛋白 0.58 g/kg/d 磷 5-10 mg/kg/d 極低蛋白飲食： 蛋

4、白 0.28 g/kg/d 磷 4-9 mg/kg/d 開同 0.28 g/kg/d,,MDRD試驗：低蛋白飲食研究初分析,研究組A結(jié)果： 低蛋白飲食病人與普通蛋白飲食病人比較 全程呈雙向效應(yīng)： 最初4個月—GFR下降加快（P=0.004) 4個月之后—GFR下降減慢28%（P=0.009) 試驗

5、末結(jié)果: GFR下降減慢10%（P=0.3) ——所以，低蛋白飲食并未顯示有益效果,,,MDRD試驗：低蛋白飲食研究初分析,,(0.58g/kg/bw),,(1.3 g/kg/bw),Decline in GFR from Baseline (ml/min),研究組A結(jié)果：,,MDRD試驗：低蛋白飲食研究初分析,研究組B結(jié)果： 極低蛋白飲食病人與低蛋白飲食病人比較 GFR下降減慢19% (P=0.07)

6、 ——極低蛋白飲食+開同并未顯示有益效果,,MDRD試驗：低蛋白飲食研究初分析,初分析陰性結(jié)果原因—試驗設(shè)計缺陷： 1. 并非全部病人GFR均呈進行性下降 2. 近20%病人患多囊腎，對治療無效 3. GFR實際下降率比預(yù)期值減慢了近30%，故 需擴大試驗病人數(shù) 4. 試驗組A低蛋白飲食對GFR呈雙向反應(yīng)提示 觀察試驗應(yīng)更長 5. 意向分析不考慮病人順從性，結(jié)論不可靠,,MDRD試

7、驗：低蛋白飲食研究再分析,實際蛋白入量與設(shè)計蛋白入量的差別 研究組A： 通常蛋白飲食 低蛋白飲食 設(shè)計入量 1.30 g/kg.d 0.58 g/kg.d 實際入量 1.11 g/kg.d 0.77 g/kg.d,,,,,MDRD試驗：低蛋白飲食研究再分析,實際蛋白入量與設(shè)計蛋白入量的差別 研究組B： 低蛋白飲食 極低蛋白

8、飲食 設(shè)計入量 0.58 g/kg.d 0.28 g/kg.d 實際入量 0.73 g/kg.d 0.48 g/kg.d,,,,,MDRD試驗：低蛋白飲食研究再分析,研究組A結(jié)果（控制共變量后的相關(guān)分析） 實際蛋白入量每減少0.2g/kg.d的效果 GFR下降減慢9.6% (P ?0.05),,MDRD試驗：低蛋白飲食研究再分析,研究組B結(jié)果（控制共變量后的相關(guān)分析） 實

9、際蛋白入量每減少0.2g/kg.d的效果 GFR下降減慢29% (P=0.011) 腎衰竭或死亡的相對危險為0.51 (95%可信區(qū)間，P=0.001) ——所以，低蛋白飲食顯示了有益效果,,MDRD試驗：低蛋白飲食研究再分析,研究組B結(jié)果（控制共變量后的相關(guān)分析） 開同與極低蛋白飲食聯(lián)合應(yīng)用的效果 從減慢GFR下降率（P= 0.71）及減少腎 衰竭或

10、死亡的相對危險（P=0.87）看,開同 本身并未顯示出有益效果,,MDRD試驗：低蛋白飲食研究再分析,對再分析結(jié)果的評價： 低蛋白飲食似能延緩腎功能損害進展。當GFR為 13~24ml/min.1.73m2 時，飲食蛋白每減少0.2g/kg.d，GFR下降減慢29%。而GFR為 25~50ml/min.1.73m2 時，飲食蛋白每減少0.2g/kg.d，GFR下降減慢9.6%。 —— 但是，此仍不能做為

11、肯定結(jié)論,,MDRD試驗與薈萃分析(一),低蛋白飲食對腎功能損害進展的影響 薈萃分析結(jié)果： Fouque等對 6個臨床試驗, 890例病人, 進行了薈萃分析 發(fā)現(xiàn)低蛋白飲食病人達到腎衰竭的相對 危險為0.54 (95%可信區(qū)間，P?0.002) (Br

12、Med J 1992; 304:216),,MDRD試驗與薈萃分析（二）,低蛋白飲食對腎功能損害進展的影響 薈萃分析結(jié)果： Pedrini等對5個臨床試驗 (包括MDRD試驗), 1413例非DN病人及 108例 DN病人, 進行了薈萃分析 低蛋白飲食非DN病人達到腎衰竭或死亡的相對危險為0.67 (95%可

13、信區(qū)間，P=0.007)；DN病人發(fā)生進一步腎損害的相對危險為 0.56 (95%可信區(qū)間，P=0.001) （Ann Intern Med 1996; 124:627） 對薈萃分析結(jié)果解釋要謹慎，仍需大規(guī)模、多中心、前瞻、對照、雙盲、隨機臨床實驗再驗證,,試驗結(jié)論,目前研究結(jié)果尚不能對低蛋白飲食在延緩慢 性腎功能損害進展上的作用下結(jié)論 MDRD

14、試驗及薈萃分析資料傾向于支持低蛋 白飲食對延緩腎功能損害進展有益的看法, 尤其 對腎損害較重病人 今后仍需要設(shè)計更為合理的大規(guī)模、多中心 臨床試驗對此課題進行再研究 在適當?shù)谋O(jiān)測下食用低蛋白飲食是安全的， 添加開同比氨基酸有益,,,常見：SHPT發(fā)生率高。血透病員90% 可PTH重要：早期：CRF早期 GFR 60~80ml/分時，已可出現(xiàn)。,參于許多并發(fā)癥的發(fā)生對CRF的進展起重要作

15、用,,,,,,20,,,,繼發(fā)性甲旁亢( SHPT)是CRF的一個常見的、重要的、早期的并發(fā)癥,,,,,SHPT的發(fā)病機理,影響SHPT的發(fā)生有多種因素：1.Ca、P代謝的紊亂(尤其是高血磷癥)。2.活性維生素D代謝的下降。3.VDR（維生素D受體）密度和結(jié)合力的下降。4.PTH受體基因表達的下降。5.機體對1.25(OH)2D3的抵抗、不敏感。6.Ca受體基因的突變。7.鈣調(diào)定點(Set point)的上

16、移。8.細胞、生長因子的作用,等等。,,,,所有因素均通過2個途徑使SHPT升高,(一) （組織基礎(chǔ)上）誘發(fā)甲狀旁腺細胞增生?，細胞凋亡?。(二) （功能上）引起甲狀旁腺細胞基因表達? ，使PTH合成與分泌? 。,,,,CRF時甲狀旁腺細胞的增生與凋亡失去平衡。腺細胞增生過盛和不能通過正常凋亡方式來有效清除多余的腺細胞，從而使甲狀旁腺細胞的數(shù)量和重量不斷增加，存活時間也長，分泌PTH?，而致SHPT。,,,傳統(tǒng)的“低血鈣，高血磷”

17、對SHPT的(始發(fā))作用：,GFR ?20~30ml/分時有血P ?，血Ca?GFR ? 60ml/分已有PTH ?GFR ? 65~80ml/分已有1,25(PH)2D 3? PTH 1,25(PH)2D 3? Pre-pro-PTH mRNA因此高磷低鈣只是PTH升高的加劇因素，而不是始發(fā)因素。,,,刺激

18、1a羥化酶 反饋抑制,,,,CRF時1.25(OH)2D3?，PTH--25(OH)2D3軸心關(guān)系破壞，是發(fā)生SHPT的重要原因。因此活性維生素D3制劑的補充，糾正VD代謝紊亂，恢復(fù)PTH與VD之間的正常的反饋抑制軸心關(guān)系，成了治療SHPT的重要手段。,,,高血磷是SHPT進展的重要因素,,高血磷對機體的不良影響：1.高血磷可刺激PTH分泌。2.高血磷可刺激甲狀旁腺細胞增生。3.高血磷可影響VD的療 效，

19、拮抗1.25(OH)2D3對PTH的抑制作用。4.高血磷可使Ca?P乘積增高，導(dǎo)致軟組織遷移性鈣化。,,研究指出,,CRF早期，血Ca、P尚在正常范圍時，低磷飲食，通過1a羥化酶的調(diào)節(jié)，能使25(OH)2D3 ? PTH恢復(fù)正常。 CRF晚期，低磷飲食，盡管對血清1,25(OH)2D3 與血Ca水平無明顯影響，仍可使PTH?,改善腎性骨病。 因此減少磷的攝入，控制血磷水平對任何階段CRF，都是有

20、益，因此VLPD+Katosteril治療SHPT是有效的。,,,,,1,25(OH)2D3抵抗,研究發(fā)現(xiàn)，血Ca、P、 1.25(OH)2D3 水平均正常的情況下，CRF患者同樣發(fā)生SHPT。,說明：機體對生理濃度的1.25(OH)2D3有抵抗 使PTH不受通常水平活性維生素D的抑制，而發(fā)生SHPT.,,1.25(OH)2D3 抵抗者存在表現(xiàn),,,(1)甲狀旁腺多數(shù)明顯增生，腺體大，或結(jié)節(jié)型。(2)甲狀旁腺增生中有基因突變，

21、染色體上抑癌基因復(fù)活，使甲狀旁腺細胞以單克隆形式增長即腺細胞自主性增生，并形成結(jié)節(jié)。(3)這些患者甲狀旁腺中VDR密度更低。,,1.25(OH)2D3 抵抗者治療,(1)常需要大劑量1,25(OH)2D3沖擊，使血中1,25(OH)2D3 水平在短時間內(nèi)達到超過生理的高濃度，與VDR結(jié)合力更強，更能有效地抑制PTH分泌。(2)少數(shù)病例要行甲狀旁腺切除或酒精等局部注射。,,,,SHPT對機體損害,1. 影響鈣磷代謝—腎性骨病2.

22、 骨髓造血系統(tǒng)影響—貧血3. 神經(jīng)系統(tǒng)影響—尿毒癥周圍神經(jīng)炎4. 皮膚、肌肉、軟組織—搔癢、肌病、遷移性鈣化5. 免疫功能 影響—感染6. 胰島素代謝的障礙—胰島素抵抗7. 脂質(zhì)代謝的異常8. 心、血管的損害9. CRF的營養(yǎng)障礙,,,,PTH的作用,1.對骨：使破骨細胞數(shù)目增加，活性增強，促進骨的吸收也通過激活骨膜內(nèi)原始細胞，加速細胞分解。也使成骨細胞增加，成纖維細胞增加，纖維組織形成2.對腸道：增加腸粘膜對Ca2+的

23、吸收，血鈣?3.對腎：作用于近曲小管，使細胞內(nèi)cAMP?,抑制磷的重吸收，尿磷排出?,血磷?作用于近曲小管，使鈣重吸收? ，使節(jié)尿鈣丟失? ，血鈣?作用于近曲小管，刺激la羥化酶，使其活性? ，1.25(OH)2D3合成?,,,,腎性骨病的主要病理改變,1.骨吸收增強 2.纖維性骨炎 3.骨樣組織增多 4.骨改建活躍 5.鋁的沉著

24、 6.骨硬化 7.骨質(zhì)疏松 8.b2MG引起的淀粉樣變以上不同的組合，形成不同類型的腎性骨病,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,? ? ? ?,? ? ? ?,? ? ? ? ? ? ? ? ?,? ?

25、 ? ? ? ? ? ? ? ?,? ? ? ? ? ? ?,NB,NB,OF,OF,OM/OF,Evolution of bone histological diagnosis after a 12 monlh supplemented LPD 縮寫：OF, 纖維性: OM, 骨軟化; OM/OF,

26、混合型; NB, 正常骨,Ketodiet and Ca in osteodystrophy,,,開同合并低白飲食對SHPT及腎性骨病的治療作用,SHPT的形成有多種機制因此SHPT的治療也應(yīng)該采取多方面、綜合性的措施。,,,,常用的SHPT的治療,鈣鹽的補充,KS的服用,調(diào) 節(jié) 透 析 度Ca++濃 度,限制磷攝入,磷結(jié)合劑的應(yīng)用,改變透析方式,LPD+KS,活性維生素D制劑,PTX,甲狀腺局部注射,CaR激動劑的應(yīng)

27、用,,LDP+KS,活性維生素D制劑,適當提高血鈣水平上調(diào)VDR鈣受體激動劑,LDP+KS,,,,,糾正低血鈣,糾正高血鈣,降低PTH,提高1,25(OH)2水平,,,,,,,,,,,,,,,,LPD+KS對SHPT與骨病作用的機理,1. 抑制甲狀旁腺細胞的分泌功能2. 調(diào)節(jié)PTH m RNA的穩(wěn)定性3. 降低血磷4. 糾正酸中毒,,,,抑制甲狀旁腺細胞的分泌功能,對一組CFR伴SHPT患者用LPD(

28、0.4g/kg?d) K.S(1片/5kg ?d)+CaCO3 400~500mg/d.觀察3月在治療前與治療后3月,分別作PTH抑制與刺激試驗來判斷。,Christian Combe Kid. Int. 1994,46:1381~1386,,,,PTH抑制試驗(鈣注試驗):5%GS300mlCaCl2 3mg/kg/h (持續(xù)3h) 在0

29、, 10, 20, 30, 60, 120, 180分鐘測血 PTH，測出最低PTH值。PTH刺激試驗(PTH分泌試驗) 5%G,S 500ml Na2-EDTA 50mg/kg 在0, 10, 20, 30, 60, 120,

30、 180分鐘測血 PTH，測出最高PTH值。,,,3h內(nèi)靜滴,3h內(nèi)靜滴,,說明：應(yīng)用LDP+K.S，治療3月后，無論在抑制或刺激狀態(tài)下均能明顯減少PTH的分泌,,,,結(jié) 果,治療前治療3月前后P值最高PTH：482?16pg/ml319?60<0.05最低PTH：35?421?4<0.05,,5. 減少胰島素對腎臟作用 中樞

31、性 交感N興奮 血流動力性 入球小動脈擴張 代謝性 高脂血癥 轉(zhuǎn)運性 葡萄糖轉(zhuǎn)運子6. 減少蛋白尿所致后果7. 抑制PTH ？？,低蛋白飲食對腎功能保護影響的機制,血流動力學抑制RAS抑制TGFβ（鈉鹽）抑制胰高糖素,,Effects of a KA/AA-supplemented VLPD on the progression of adv

32、anced renal failure,MDRD,Design of Study B:No. of patients: n = 63 GFR: 7.5-24 ml/min/1.73 m2 Diet: I.) 0.575 g protein/kg bw/d II.) 0.28 g protein/kg bw/d + KA III.) 0.28 g pro

33、tein/kg bw/d + AA,-0.392 ± 0.068 ml/min/monthb,SLOPES:,-0.250 ± 0.072 ml/min/montha,-0.533 ± 0.074 ml/min/monthb,TESCHAN et al. (1998): Effect of KA-AA-supplemented VLPD on the progression of advanced rena

34、l disease:a reanalysis of the MDRD feasibility study. Clin. Nephrol., 50, 273-283,a,b are significantly different, p<0.008,,,改善腎臟血流動力學糾正繼發(fā)性甲旁亢改善糖代謝、脂代謝、反應(yīng)性氧代謝產(chǎn)物代謝、鈉泵代謝影響IGF、TGFβ改善酸中毒改善尿毒癥癥狀延緩血透,,低蛋白飲食+α酮酸延緩慢性腎

35、衰進展主要機制,,,Behavior of i PTH serum levels in patients on KA treatment,1.81.61.41.21.00.80.60.40.2,,,,,,,,,,,,,,Before 1 3 6 9 12 15 18 21,,,,,,,,,,Months afterKA t

36、reatment,normalrange,n= 38 38 28 18 10 6 6 3 2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,I PTH (ng/ml),,,α-酮酸治療CRF需澄清的問題,低蛋白 +開同延緩腎衰進展 + +

37、+改善腎血流動力學 ++ ？糾正SHPTH + ++（機制？）改善代謝糖 + ++脂肪 +

38、 +ROS ？ +Na泵 + +？糾正酸中毒 + ++（機制？？）細胞因子