慢性腎功能不全患者的營養(yǎng)

1、慢性腎功能不全患者的營養(yǎng)治療,溫州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科徐玉蘭,MDRD試驗(yàn)?zāi)I功能不全病人低蛋白飲食的意義,,MDRD試驗(yàn)概況,1988~1993年進(jìn)行，美國NIH領(lǐng)導(dǎo)，15個(gè)腎病中心參加, 前瞻、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn) 840例慢性腎功能不全病人, 每4個(gè)月觀察一次GFR變化（125I-碘酞酸鹽清除率）,平均觀察 2.2年 目的：研究血壓控制及低蛋白飲食能否延緩腎損害進(jìn)展,,MDRD試驗(yàn)：高血壓研究結(jié)論,尿蛋白

2、? 3g/d時(shí)，平均動(dòng)脈壓應(yīng)控制至 92mmHg (125/75mmHg)尿蛋白? 3g/d時(shí)，平均動(dòng)脈壓應(yīng)控制至 97mmHg (130/80mmHg)—— JNC No6 及WHO/ISH1999年指南皆 推薦應(yīng)用此目標(biāo)值,,MDRD試驗(yàn)：低蛋白飲食研究設(shè)計(jì),研究組A ( 585例，GFR 25~55 ml/min/1.73m²） 通常蛋白飲食: 蛋白 1.30 g/kg/d

3、 磷 16-20 mg/kg/d 低蛋白飲食： 蛋白 0.58 g/kg/d 磷 5-10 mg/kg/d,,MDRD試驗(yàn)：低蛋白飲食研究設(shè)計(jì),研究組B （255例，GFR13~24 ml/min/1.73m²） 低蛋白飲食: 蛋白 0.58 g/kg/d 磷 5-10 mg/kg/d 極低蛋白飲食： 蛋

4、白 0.28 g/kg/d 磷 4-9 mg/kg/d 開同 0.28 g/kg/d,,MDRD試驗(yàn)：低蛋白飲食研究初分析,研究組A結(jié)果： 低蛋白飲食病人與普通蛋白飲食病人比較 全程呈雙向效應(yīng)： 最初4個(gè)月—GFR下降加快（P=0.004) 4個(gè)月之后—GFR下降減慢28%（P=0.009) 試驗(yàn)

5、末結(jié)果: GFR下降減慢10%（P=0.3) ——所以，低蛋白飲食并未顯示有益效果,,,MDRD試驗(yàn)：低蛋白飲食研究初分析,,(0.58g/kg/bw),,(1.3 g/kg/bw),Decline in GFR from Baseline (ml/min),研究組A結(jié)果：,,MDRD試驗(yàn)：低蛋白飲食研究初分析,研究組B結(jié)果： 極低蛋白飲食病人與低蛋白飲食病人比較 GFR下降減慢19% (P=0.07)

6、 ——極低蛋白飲食+開同并未顯示有益效果,,MDRD試驗(yàn)：低蛋白飲食研究初分析,初分析陰性結(jié)果原因—試驗(yàn)設(shè)計(jì)缺陷： 1. 并非全部病人GFR均呈進(jìn)行性下降 2. 近20%病人患多囊腎，對(duì)治療無效 3. GFR實(shí)際下降率比預(yù)期值減慢了近30%，故 需擴(kuò)大試驗(yàn)病人數(shù) 4. 試驗(yàn)組A低蛋白飲食對(duì)GFR呈雙向反應(yīng)提示 觀察試驗(yàn)應(yīng)更長 5. 意向分析不考慮病人順從性，結(jié)論不可靠,,MDRD試

7、驗(yàn)：低蛋白飲食研究再分析,實(shí)際蛋白入量與設(shè)計(jì)蛋白入量的差別 研究組A： 通常蛋白飲食 低蛋白飲食 設(shè)計(jì)入量 1.30 g/kg.d 0.58 g/kg.d 實(shí)際入量 1.11 g/kg.d 0.77 g/kg.d,,,,,MDRD試驗(yàn)：低蛋白飲食研究再分析,實(shí)際蛋白入量與設(shè)計(jì)蛋白入量的差別 研究組B： 低蛋白飲食 極低蛋白

8、飲食 設(shè)計(jì)入量 0.58 g/kg.d 0.28 g/kg.d 實(shí)際入量 0.73 g/kg.d 0.48 g/kg.d,,,,,MDRD試驗(yàn)：低蛋白飲食研究再分析,研究組A結(jié)果（控制共變量后的相關(guān)分析） 實(shí)際蛋白入量每減少0.2g/kg.d的效果 GFR下降減慢9.6% (P ?0.05),,MDRD試驗(yàn)：低蛋白飲食研究再分析,研究組B結(jié)果（控制共變量后的相關(guān)分析） 實(shí)

9、際蛋白入量每減少0.2g/kg.d的效果 GFR下降減慢29% (P=0.011) 腎衰竭或死亡的相對(duì)危險(xiǎn)為0.51 (95%可信區(qū)間，P=0.001) ——所以，低蛋白飲食顯示了有益效果,,MDRD試驗(yàn)：低蛋白飲食研究再分析,研究組B結(jié)果（控制共變量后的相關(guān)分析） 開同與極低蛋白飲食聯(lián)合應(yīng)用的效果 從減慢GFR下降率（P= 0.71）及減少腎 衰竭或

10、死亡的相對(duì)危險(xiǎn)（P=0.87）看,開同 本身并未顯示出有益效果,,MDRD試驗(yàn)：低蛋白飲食研究再分析,對(duì)再分析結(jié)果的評(píng)價(jià)： 低蛋白飲食似能延緩腎功能損害進(jìn)展。當(dāng)GFR為 13~24ml/min.1.73m2 時(shí)，飲食蛋白每減少0.2g/kg.d，GFR下降減慢29%。而GFR為 25~50ml/min.1.73m2 時(shí)，飲食蛋白每減少0.2g/kg.d，GFR下降減慢9.6%。 —— 但是，此仍不能做為

11、肯定結(jié)論,,MDRD試驗(yàn)與薈萃分析(一),低蛋白飲食對(duì)腎功能損害進(jìn)展的影響 薈萃分析結(jié)果： Fouque等對(duì) 6個(gè)臨床試驗(yàn), 890例病人, 進(jìn)行了薈萃分析 發(fā)現(xiàn)低蛋白飲食病人達(dá)到腎衰竭的相對(duì) 危險(xiǎn)為0.54 (95%可信區(qū)間，P?0.002) (Br

12、Med J 1992; 304:216),,MDRD試驗(yàn)與薈萃分析（二）,低蛋白飲食對(duì)腎功能損害進(jìn)展的影響 薈萃分析結(jié)果： Pedrini等對(duì)5個(gè)臨床試驗(yàn) (包括MDRD試驗(yàn)), 1413例非DN病人及 108例 DN病人, 進(jìn)行了薈萃分析 低蛋白飲食非DN病人達(dá)到腎衰竭或死亡的相對(duì)危險(xiǎn)為0.67 (95%可

13、信區(qū)間，P=0.007)；DN病人發(fā)生進(jìn)一步腎損害的相對(duì)危險(xiǎn)為 0.56 (95%可信區(qū)間，P=0.001) （Ann Intern Med 1996; 124:627） 對(duì)薈萃分析結(jié)果解釋要謹(jǐn)慎，仍需大規(guī)模、多中心、前瞻、對(duì)照、雙盲、隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)再驗(yàn)證,,試驗(yàn)結(jié)論,目前研究結(jié)果尚不能對(duì)低蛋白飲食在延緩慢 性腎功能損害進(jìn)展上的作用下結(jié)論 MDRD

14、試驗(yàn)及薈萃分析資料傾向于支持低蛋 白飲食對(duì)延緩腎功能損害進(jìn)展有益的看法, 尤其 對(duì)腎損害較重病人 今后仍需要設(shè)計(jì)更為合理的大規(guī)模、多中心 臨床試驗(yàn)對(duì)此課題進(jìn)行再研究 在適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)下食用低蛋白飲食是安全的， 添加開同比氨基酸有益,,,常見：SHPT發(fā)生率高。血透病員90% 可PTH重要：早期：CRF早期 GFR 60~80ml/分時(shí)，已可出現(xiàn)。,參于許多并發(fā)癥的發(fā)生對(duì)CRF的進(jìn)展起重要作

15、用,,,,,,20,,,,繼發(fā)性甲旁亢( SHPT)是CRF的一個(gè)常見的、重要的、早期的并發(fā)癥,,,,,SHPT的發(fā)病機(jī)理,影響SHPT的發(fā)生有多種因素：1.Ca、P代謝的紊亂(尤其是高血磷癥)。2.活性維生素D代謝的下降。3.VDR（維生素D受體）密度和結(jié)合力的下降。4.PTH受體基因表達(dá)的下降。5.機(jī)體對(duì)1.25(OH)2D3的抵抗、不敏感。6.Ca受體基因的突變。7.鈣調(diào)定點(diǎn)(Set point)的上

16、移。8.細(xì)胞、生長因子的作用,等等。,,,,所有因素均通過2個(gè)途徑使SHPT升高,(一) （組織基礎(chǔ)上）誘發(fā)甲狀旁腺細(xì)胞增生?，細(xì)胞凋亡?。(二) （功能上）引起甲狀旁腺細(xì)胞基因表達(dá)? ，使PTH合成與分泌? 。,,,,CRF時(shí)甲狀旁腺細(xì)胞的增生與凋亡失去平衡。腺細(xì)胞增生過盛和不能通過正常凋亡方式來有效清除多余的腺細(xì)胞，從而使甲狀旁腺細(xì)胞的數(shù)量和重量不斷增加，存活時(shí)間也長，分泌PTH?，而致SHPT。,,,傳統(tǒng)的“低血鈣，高血磷”

17、對(duì)SHPT的(始發(fā))作用：,GFR ?20~30ml/分時(shí)有血P ?，血Ca?GFR ? 60ml/分已有PTH ?GFR ? 65~80ml/分已有1,25(PH)2D 3? PTH 1,25(PH)2D 3? Pre-pro-PTH mRNA因此高磷低鈣只是PTH升高的加劇因素，而不是始發(fā)因素。,,,刺激

18、1a羥化酶 反饋抑制,,,,CRF時(shí)1.25(OH)2D3?，PTH--25(OH)2D3軸心關(guān)系破壞，是發(fā)生SHPT的重要原因。因此活性維生素D3制劑的補(bǔ)充，糾正VD代謝紊亂，恢復(fù)PTH與VD之間的正常的反饋抑制軸心關(guān)系，成了治療SHPT的重要手段。,,,高血磷是SHPT進(jìn)展的重要因素,,高血磷對(duì)機(jī)體的不良影響：1.高血磷可刺激PTH分泌。2.高血磷可刺激甲狀旁腺細(xì)胞增生。3.高血磷可影響VD的療 效，

19、拮抗1.25(OH)2D3對(duì)PTH的抑制作用。4.高血磷可使Ca?P乘積增高，導(dǎo)致軟組織遷移性鈣化。,,研究指出,,CRF早期，血Ca、P尚在正常范圍時(shí)，低磷飲食，通過1a羥化酶的調(diào)節(jié)，能使25(OH)2D3 ? PTH恢復(fù)正常。 CRF晚期，低磷飲食，盡管對(duì)血清1,25(OH)2D3 與血Ca水平無明顯影響，仍可使PTH?,改善腎性骨病。 因此減少磷的攝入，控制血磷水平對(duì)任何階段CRF，都是有

20、益，因此VLPD+Katosteril治療SHPT是有效的。,,,,,1,25(OH)2D3抵抗,研究發(fā)現(xiàn)，血Ca、P、 1.25(OH)2D3 水平均正常的情況下，CRF患者同樣發(fā)生SHPT。,說明：機(jī)體對(duì)生理濃度的1.25(OH)2D3有抵抗 使PTH不受通常水平活性維生素D的抑制，而發(fā)生SHPT.,,1.25(OH)2D3 抵抗者存在表現(xiàn),,,(1)甲狀旁腺多數(shù)明顯增生，腺體大，或結(jié)節(jié)型。(2)甲狀旁腺增生中有基因突變，

21、染色體上抑癌基因復(fù)活，使甲狀旁腺細(xì)胞以單克隆形式增長即腺細(xì)胞自主性增生，并形成結(jié)節(jié)。(3)這些患者甲狀旁腺中VDR密度更低。,,1.25(OH)2D3 抵抗者治療,(1)常需要大劑量1,25(OH)2D3沖擊，使血中1,25(OH)2D3 水平在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到超過生理的高濃度，與VDR結(jié)合力更強(qiáng)，更能有效地抑制PTH分泌。(2)少數(shù)病例要行甲狀旁腺切除或酒精等局部注射。,,,,SHPT對(duì)機(jī)體損害,1. 影響鈣磷代謝—腎性骨病2.

22、 骨髓造血系統(tǒng)影響—貧血3. 神經(jīng)系統(tǒng)影響—尿毒癥周圍神經(jīng)炎4. 皮膚、肌肉、軟組織—搔癢、肌病、遷移性鈣化5. 免疫功能 影響—感染6. 胰島素代謝的障礙—胰島素抵抗7. 脂質(zhì)代謝的異常8. 心、血管的損害9. CRF的營養(yǎng)障礙,,,,PTH的作用,1.對(duì)骨：使破骨細(xì)胞數(shù)目增加，活性增強(qiáng)，促進(jìn)骨的吸收也通過激活骨膜內(nèi)原始細(xì)胞，加速細(xì)胞分解。也使成骨細(xì)胞增加，成纖維細(xì)胞增加，纖維組織形成2.對(duì)腸道：增加腸粘膜對(duì)Ca2+的

23、吸收，血鈣?3.對(duì)腎：作用于近曲小管，使細(xì)胞內(nèi)cAMP?,抑制磷的重吸收，尿磷排出?,血磷?作用于近曲小管，使鈣重吸收? ，使節(jié)尿鈣丟失? ，血鈣?作用于近曲小管，刺激la羥化酶，使其活性? ，1.25(OH)2D3合成?,,,,腎性骨病的主要病理改變,1.骨吸收增強(qiáng) 2.纖維性骨炎 3.骨樣組織增多 4.骨改建活躍 5.鋁的沉著

24、 6.骨硬化 7.骨質(zhì)疏松 8.b2MG引起的淀粉樣變以上不同的組合，形成不同類型的腎性骨病,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,? ? ? ?,? ? ? ?,? ? ? ? ? ? ? ? ?,? ?

25、 ? ? ? ? ? ? ? ?,? ? ? ? ? ? ?,NB,NB,OF,OF,OM/OF,Evolution of bone histological diagnosis after a 12 monlh supplemented LPD 縮寫：OF, 纖維性: OM, 骨軟化; OM/OF,

26、混合型; NB, 正常骨,Ketodiet and Ca in osteodystrophy,,,開同合并低白飲食對(duì)SHPT及腎性骨病的治療作用,SHPT的形成有多種機(jī)制因此SHPT的治療也應(yīng)該采取多方面、綜合性的措施。,,,,常用的SHPT的治療,鈣鹽的補(bǔ)充,KS的服用,調(diào) 節(jié) 透 析 度Ca++濃 度,限制磷攝入,磷結(jié)合劑的應(yīng)用,改變透析方式,LPD+KS,活性維生素D制劑,PTX,甲狀腺局部注射,CaR激動(dòng)劑的應(yīng)

27、用,,LDP+KS,活性維生素D制劑,適當(dāng)提高血鈣水平上調(diào)VDR鈣受體激動(dòng)劑,LDP+KS,,,,,糾正低血鈣,糾正高血鈣,降低PTH,提高1,25(OH)2水平,,,,,,,,,,,,,,,,LPD+KS對(duì)SHPT與骨病作用的機(jī)理,1. 抑制甲狀旁腺細(xì)胞的分泌功能2. 調(diào)節(jié)PTH m RNA的穩(wěn)定性3. 降低血磷4. 糾正酸中毒,,,,抑制甲狀旁腺細(xì)胞的分泌功能,對(duì)一組CFR伴SHPT患者用LPD(

28、0.4g/kg?d) K.S(1片/5kg ?d)+CaCO3 400~500mg/d.觀察3月在治療前與治療后3月,分別作PTH抑制與刺激試驗(yàn)來判斷。,Christian Combe Kid. Int. 1994,46:1381~1386,,,,PTH抑制試驗(yàn)(鈣注試驗(yàn)):5%GS300mlCaCl2 3mg/kg/h (持續(xù)3h) 在0

29、, 10, 20, 30, 60, 120, 180分鐘測(cè)血 PTH，測(cè)出最低PTH值。PTH刺激試驗(yàn)(PTH分泌試驗(yàn)) 5%G,S 500ml Na2-EDTA 50mg/kg 在0, 10, 20, 30, 60, 120,

30、 180分鐘測(cè)血 PTH，測(cè)出最高PTH值。,,,3h內(nèi)靜滴,3h內(nèi)靜滴,,說明：應(yīng)用LDP+K.S，治療3月后，無論在抑制或刺激狀態(tài)下均能明顯減少PTH的分泌,,,,結(jié) 果,治療前治療3月前后P值最高PTH：482?16pg/ml319?60<0.05最低PTH：35?421?4<0.05,,5. 減少胰島素對(duì)腎臟作用 中樞

31、性 交感N興奮 血流動(dòng)力性 入球小動(dòng)脈擴(kuò)張 代謝性 高脂血癥 轉(zhuǎn)運(yùn)性 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子6. 減少蛋白尿所致后果7. 抑制PTH ？？,低蛋白飲食對(duì)腎功能保護(hù)影響的機(jī)制,血流動(dòng)力學(xué)抑制RAS抑制TGFβ（鈉鹽）抑制胰高糖素,,Effects of a KA/AA-supplemented VLPD on the progression of adv

32、anced renal failure,MDRD,Design of Study B:No. of patients: n = 63 GFR: 7.5-24 ml/min/1.73 m2 Diet: I.) 0.575 g protein/kg bw/d II.) 0.28 g protein/kg bw/d + KA III.) 0.28 g pro

33、tein/kg bw/d + AA,-0.392 ± 0.068 ml/min/monthb,SLOPES:,-0.250 ± 0.072 ml/min/montha,-0.533 ± 0.074 ml/min/monthb,TESCHAN et al. (1998): Effect of KA-AA-supplemented VLPD on the progression of advanced rena

34、l disease:a reanalysis of the MDRD feasibility study. Clin. Nephrol., 50, 273-283,a,b are significantly different, p<0.008,,,改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)糾正繼發(fā)性甲旁亢改善糖代謝、脂代謝、反應(yīng)性氧代謝產(chǎn)物代謝、鈉泵代謝影響IGF、TGFβ改善酸中毒改善尿毒癥癥狀延緩血透,,低蛋白飲食+α酮酸延緩慢性腎

35、衰進(jìn)展主要機(jī)制,,,Behavior of i PTH serum levels in patients on KA treatment,1.81.61.41.21.00.80.60.40.2,,,,,,,,,,,,,,Before 1 3 6 9 12 15 18 21,,,,,,,,,,Months afterKA t

36、reatment,normalrange,n= 38 38 28 18 10 6 6 3 2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,I PTH (ng/ml),,,α-酮酸治療CRF需澄清的問題,低蛋白 +開同延緩腎衰進(jìn)展 + +

37、+改善腎血流動(dòng)力學(xué) ++ ？糾正SHPTH + ++（機(jī)制？）改善代謝糖 + ++脂肪 +

38、 +ROS ？ +Na泵 + +？糾正酸中毒 + ++（機(jī)制？？）細(xì)胞因子