應激

1、應 激,概述應激反應的基本表現應激損傷與應激相關疾病防治應激相關疾病的病理生理基礎,講述內容,概 述,概念特性,概念 應激(stress): 機體在各種內外環(huán)境因素刺激下出現的非特異性全身反應,應激原（stressor）:能 導致應激反應的各種內外環(huán)境因素,分類:外環(huán)境因素 內環(huán)境因素 心理社會因素,應激原的特性：強度

2、 時間 個體差異,特性 (1) 普遍性與非特異性,非特異性,與應激原的性質無關,普遍性,反應累及全身性,,,(2)防御性與損傷性并存 防御性:適應變化 損傷性:對機體有害,應激反應的基本表現(機制),應激的神經內分泌反應應激的細胞體液反應,神經內分泌反應(1),藍斑-交感-腎上腺髓質系統(tǒng)下丘腦-垂體-腎

3、上腺皮質系統(tǒng),（一）藍斑—交感—腎上腺髓質系統(tǒng) 基本組成 上行 與杏仁核、海馬、邊緣系統(tǒng)聯系 藍斑 下行 至脊髓側角,,,機制1,中樞效應①引起興奮、警覺，甚至緊張、焦慮的情緒反應；②啟動HPA軸的興奮。,,外周效應,交感神經興奮,腎上腺髓質,釋放腎上腺素去甲腎上腺素,,,,下丘腦—垂體—腎上腺皮質激素系統(tǒng)（HPA）基本組成PV

4、N 上行 與杏仁核、海馬、邊緣系統(tǒng)聯系 下行 通過與腺垂體和腎上腺皮質聯系,,,中樞效應 ① CRH↑ ACTH↑ ②調節(jié)應激時的情緒行為反應 ③促進內啡肽的釋放 ④促進藍斑-去甲腎上腺素能神經元的活性,外周效應----GC↑,,GC分泌增加的意義:,,對物質代謝的影響：以糖代謝為中心,對循環(huán)系統(tǒng)的影響,抗炎、抗過敏,有利影響,不利影響,過

5、度抑制免疫炎癥反應血脂升高血糖升高,胰高血糖素和胰島素,胰島素非依賴組織(腦\骨髓\N)獲得充分葡萄糖,意義:,血糖↑,胰島素依賴組織對胰島素敏感性↓,對葡萄糖利用↓,,,胰島素/胰高血糖素↓,β-內啡肽,,,,POMC(前阿黑皮質素原),ACTH,β-趨脂素,,,腺垂體,,γ-趨脂素,β-內啡肽,血液,,意義:1調控應激強度，避免過強應激對機體的損害2鎮(zhèn)痛:升高痛閾,,細胞體液反應（2）,熱休克蛋白(HSP)急性期反應蛋白(

6、AP),HSP,定義:指熱應激或其他應激時細胞新合成或合成增加的一組蛋白質,又稱為應激蛋白。主要在細胞內發(fā)揮功能，屬非分泌型蛋白質。,各類型熱休克蛋白名稱 分子量 細胞內定位 可能的功能HSP110 110000 胞漿/核 熱耐受HSP90家族 90000 HSP90

7、 胞漿 糖皮質激素受體，維持蛋白質的 無 活性狀態(tài)，幫助其轉運 Grp94 內質

8、網 幫助分泌蛋白質的折疊HSP70家族 70000 HSC70 胞漿 幫助新生蛋白質的成熟和移位 Grp78 內質網 幫助新生蛋白質的成熟Grp75 線粒體 幫助新生蛋白質的移位HSP60

9、 60000 線粒體 幫助新生蛋白質的折疊低分子HSP 20000-30000 胞漿/核 細胞骨架機動蛋白的調節(jié)者HSP10 10000 線粒體 HSP60的輔因子泛素 8000 胞漿/核 輔助蛋白質的非溶酶體降解,,,,增強機體對多種應激原的耐受性,分子

10、伴娘:是細胞內一類能介導其它蛋白正確裝配,其本身卻不具功能的最終裝配產物的組成成分。,功能:,HSP70是主要的伴娘蛋白之一,N端——具有ATP酶活性的高度保守序列C端——為一相對可變的基質識別序列，與蛋白質的疏 水結構區(qū)相結合。,,正常,HSF,,HSP,應激,,,,,,,HSF,HSF,HSF,HSE,,損傷蛋白質,DNA,HSP合成,,AP(1),定義 應激時,由于感染\炎癥或

11、組織損傷等原因可使血漿中某些蛋白質濃度迅速升高,這些蛋白質稱為AP。伴有AP變化的反應稱之為急性期反應。,主要構成凝血蛋白 纖維蛋白原、凝血酶原、凝血Ⅷ、纖溶酶原蛋白酶抑制劑 α1-蛋白酶抑制劑、α1-抗糜蛋白酶運輸蛋白 結合株蛋白、銅藍蛋白補體 C2 、C3、C4、C1S、C5其他 CRP、纖維連接蛋白、α1-酸性糖蛋白,主要來源：肝細胞

12、 單核吞噬細胞 成纖維細胞,AP的生物學功能：抑制蛋白酶:可避免蛋白酶對組織的過度損傷清除異物和壞死組織: C反應蛋白 抗感染、抗損傷：CRP、補體結合、運輸功能,應激時機體的功能代謝變化,,代謝變化,高代謝率：糖異生增加糖原分解蛋白質分解脂肪分解,（一）中樞神經系統(tǒng)與應激相關的CNS部位：邊緣系統(tǒng)的皮層、杏仁核、海

13、 馬、下丘腦、藍斑等,各系統(tǒng)變化,（二）免疫系統(tǒng)神經內分泌變化對免疫系統(tǒng)有調控作用，而免疫系統(tǒng)也對神經內分泌系統(tǒng)具有反向調節(jié)和影響。神經內分泌變化對免疫系統(tǒng)有調控作用：急性應激：外周血吞噬細胞數目增多，活性增強，C、CRP等非特異性抗感染的急性期蛋白升高。慢性應激：免疫功能抑制。,神經內分泌對免疫的調控效應因子 基本作用 具體效應

14、 糖皮質激素 抑制 抗體，細胞因子的生成，NK細胞活性 兒茶酚胺 抑制 淋巴細胞增殖β-內啡肽 增強/抑制 抗體生成，巨噬細胞，T細胞的活性加壓素 增強 T細胞增殖 ACTH 增強/抑制 抗體，細胞因子生成，NK，巨噬細胞活性CH

15、增強 抗體生成，巨噬細胞激活男性素 增強 淋巴細胞轉化雌激素 增強 淋巴細胞轉化CRH 增強 細胞因子生成,,,,免疫系統(tǒng)對神經內分泌的調控：病原微生物、抗原等刺激 免疫系統(tǒng)激活 抗體、細胞因子、神經內分泌激素,,,免疫細

16、胞產生的神經-內分泌激素免疫細胞 生成的激素 T- cell ACTH，內啡肽，TSH，GH，催乳素，IGF-1B - cell ACTH，內啡肽，GH， IGF-1巨噬細胞 ACTH，內啡肽，GH， IGF-1，P物質脾細胞 LH，FSH，CRH胸腺細胞 CRH，LHRH，AVP，催產素,,,,（三）、心血管

17、系統(tǒng) 1 積極的防御 2 疾?。喝绺哐獕?、冠心?、沤桓心I（+） 持續(xù)小動脈收縮 BP ↑⑵ GC持續(xù)↑ 血膽固醇↑⑶GC 使平滑肌C對生壓素更敏感⑷遺傳易感因素,,,,,可能機制,（四）、消化系統(tǒng) ⑴ 慢性應激 食欲減退 誘發(fā)神經厭食癥不同的機體，應激反應的形式有明顯的差異。,,,（五）、血液

18、系統(tǒng) ⑴ 急性應激 ①非特異性抗感染能力和凝血能力增強②促進血栓和DIC的形成⑵ 慢性應激 貧血 單核吞噬細胞系統(tǒng)對RBC的破壞加速,（六）、泌尿系統(tǒng)： 不利影響 ⑴ CA↑ 腎血流 ↓ GFR ↓ 尿量↓ 比重↑

19、 水鈉排泄↓ RAAS興奮 ADH↑⑵GRH分泌的規(guī)律性被擾亂 月經紊亂、閉經,,,,,,,應激損傷與應激相關疾病,應激性疾病,應激相關疾病,應激起主要致病作用的疾病，如應激性潰瘍,應激作為其發(fā)生發(fā)展的重要原因或誘因的疾病，如原發(fā)性高血壓、冠心病等,,全身適應綜合征(GAS),定義: 一定強度的

20、應激原持續(xù)作用于機體后,應激表現為一個動態(tài) 的相同的非特異的連續(xù)過程,最終導致內環(huán)境紊亂和疾病。,抵抗期,警覺期,衰竭期,防御階段,抵抗\適應階段,內環(huán)境失衡,交感-腎上腺髓質系統(tǒng),腎上腺皮質激素,腎上腺皮質激素持續(xù)升高,,,應激性潰瘍,,定義,胃\十二指腸黏膜的急性潰瘍,主要表現: 胃\十二指腸黏膜的糜爛\淺潰瘍\滲血等,,各類重傷重病或其他應激情況,發(fā)生機制,缺血→胃黏膜屏障破壞 缺血→彌散至黏膜內的H+不能被中和或帶