卒中診療新策略

1、卒中診療新策略,——關(guān)注氧化應(yīng)激,Tomaselli GF, et al. Nat Med. 2010, 16(6):648-9.,,,氧化應(yīng)激(oxidative stress, 簡(jiǎn)稱OS, 亦稱氧化壓力 )系指機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí)，自由基的產(chǎn)生和天然抗氧化防御之間嚴(yán)重失衡，導(dǎo)致活性氧（ROS）在機(jī)體或細(xì)胞內(nèi)蓄積而引起的細(xì)胞毒性，從而導(dǎo)致組織損傷的過程。,氧化應(yīng)激：ROS > 機(jī)體抗氧化能力,什么是ROS,ROS：

2、是生物有氧代謝過程中產(chǎn)生具有極強(qiáng)掠奪電子能力的含氧活性物質(zhì)，包括超氧離子、過氧化物等含氧自由基。,抗氧化劑（還原劑）：為自由基供電子，從而清除自由基,ROS來源廣泛：危險(xiǎn)因素,病毒,,污染,煙草,壓力,化療,飲食,輻射,異生物素,ROS,Subash C. Gupta, et al. Antioxid Redox Signal. 2012; 16(11): 1295–1322.,過氧化物酶體,吞噬體,NADPH氧化酶

3、,內(nèi)質(zhì)網(wǎng),線粒體,Teodora Vichova MD et al. Exp Clin Cardiol. 2013; 18(2): e88-e99,,自由基,脂質(zhì)過氧化,LDL氧化,AS斑塊破裂,自由基進(jìn)一步生成,,,,,注意!!! ROS不斷放大的瀑布式損傷,6,Brieger K, et al. Swiss Med Wkly. 2012, 142:w13659.,,,ROS增加,慢性炎癥和自身免疫性疾病,癌癥,感染性疾病,纖維化疾

4、病,心血管疾病,神經(jīng)系統(tǒng)疾病,感覺障礙,氧化應(yīng)激對(duì)全身各個(gè)系統(tǒng)產(chǎn)生危害,主要的氧化應(yīng)激標(biāo)志物,http://pmbcii.psy.cmu.edu/core_e/oxidative_stress.html,生物標(biāo)志物,GCMS:氣相色譜質(zhì)譜儀，HPLC-MS/MS:高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜，ELISA:酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定，HPLC:高效液相色譜， HPLC-CE:高效液相色譜-電化學(xué)檢測(cè)法,,,,檢測(cè)西班牙赫羅那市的2793名普通受試者的ox

5、LDL水平，平均年齡50歲。評(píng)估氧化脂質(zhì)標(biāo)志物和10年冠脈疾?。–AD）的相關(guān)性,2014 研究:氧化應(yīng)激與一般人群事件相關(guān)性,Gómez M, et al. Atherosclerosis.2014;232(1):134-40.,,2793名年齡25-74的受試者oxLDL水平男性： 60.0 U/L；女性：54.4 U/L,Gómez M, et al. Atherosclerosis.2014;232(1):

6、134-40.,y,y,氧化應(yīng)激水平呈年齡增長(zhǎng)趨勢(shì),oxLDL(U/L),P<0.001,有CAD者氧化應(yīng)激水平顯著高于無CAD者,Gómez M, et al. Atherosclerosis.2014;232(1):134-40.,多因素分析oxLDL與10年CAD事件的相關(guān)性，HR=1.70，oxLDL與CAD獨(dú)立相關(guān),,Model 1: 經(jīng)年齡、性別等因素校正Model 2:Model 1+LDL、吸煙、高

7、血壓和糖尿病校正Model 3:Model 2+降脂治療等因素校正,OXLDL與10年CAD事件獨(dú)立相關(guān),Gómez M, et al. Atherosclerosis.2014;232(1):134-40.,氧化應(yīng)激水平與血管事件及死亡,Giuseppe Maiolino, et al. Mediators Inflamm. 2013; 2013: 714653.,,氧化應(yīng)激水平可預(yù)測(cè)IMT、斑塊進(jìn)展、 MI、 ACS、

8、CV事件或死亡、再狹窄和卒中風(fēng)險(xiǎn),IMT:頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度，MI:心肌梗死，ACS：急性冠脈綜合征，CV:心血管事件,,,啟示：神內(nèi)醫(yī)生應(yīng)關(guān)注氧化應(yīng)激對(duì)缺血性卒中患者有何影響？,,,伴危險(xiǎn)因素的卒中患者更需要關(guān)注抗氧化應(yīng)激,卒中史,代謝綜合征,高齡,高血壓,高血脂,冠心病/陳舊心梗/介入術(shù)后,糖尿病,頸動(dòng)脈斑塊,,,國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委腦卒中防治工程委員會(huì)辦公室,主要研究指導(dǎo)者及研究者,董強(qiáng) 復(fù)旦大學(xué)附屬上海華山醫(yī)院,崔麗英

9、北京協(xié)和醫(yī)院,王擁軍 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院,,參與單位,,主要研究目的,成人，男性或女性年齡≥18歲急性缺血性卒中發(fā)病時(shí)間≤14天已簽署知情同意書,出血或其他病理性腦疾病短暫性腦缺血發(fā)作血管成形術(shù)或血管外科手術(shù)導(dǎo)致的醫(yī) 源性卒中,45個(gè)中心，4164例患者,研究對(duì)象,,輔助檢查,病史,體格檢查,實(shí)驗(yàn)室檢查,身高體重、生命體征(血壓/心率)、NIHSS評(píng)分,oxLDL、hs-CRP血脂四項(xiàng)、肝腎功能

10、血糖、血常規(guī),既往史、家族史服藥史、發(fā)病前mRS評(píng)分,心電圖(ECG)頸動(dòng)脈B超頭CT和/或MRI,研究觀察內(nèi)容,,,,,缺血性卒中患者與健康人群基本情況,缺血性卒中患者較健康人群oxLDL水平顯著升高,oxLDL(μg/dl),P<0.0001,校正年齡性別之后，仍P<0.0001,hs-CRP/CRP與oxLDL正相關(guān),缺血性卒中患者h(yuǎn)s-CRP/CRP與oxLDL正相關(guān)，提示：氧化應(yīng)激和炎癥同時(shí)存在,,,NI

11、HSS評(píng)分與oxLDL水平顯著正相關(guān),提示：缺血性卒中患者神經(jīng)功能受損與氧化應(yīng)激標(biāo)志物oxLDL水平相關(guān),oxLDL(μg/dl),#,oxLDL 值為中位數(shù)，與同組內(nèi)對(duì)照，#P＜0.0001,oxLDL水平越高，NIHSS評(píng)分越高，均高于健康人群,#,高膽固醇血癥,細(xì)胞增殖,血小板激活,內(nèi)皮功能紊亂,血管炎癥,氧化應(yīng)激,鈣超載,,,抑制氧化應(yīng)激與炎癥：動(dòng)脈粥樣硬化干預(yù)的關(guān)鍵靶點(diǎn),阿司匹林卡莫格雷氯吡格雷噻氯匹定沙格雷酯,

12、他汀依澤替米貝貝特類阿伐麥布煙酸,普羅布考酯（AGI-1067）,氨氯地平,之樂®（普羅布考）VitEVitC,納巴霉素紫杉醇,嗎多明卡托普利雷米普利氯沙坦纈沙坦坎地沙坦,,,動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制,Saini hk et al. Journal of Cellular and Molecular Medicine; 2005; 9(4):818-839,天然抗氧化劑研究結(jié)果：多為陰性,,,,,,,,

13、,,,,,,,,,,Giuseppe Maiolino et al. Mediators of Inflammation.Volume 2013, Article ID714653,高等院校教材-藥理學(xué)第八版 人民衛(wèi)生出版社，2013,在中國(guó)教科書中普羅布考被列為抗AS藥物中抗氧化應(yīng)激藥物代表,Kuzuya M,et al. Free Radic Biol Med 1993 Jan;14(1):67-77,14個(gè)親脂性甲基組織結(jié)

14、合性好,普羅布考構(gòu)效關(guān)系：預(yù)防氧化應(yīng)激損傷,改善完全血運(yùn)重建后患者長(zhǎng)期（>10年）生存傾向性分析,Propensity Analysis Study (PAS),Takatoshi Kasai et al. Atherosclerosis. 2012; 220(2):463-9,,,常規(guī)治療組,普羅布考組,,,阿司匹林，他汀，尼可地爾，ACE抑制劑，鈣離子通道阻滯劑，β阻滯劑,普羅布考500-1000mg/d +常規(guī)治療,

15、PAS研究方案,研究設(shè)計(jì)（基于真實(shí)世界的研究）歷史性隊(duì)列研究,Takatoshi Kasai et al. Atherosclerosis. 2012; 220(2):463-9,,P=0.002HR=0.45 (95% CI:0.27-0.75),累積生存率,完全血運(yùn)重建后隨訪時(shí)間（年）,加用普羅布考 全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低55%,(%),5年:98%生存,Takatoshi Kasai et al. Atheroscleros

16、is. 2012; 220(2):463-9,15年:近88%生存,Journal of Atherosclerosis and Thrombosis, 2008; 15:292-303.,普羅布考(之樂®)長(zhǎng)期治療(20年)：大血管事件再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低87%,長(zhǎng)期應(yīng)用普羅布考二級(jí)預(yù)防高危人群大血管事件,之樂®組：普羅布考（之樂® ） 500-1000mg/d +常規(guī)治療,,常規(guī)治療組：降脂藥物(他汀類)，

17、降壓藥物降糖藥物，抗血小板藥物等,隨訪時(shí)間：20年,5年,15年,20年,10年,POSITIVE（20年）,研究設(shè)計(jì)（基于真實(shí)世界的研究）前瞻性隊(duì)列研究,Journal of Atherosclerosis and Thrombosis, 2008; 15:292-303,POSITIVE研究方案,加用之樂®，大血管事件再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低87%,,,,,,,,,,,,,,,,,,普羅布考（之樂®）組,常規(guī)治療組,

18、100,80,60,40,20,0,10,5,0,15,20,隨訪時(shí)間,（年）,,無大血管事件生存患者比例,(%),POSITIVE（20年）,Journal of Atherosclerosis and Thrombosis, 2008; 15:292-303,P<0.001HR=0.13 (95% CI:0.05-0.34),,,,,J Clin Lipidol,Eur J Prev Cardiol,Int J Card

19、iol,2014年多個(gè)SCI雜志同步正式發(fā)布IFFH指南（國(guó)際家族性高脂血癥基金會(huì)指南）,,指南：成人管理,Watts GF et al. J Clin Lipidol. 2014;8(2):148-72.,2012年日本動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì)（JAS)AS性心腦血管病防治指南,Chapter 9 家族性高膽固醇血癥管理,15歲及以上FH患者降脂治療：首選他汀未達(dá)標(biāo)時(shí)增加他汀劑量和/或增加依折麥布、考來烯胺或之樂,之

20、樂®（之樂）寫入2007年《中國(guó)成人血脂防治指南》,中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì).中華心血管病雜志. 2007;35(5):390-419,Chinese Hepatology, 2006;11(1):68-70,之樂®（之樂）寫入中國(guó)2006年《非酒精性脂肪性肝病診療指南》,急性期，卒中二級(jí)預(yù)防,,,,何種患者使用,何時(shí)使用,使用多長(zhǎng)時(shí)間,普羅布考適用的患者人群,時(shí)間越長(zhǎng)獲益越明顯,高危患者,之樂&#