積極控制血糖新策略

1、積極控制糖尿病,— 新策略、新選擇,中國已躍居全球第二位糖尿病高發(fā)病率國家僅次于印度,中國2004年及2006年的調(diào)研均提示僅1/4患者達到A1C≤6.5%,,,,,IDMPS 2006 T2DM全球基線數(shù)據(jù) – 2007 EASD 壁報交流,血糖、血脂、血壓三項達標(biāo)者僅,1.7%,,血糖控制現(xiàn)狀,IDMPS 2006 T2DM 全球基線數(shù)據(jù) – 2007 EASD 壁報交流,單純OAD治療者達總體的66.9%單純胰島素治療僅

2、13.8%兩者聯(lián)合占15.7%,根據(jù)降糖藥的治療分類,,積極治療2型糖尿病,“We don’t start insulin early enough, or use it aggressively enough”,“我們在胰島素的使用上并沒有做到真正的早期應(yīng)用，使用過程中也不夠積極…”,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,改變治療方案的比例,當(dāng)患者 A1C > 8%，改變現(xiàn)有治療方案的比例,臨床惰性－

3、“當(dāng)需要時沒有進一步積極治療”,當(dāng)起始胰島素治療時, 病人一般A1C > 8%長達5年A1C > 7%長達10年,,Brown J, et al. Diabetes Care. ;27:1535-40, 2004.,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,改變治療方案的比例,當(dāng)患者 A1C > 8%，改變現(xiàn)有治療方案的比例,臨床惰性－“當(dāng)需要時沒有進一步積極治療”,當(dāng)起始胰島素治療時, 病人

4、一般A1C > 8%長達5年A1C > 7%長達10年,,Brown J, et al. Diabetes Care. ;27:1535-40, 2004.,,,需要盡快改為”下一步” 治療,避免”臨床惰性”引起的高糖毒性!,策略一:口服藥控制不佳盡早下一步治療,基礎(chǔ)胰島素的及早使用 首先控制空腹血糖 (Fixing Fasting First),,,,7,6,9,8,HbA1Ｃ (%),10,,,單一口

5、服降糖藥治療,,飲食和鍛煉,,口服降糖藥 聯(lián)合治療,,口服降糖藥+ 基礎(chǔ)胰島素,單一口服降糖藥治療劑量遞增,,糖尿病病程,口服降糖藥+ 每日多次胰島素注射,,傳統(tǒng)的階梯遞序方案導(dǎo)致治療時機的延遲,,,Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625–631.,,,>10年,,,,7,6,9,8,HbA1Ｃ (%),10,,,單一口服降糖藥治療,,飲食和鍛煉,,口服降糖藥 聯(lián)合治療,,口服

6、降糖藥+ 基礎(chǔ)胰島素,單一口服降糖藥治療劑量遞增,,糖尿病病程,口服降糖藥+ 每日多次胰島素注射,,,,Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625–631.,,,<5年,X,X,積極血糖控制：--盡早啟動基礎(chǔ)胰島素治療(<5年),?,2008EASD/ADA共識:2型糖尿病高血糖控制指南,診斷,生活方式改變和二甲雙胍,HbA1c≥7%,否,是a,+基礎(chǔ)胰島素 療效最佳,+磺脲類比較

7、經(jīng)濟,+格列酮類b,HbA1c≥7%,HbA1c≥7%,HbA1c≥7%,否,是a,否,是a,否,是a,+格列酮類d,強化胰島素c,+基礎(chǔ)胰島素c,+磺脲類d,HbA1c≥7%,HbA1c≥7%,否,是a,否,是a,胰島素強化治療 +二甲雙胍 +/?格列酮類,,,,,,,,,,a。A1C達標(biāo)（<7％）前應(yīng)每3個月檢測一次A1C水平，以后每6個月檢測一次A1C水平。b.與增加體液潴留、充血性心力衰竭和骨折的風(fēng)險有關(guān)。羅格列酮可能與

8、增加心梗風(fēng)險有關(guān)，吡格列酮可能與此無關(guān)。c詳見胰島素治療的啟動及調(diào)整法則。d.盡管3種口服藥都能被使用，但基于降糖效應(yīng)及治療費用應(yīng)最好使用胰島素來啟動并強化治療,+基礎(chǔ)/強化胰島素c,,Diabetologia（2008）51：8－11,,明確的風(fēng)險提示,,2007《中國2型糖尿病防治指南》,,時間(h),,,,,,,400,300,200,100,0,6,6,10,14,18,22,2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

9、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血漿葡萄糖(mg/dL),,,2糖尿病人 （未治療）,正常,,,,,進餐,進餐,進餐,20,15,10,5,0,血漿葡萄糖(mmol/L),,,,,,,,,空腹血糖升高，餐后血糖“水漲船高”,Adapted from Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.,空腹血糖正常化是全天血糖控制的

10、基礎(chǔ),2糖尿病人 （來得時治療后）,來得時®治療后空腹血糖下降，餐后血糖“水落船低”,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,空腹高血糖,空腹血糖正常化,三餐正?！恍杓硬蜁r治療,三餐升高↓加上餐時治療,早餐后升高↓加早餐時治療,早晚餐后升高↓加早晚餐時治療,,,,,,,,空腹血糖正?；且葝u素個體化治療的

11、基石,空腹血糖正?；槍π缘剡x擇餐時治療藥物→個體化治療,精細降糖,安全達標(biāo),來得時®組1N=1142,NPH組1N=1162,＋16％,FBG變化(mg/dl),1。Hershon KS, Blevins TC, Blevins TC ,et al. Endocr Pract. 2004;10(1):10-17,,,P＝0.0233,來得時®: 有效實現(xiàn)空腹血糖達標(biāo),FBG變化(mg/dl),預(yù)混胰島素組

12、2N=63,＋43%,,,T=24周,來得時®+OAD組(N=67),P＝0.002,2. Janka HU, Plewe G, Busch K. J Am Geriatr Soc. 2007 ;55(2):182-188.,與NPH薈萃分析,與預(yù)混比較(>65y),策略二: 選擇理想的基礎(chǔ)胰島素作為啟始,A1C下降的絕對值 A1C達標(biāo)率 胰島素治療劑量 低血糖發(fā)生率 方案的復(fù)雜程度,綜合評價胰島素方案的標(biāo)準(zhǔn)

13、,糖尿病治療是個體化和系統(tǒng)性的，所以評價胰島素方案也應(yīng)該綜合多個重要因素評價，不應(yīng)只看某一兩個指標(biāo)。,啟始胰島素治療首選理想的基礎(chǔ)胰島素,選擇基礎(chǔ)優(yōu)于預(yù)混 選擇基礎(chǔ)優(yōu)于短效/速效胰島素 選擇理想的基礎(chǔ)胰島素,基礎(chǔ)(甘精) vs.預(yù)混,Premix,Glargine,選擇基礎(chǔ)優(yōu)于預(yù)混,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,,,6,10,14,18,22,2,6 hrs,,,,,,胰島

14、素劑量和進餐時間,38U,10U,Insulin conc. (mU/L),預(yù)混：復(fù)雜、不符合生理模式的治療方案！,餐后高血糖,兩餐間低血糖,,,預(yù)混胰島素的釋放曲線,,‘夜間低血糖’,甘精胰島素 vs.預(yù)混胰島素：LAPTOP研究,1.Janka HU , et al, Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):254-9,一項多中心、開放研究(T=24周), 364例口服藥(磺脲＋雙胍)控制不佳的T2DM,隨機增加

15、甘精胰島素qd或預(yù)混30R bid,,,,,,,,,0,100,200,300,400,0,4,8,12,16,20,24 hrs,,,,,,,,,,,,,,葡萄糖鉗夾試驗,門冬胰島素30,甘精胰島素,,,血漿胰島素濃度 (pM),Luzio et al, Diabetologia 2006,,門冬胰島素30胰島素的釋放曲線,,,甘精胰島素 vs. 門冬胰島素30： INITIATE研究,28周, 平行研究，233名OAD血糖控制較差隨

16、機加用甘精胰島素qd或Aspart 70/30 bid。,.Raskin et al,DiabetesCare2005;28:260-5,甘精胰島素與預(yù)混胰島素研究結(jié)果比較,,,,,甘精胰島素與預(yù)混胰島素研究結(jié)果比較,laptop INITIATE 來得時+OAD Primix30R

17、 P值 來得時+ OAD Aspart30 P值Hba1c 7.2 7.5 – 7.4 6.9 – Hba1c自基線的變化 –1.64 –1.31

18、 0.0003 –2.36 –2.79 <0.01FPG 6.4 7.4 <0.0001 6.5 7.1 NSFPG 6.4

19、 7.4 <0.0001 6.5 7.1 NS體重增加（Kg) 1.4 2.1 <0.08 3.5 5.4 <0.01胰島

20、素劑量 (Kg) 28.2 64.5 – 51.3 78.5 <0.05確認的低血糖（事件/年） 4.1 9.9 <0.0001 0.7

21、 3.4 <0.05,,,,,,,,,,,,,,,基礎(chǔ)(甘精),Glargine,選擇基礎(chǔ)優(yōu)于短效/速效,Regular/Rapid Insulin,短效/速效胰島素,vs.,甘精胰島素 vs.賴脯胰島素： APOLLO 研究,口服藥治療的2型糖尿病中基礎(chǔ)甘精胰島素和餐時賴脯胰島素的血糖控制等效性研究,Lancet. 2008 Mar 29;371(9618):1073-84,Lanc

22、et. 2008 Mar 29;371(9618):1073-84,甘精胰島素(N=205),賴脯胰島素(N=210),T＝44周,A1C%,FBG(mmol/L),HbA1c降幅相當(dāng),顯著降低空腹血糖,,,,△=0.157(95%Cl-0.008 to 0.322),,,,p<0.0001,賴脯胰島素(N=210),甘精胰島素(N=205),甘精胰島素 vs.賴脯胰島素： APOLLO 研究,,,Lancet. 200

23、8 Mar 29;371(9618):1073-84,總體,癥狀性低血糖,夜間低血糖,嚴重低血糖,事件/患者-年,,T＝44周,各種低血糖發(fā)生率更少,甘精胰島素 vs.賴脯胰島素： APOLLO 研究,APOLLO 研究小結(jié),OAD控制不佳的2型糖尿病患者添加一天一次長效甘精胰島素治療與一天三針賴脯胰島素方案相比：降低HbA1c相當(dāng)，甘精組的基礎(chǔ)血糖水平更理想甘精胰島素治療的低血糖發(fā)生顯著更少，提示血糖波動更小，更安全甘精胰島素方

24、案更簡單、更方便甘精胰島素可以幫助病人克服起始胰島素的主要障礙該研究結(jié)果提示：甘精胰島素＋OAD推薦為2型糖尿病患者胰島素起始治療的一線方案，并符合ADA/EASD共識推薦,選擇理想的基礎(chǔ)胰島素,NPH？ – 甘精？ – 地特？,NPH,Glargine,Detemir,甘精胰島素 vs.NPH,Treat-to-Target（n＝765）： 多中心，隨機對照，1－2 OAD控制不佳的T2DM，未曾用胰島素，A1c在7

25、.5%-10%。隨機加上睡前注射來得時或NPH，治療24周,Riddle MC , et al, Diabetes Care. 2003 Nov;26(11):3080-6,2型糖尿病A1C水平和低血糖：Meta回歸分析,來自6個研究的NPH（1563）與來得時（1520）低血糖風(fēng)險比較,選擇理想的基礎(chǔ)胰島素,NPH？ – 甘精？ – 地特？,NPH,Glargine,Detemir,,Porcellati F, et al. Di

26、abetes Care, 2007.,甘精胰島素 vs.地特胰島素：葡萄糖鉗夾試驗,甘精胰島素（來得時）更少的注射次數(shù)(1次/天);更少的胰島素劑量；更少注射部位反應(yīng)率；而體重影響相似。,甘精胰島素 vs.地特胰島素對比研究,一項諾和公司資助的開放，多中心的臨床研究：N=582例; T=52周,Rosenstock et al. Diabetologia, 2008,07版《中國2型糖尿病防治指南》,指南明確了“理想的基礎(chǔ)胰島素”特性，

27、來得時為最符合指南推薦的基礎(chǔ)胰島素：a. 持續(xù)作用24小時b. 平穩(wěn)無峰c. 低血糖發(fā)生率顯著低,選擇理想的基礎(chǔ)胰島素,甘精胰島素來得時是最符合指南推薦的基礎(chǔ)胰島素！,NPH？ – 甘精 – 地特？,NPH,Glargine,Detemir,甘精胰島素一天一次，促進達標(biāo),1. Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26:3080?6.2. Yki-Järvinen H, et

28、al. Diabetologia 2006;49:442?51.3. Bretzel RG, et al. Diabetes 2006;55(suppl). Abstract 326-OR.4. Janka H, et al. Diabetes Care 2005;28:254?9.5. Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2006;29:554?9.6. Yki-Jarvinen H, et

29、al. Diabetes Care 2007; 30:1364-1369 7. Standl E. et al. Horm Metab Res 2006; 38: 172-1778. Gerstein H, et al. Diabetic Medicine 2006; 23: 736–742,HbA1c (%),APOLLO3,LAPTOP4,Triple Therapy5,LANMET2,1098765,Treat-T

30、o-Target1,,INITIATE6,,,,,,,,,,,,,8.61,,6.96,,,40097,,,8.6,,6.96,,INSIGHT8,A1C<7%達標(biāo)率為 50-60%,,每天一次,安全達標(biāo),策略三：優(yōu)化基礎(chǔ)胰島素治療,積極調(diào)整基礎(chǔ)胰島素劑量直至空腹血糖達標(biāo)及時個體化添加餐時胰島素(基礎(chǔ)＋餐時策略),胰島素的啟動和調(diào)整,Nathan DM et al. Diabetes Care. 2006;29(8):1963

31、-72.,積極調(diào)整來得時®劑量,1-Diabet. Med. 2006, 23(7) 736-42 INSIGHT2-Diabetes care 2003 (26) 3080 treat-to-target3-Diabetologia 2006(49) 442-51 LANMET4-Diabetes care 2005 (28) 260 INITIATE vs.Mix305-Diabetes Care2007(30)

32、1364-9,積極調(diào)整來得時®劑量,1-Diabet. Med. 2006, 23(7) 736-42 INSIGHT2-Diabetes care 2003 (26) 3080 treat-to-target3-Diabetologia 2006(49) 442-51 LANMET4-Diabetes care 2005 (28) 260 INITIATE vs.Mix305-Diabetes Care2007(30

33、) 1364-9,鎖定FBG正?；繕?biāo),積極調(diào)整來得時®劑量至0.4－0.7IU/kg,Diabetes Metab Res Rev 2007; 23: 257–264.,,基礎(chǔ)+餐時治療策略,--持續(xù)血糖控制的階梯性強化治療,來得時足量使用0.4-0.7IU/kg,,,Yki-Järvinen H, et al. Diabetologia 2006;49:442-451.,血糖（mmol/l),16128

34、4,BB AB BL AL BD AD 22.00 04.00,BB=before breakfast; AB=after breakfast; BL=before lunch; AL=after lunch; BD=b

35、efore dinner; AD=after dinner.,LANMET 研究啟示:,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,預(yù)計可以將A1C下降 0.2-0.4%即從 7.1% 降至6.9-6.7%,基礎(chǔ)＋1餐時,劑量最大化直至FPG 達標(biāo)后，加1針餐時胰島素可進一步優(yōu)化治療,導(dǎo)入

36、期,25-36周,p=0.0047,分層,,篩選期1–3 周,,主餐,,晚餐,午餐,早餐,入組前篩選 1–2 周,甘精胰島素 + OAD入組標(biāo)準(zhǔn)2型糖尿病HbA1c >6.5 – ?9%入組前已使用甘精胰島素+OADs 3 個月以上FBG ?120 mg/dL,,,,,,,,調(diào)整目標(biāo)值:2h 餐后血糖: ?135 mg/dLFBG: ?100 mg/dL,治療期24 周,隨訪1 周,,主餐組 (N=154

37、)甘精胰島素 + OAD +一天一次谷賴胰島素,早餐組 (N=162)甘精胰島素 + OAD + 一天一次谷賴胰島素,,,,,,,,,,,,隨機,2h-pp=2-hour 餐后BG FBG=空腹血糖 ; OAD=口服降糖藥,OPAL 研究: 基礎(chǔ)胰島素和口服降糖藥聯(lián)合單劑量谷賴胰島素治療2型糖尿病,Ferlinz K et al. Diabetologia, 2007,晚餐,午餐,Ferlinz K et al. Diabe

38、tologia, 2007,(N=316),OPAL 研究: 基礎(chǔ)胰島素和口服降糖藥聯(lián)合單劑量谷賴胰島素治療2型糖尿病,,,27.8,33.8,HbA1c ? 6.5% (%),,,,,p=0.21,Calculated for the per-protocol analysis set (N=316),早餐組,主餐組,Ferlinz K et al. Diabetologia, 2007,HbA1c ≤6.5% 患者比例,(N=16

39、2),(N=154),OPAL 研究: 基礎(chǔ)胰島素和口服降糖藥聯(lián)合單劑量谷賴胰島素治療2型糖尿病,OPAL 研究提示:,在一天一次甘精胰島素治療基礎(chǔ)之上，聯(lián)合一次的谷賴胰島素餐前注射可以進一步改善HbA1c 和餐后血糖水平HbA1c的改善與谷賴胰島素的注射時間無關(guān)，早餐組或主餐組降幅相當(dāng)HbA1c ≤6.5%的達標(biāo)率相似，主餐組略高于早餐組兩組的低血糖風(fēng)險均低并且相似OPAL 研究結(jié)果提示：對比復(fù)雜的傳統(tǒng)強化方案和預(yù)混方案帶來

40、的患者治療滿意度和順應(yīng)性問題， 簡單的基礎(chǔ)聯(lián)合（即足量基礎(chǔ)胰島素加一次餐時胰島素）提供了理想的優(yōu)化治療方案,Ferlinz K et al. Diabetologia, 2007,一項在北美58個中心進行的為期24周的、隨機、開放、有效對照試驗,Diabetes Care 31:20-25, 2008DOI: 10.2337/dc07-1122,基礎(chǔ)+餐時 vs.多次預(yù)混胰島素,,,甘精＋賴脯,預(yù)混,,A1C降幅,374例甘精胰島素（

41、>30 IU/d）聯(lián)合口服藥物血糖控制不佳的T2DM患者（A1C為7.5%~12%） BMI<45kg.m2,隨機分為兩組：甘精胰島素+賴脯胰島素（1＋3）；賴脯胰島素50/50或25/75（1天3次）結(jié)果顯示1＋3方案好于1天3次預(yù)混的治療,基礎(chǔ)+餐時 vs.多次預(yù)混胰島素,基礎(chǔ)+餐時策略,當(dāng)空腹血糖7%或由于低血糖等不能繼續(xù)增加基礎(chǔ)胰島素的劑量時，可以積極加用1針,2針或>2針餐時胰島素方法:根據(jù)連續(xù)3天的血

42、糖測定結(jié)果，在餐后2h血糖或下一餐前血糖最高的主餐前加1針加速效胰島素起始餐時劑量為2~4 IU，逐漸增加劑量，直至餐后2小時血糖<10 mmol/L或下一餐前血糖<6.1 mmol/L（睡前血糖<7.2 mmol/L）?；A(chǔ)胰島素劑量可以保持不變，或者精細調(diào)節(jié)維持空腹血糖在4.4~6.1 mmol/L之間。(甘精胰島素可以增加至0.4-0.7U/kg劑量),總 結(jié),策略一:口服藥控制不佳盡早下一步治療及早使用