藥物的臨床研究

1、第三章 新藥臨床研究,《中華人民共和國藥品管理法2001年》規(guī)定藥品的含義:是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應(yīng)證或功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。,藥品（pharmaceutical product) 是加工成劑型，成為特殊商品的藥物。,在我國，新藥是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。,

2、新藥研究包括臨床前研究 必須執(zhí)行《藥物非臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》 臨床試驗（包括生物等效性實驗） 必須執(zhí)行《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范 》,臨床試驗,是指任何在人體（患者或健康受試者）進行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示藥品的作用、藥物不良反應(yīng)或其吸收、分布、代謝、排泄和毒性（ADMET），目的在于確定藥品的療效和安全性。,,第1節(jié) 藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范,藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范 (good clinical pr

3、actice，GCP)我國的GCP是臨床試驗全過程（包括方案設(shè)計、組織實施、監(jiān)察、稽查、記錄、分析總結(jié)和報告）的標準規(guī)定。,,藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的概念和發(fā)展,20世紀初，青霉素、天花疫苗及很多藥物曾拯救了無數(shù)人的生命！但仍有慘痛的教訓(xùn)：1938年磺胺醑劑事件20世紀60年代反應(yīng)停事件,《赫爾辛基宣言》：1964年芬蘭赫爾辛基第十八屆世界醫(yī)學(xué)大會通過，指導(dǎo)人體試驗的權(quán)威性、綱領(lǐng)性的國際醫(yī)德規(guī)范。,1968年 WHO制定了《藥

4、物臨床評價原則》1975年 WHO提出并制定了《人用藥物評價指導(dǎo)原則》1993年頒布了適用于各國的《WTO藥物臨床試驗質(zhì)量規(guī)范指導(dǎo)原則》1991年由美國FDA、美國制藥工業(yè)協(xié)會、歐洲委員會、歐洲制藥工業(yè)協(xié)會、日本厚生省和日本制藥工業(yè)協(xié)會這六個成員的“人用藥物注冊技術(shù)國際協(xié)調(diào)會議（ICH）”在比利時的布魯塞爾召開第一次大會，以后每兩年1次，共同商討制定GCP國際統(tǒng)一標準。,1998年頒布了《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》1999年頒布

5、了《新藥審批辦法》2005年頒布了《藥品注冊管理辦法》,,GCP要求所有以人為對象的研究必須符合《赫爾辛基宣言》原則，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。凡進行各期臨床試驗、人體生物利用度或生物等效性試驗，均須按規(guī)范執(zhí)行。,美國承認曾實施性病人體實驗 至少致死83人,2011-08-31  源自:  新華網(wǎng)  　　 美國總統(tǒng)奧巴馬·貝拉克任命的一個調(diào)查委員會29

6、日說，美國政府研究人員上世紀40年代在明知違反倫理道德的情況下，對危地馬拉在押人員和精神病患者實施性病人體實驗，至少致死83人?！　榱搜芯繙y試青霉素能否用于性病防治，接近5500人接受診斷測試，超過1300人經(jīng)性行為或人為“接種”方式接觸淋病、梅毒等性病病毒。　　生物倫理問題研究委員會成員史蒂芬·豪澤說，1946年至1948年間，1300名危地馬拉人面臨性病感染風險，但文件檔案顯示，僅不足700人接受某種程度治療?！　?/p>

7、委員會負責人、賓夕法尼亞大學(xué)校長埃米·古特曼說，國家衛(wèi)生研究院的這項人體實驗研究是“醫(yī)療史上可恥一頁”，調(diào)查將還受害者以公道，確保類似事件不再發(fā)生?！　∩飩惱韱栴}研究委員會認為，國家衛(wèi)生研究院研究人員故意讓實驗對象感染性病，操作實驗時無視醫(yī)療倫理道德，明知故犯?！　⊙芯咳藛T把已經(jīng)感染性病的妓女帶入危地馬拉監(jiān)獄，令在押人員接觸病毒。另外，他們還故意弄破一些在押人員或精神病患者的生殖器官、胳膊和臉上肌膚，再讓受傷肌膚接觸性病

8、病毒。當實驗對象感染梅毒等性病后，研究人員對他們施以青霉素并觀察效果?！　∵@些實驗對象并不知道，他們已經(jīng)淪為“小白鼠”。梅毒等疾病如果不及時接受治療，可能導(dǎo)致患者身體器官嚴重損傷、癱瘓、失明甚至死亡。,2011-08-31  源自:  新華網(wǎng)  　　當年從事這一研究的美國醫(yī)生約翰·卡特勒在一份文件中指出，他為一名精神病女患者接種梅毒后，女子瀕臨死亡，但出于研究考慮，他繼續(xù)為女子接種性病病毒，

9、后者最終感染重病身亡。　　委員會負責人古特曼29日說：“這不是發(fā)生在危地馬拉的一起意外事件。在參與其中的一些人看來，我們不能在自己的國家這樣做?！薄　∷f，大量證據(jù)顯示，研究人員企圖掩蓋事實，他們的所作所為缺少對人權(quán)的基本尊重，更談不上符合醫(yī)療研究道德?！『诎禋v史　　美國韋爾斯利學(xué)院醫(yī)學(xué)史學(xué)家蘇珊·里維爾比2009年梳理已故醫(yī)生卡特勒資料時，發(fā)現(xiàn)這段危地馬拉監(jiān)獄內(nèi)的驚人歷史。事件曝光后引發(fā)輿論廣泛關(guān)注，總統(tǒng)貝拉克

10、83;奧巴馬2010年10月致電危地馬拉總統(tǒng)阿爾瓦羅·科洛姆，表達歉意；國務(wù)卿希拉里·克林頓直言，政府為醫(yī)學(xué)工作者當年行徑“感到憤慨”?！　±锞S爾比說，參與實驗的美國研究人員認為，他們的出發(fā)點是應(yīng)對威脅美國人、尤其是美國士兵的一大疾病，戰(zhàn)勝性病是他們的關(guān)注重心所在?！　∥５伛R拉秘密人體實驗事件喚起的還有有關(guān)美國人的另一段可怕記憶，即“塔斯基吉梅毒實驗”?！　∽?932年起，美國公共衛(wèi)生部門以免費治療梅毒為名，把

11、亞拉巴馬州數(shù)百名非洲裔男子當作實驗對象，秘密研究梅毒對人體的危害，而當事人實際上未得到任何治療。公共衛(wèi)生部門對實驗對象隱瞞真相長達40年，使大批受害人及其親屬付出了健康乃至生命的代價。這一研究項目直到1972年經(jīng)媒體曝光才終止。（陳立希）,藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的內(nèi)容,臨床試驗前的準備與必要條件受試者的權(quán)益保障試驗方案研究者的職責申辦者的職責監(jiān)察員的職責記錄與報告數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析試驗用藥品的管理質(zhì)量保證多中心試驗

12、,臨床試驗前的準備與必要條件,科學(xué)和倫理要求:在進行人體試驗前，必須周密考慮該試驗的目的及要解決的問題，應(yīng)權(quán)衡受試者和公眾健康預(yù)期的受益及風險，預(yù)期的受益應(yīng)超過可能出現(xiàn)的損害。試驗藥物的要求：臨床試驗藥物由申辦者準備和提供。臨床試驗前，申辦者必須提供試驗藥物的臨床前研究資料，包括處方組成、制造工藝和質(zhì)量檢驗結(jié)果。所提供的臨床前資料必須符合進行相應(yīng)各期臨床試驗的要求，同時還應(yīng)提供試驗藥物已完成和其他地區(qū)正在進行與臨床試驗有關(guān)的有效性和安

13、全性資料。藥物的制備，應(yīng)當符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。設(shè)施與條件的要求：應(yīng)滿足安全有效地進行臨床試驗的需要。所有研究者都應(yīng)具備承擔該項臨床試驗的專業(yè)特長、資格和能力，并經(jīng)過培訓(xùn)。試驗開始前，研究者和申辦者應(yīng)就試驗方案、監(jiān)察、稽查和標準操作規(guī)程及試驗中的職責分工等達成書面協(xié)議。,研究者（investigator）,研究者是實施臨床試驗并對臨床試驗的質(zhì)量及受試者安全和權(quán)益負責者。P44 研究者的條件 研究者的工作職責（試驗

14、前、中、后）,申辦者（sponsor）,申辦者是發(fā)起一項臨床試驗，并對該試驗的啟動、管理、財務(wù)和監(jiān)察負責的公司、機構(gòu)或組織。P45 申辦者的工作職責（試驗前、中、后）,監(jiān)察員（monitor）,監(jiān)察員是由申辦者任命并對申辦者負責的具備相關(guān)知識的人員，其任務(wù)是監(jiān)察和報告試驗的進行情況和核實數(shù)據(jù)。監(jiān)察的目的是為了保證臨床試驗中受試者的權(quán)益受到保障，試驗記錄與報告的數(shù)據(jù)準確、完整無誤，保證試驗遵循已批準的方案和有關(guān)法規(guī)。P46監(jiān)

15、察員的工作職責,多中心試驗的計劃和組織實施,試驗方案由各中心的主要研究者與申辦者共同討論認定，倫理委員會批準后執(zhí)行；在臨床試驗開始時及進行的中期應(yīng)組織研究者會議；各中心同期進行臨床試驗；各中心臨床試驗樣本大小及中心間的分配應(yīng)符合統(tǒng)計分析的要求；保證在不同中心以相同程序管理試驗用藥品，包括分發(fā)和儲藏；根據(jù)同一試驗方案培訓(xùn)參加該試驗的研究者；建立標準化的評價方法，試驗中所采用的實驗室和臨床評價方法均應(yīng)有統(tǒng)一的質(zhì)量控制，實驗室檢查

16、也可由中心實驗室進行；數(shù)據(jù)資料應(yīng)集中管理與分析，應(yīng)建立數(shù)據(jù)傳遞、管理、核查與查詢程序；保證各試驗中心研究者遵從試驗方案，包括違背方案時終止其參加試驗。,新藥的臨床試驗分為I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗, I期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。 II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，確定劑量，也包括為

17、Ⅲ期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。可采用多種形式，包括隨機雙盲對照臨床試驗。,第2節(jié) 新藥臨床試驗的分期和主要內(nèi)容,,Ⅲ期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。試驗一般為具有足夠樣本量的隨機雙盲對照試驗，擴大的臨床試驗。 Ⅳ期臨床試驗：新藥上市后由申請人進行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物

18、療效和不良反應(yīng)、評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關(guān)系及改進給藥劑量。,一、I期臨床試驗,I期臨床試驗(phase I clinical tria1)的內(nèi)容為人體耐受性試驗與人體藥代動力學(xué)研究。 其目的是在健康志愿者中研究人體對藥物的耐受程度并通過藥代動力學(xué)研究，了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除的規(guī)律，為新藥Ⅱ期臨床試驗提供安全有效的合理試驗方案。,I期臨床試驗是新藥人體試驗的起始階段。I期臨床試驗研究計劃的制定新藥在

19、人體內(nèi)初試，試驗者對受試者負有重要醫(yī)學(xué)責任，因此，I期臨床試驗前必須事先制定項目研究計劃。受試者簽署知情同意書I期臨床試驗前，每名志愿受試者對所參加的試驗在知道詳情的前提下應(yīng)簽署書面知情同意書，各種藥物的知情同意書中應(yīng)把該藥的具體情況包括藥效和不良反應(yīng)等列出。,(一)耐受性試驗(tolerance test) 耐受性試驗包括單次給藥劑量遞增耐受性試驗和多次給藥耐受性試驗。一般在健康志愿者中進行，受試例數(shù)一般為20-30例

20、。I期臨床試驗可以是開放、自身對照，也可為了提高觀察的有效性，采用隨機和盲法。,,1.單次給藥劑量遞增耐受性試驗(1)受試者的選擇：健康成年志愿者，以自愿為原則，男女數(shù)量均等。女性排除懷孕、月經(jīng)期。試驗前簽署知情同意書。,Ⅰ期耐受性試驗—受試者選擇,入選標準：健康志愿者（必要時為輕型患者）年齡在 18～50歲，男女各半（男科和婦科用藥除外）體重在標準體重的±10%范圍心、肝、腎、血液等檢查指標均在正常范圍知情同

21、意，志愿受試,Ⅰ期耐受性試驗—受試者選擇,排除標準：妊娠期、哺乳期婦女（月經(jīng)期視具體藥物情況而定）有重要的原發(fā)性疾病精神或軀體上的殘疾患者懷疑或確有酒精、藥物濫用病史具有較低入組可能性情況（如體弱等）過敏體質(zhì)(兩種以上藥物、食物、花粉)患有可使依從性降低的疾病研究者認為依從性差的志愿者,(2)起始劑量確定：起始劑量：目前采用的是改良的Blach Well法：兩種動物急性毒性試驗LD50的1/600，或兩種動物長期毒性中

22、出現(xiàn)毒性劑量的1/60，按體重或體表面積換算成人用初始劑量。 (3)最高劑量確定：一般選擇動物急性毒性試驗中引起中毒癥狀或臟器出現(xiàn)可逆性變化量的1/10，或動物長期毒性試驗最大耐受劑量的1/5-1/2，按體重或體表面積換算成人體最大劑量。,(4)劑量遞增方法：對健康志愿者常用修改的Fibonacci方法，初試劑量為n，其后遞增的劑量分別為2n,3.3n,5n,7n,此后則依次遞增前一劑量的1/3。患者的劑量遞增同上，無其他治療辦

23、法的患者可接受更快的劑量遞增。 (5)最大耐受劑量：在起始劑量到最大劑量范圍內(nèi)，分若干劑量組，一般為5-8個。各個試驗組劑量由小到大逐組進行，每組6-8人，在達到最大劑量仍無不良反應(yīng)即可終止試驗，并以此為最大耐受劑量。反之，如在劑量遞增的過程中出現(xiàn)某種不良反應(yīng)，雖未達到規(guī)定的最大劑量，亦應(yīng)中止試驗，并以此前的劑量為最大耐受劑量。不得在同一受試者進行劑量遞增的連續(xù)耐受性試驗。,(6)耐受性實驗的觀察指標：依各類藥物的藥理特征而

24、定。一般包括重要生命體征如心率、心律、血壓、體溫、心電圖等，以及肝、腎功能，血、尿常規(guī)，還包括各類藥所需的特殊檢查項目。對自覺癥狀描述應(yīng)客觀，切勿誘導(dǎo)與暗示，客觀指標應(yīng)在相同條件下復(fù)查，有異常發(fā)現(xiàn)應(yīng)重復(fù)檢查，以便確認。,2.多次給藥耐受性試驗,一般預(yù)做2個劑量組，根據(jù)單次給藥耐受性試驗的結(jié)果，確定最大耐受劑量，下降1個劑量進行多次給藥耐受性試驗。如在試驗中出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，則下降一個劑量進行另一組試驗；如在試驗中未見明顯的不良反

25、應(yīng)，則上升一個劑量，即用最大耐受劑量，進行一組試驗。用藥時間一般為5-10天，觀察指標同單次給藥耐受性研究，各項指標觀察時間有所調(diào)整。,多次給藥試驗設(shè)計,預(yù)做1-2個劑量組，12-16人，每組6-8人，男女各半按單次給藥耐受性試驗未出現(xiàn)不良反應(yīng)的次大耐受量進行如試驗中出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，則下降一個劑量進行另一組試驗如試驗中未見明顯的不良反應(yīng)，則上升一個劑量進行一組試驗每天單次，體積過大可多次用藥用藥時間：健康志愿者5-10天

26、；如為輕型患者受試，可按預(yù)期療程用藥,（二）新藥臨床藥代動力學(xué)（PK，pharmacokinetics）研究 1.藥動學(xué)研究生物樣品分析方法的建立和確證 2.健康志愿者藥動學(xué)研究 3.目標適應(yīng)癥患者的藥動學(xué)研究 患者的疾病狀態(tài)可能會改變藥物的藥代動力學(xué)特性，如心力衰竭患者由于循環(huán)淤血影響藥物的吸收、分布及消除，內(nèi)分泌疾病如糖尿病、甲亢或甲低會明顯影響藥物的分布和消除，其它如消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病均可影響藥

27、物的藥代動力學(xué)特征。 4.特殊人群的藥動學(xué)研究：肝功、腎功損害、老年、兒科人群。,藥動學(xué)研究生物樣品分析方法的建立和確證,（1）常用分析方法：色譜法免疫學(xué)方法微生物學(xué)方法,氣相色譜法（GC）高效液相色譜法(HPLC)色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法(LC-MS)可用于大多數(shù)藥物的檢測。,放射免疫分析法酶免疫分析法熒光免疫分析法多用于蛋白質(zhì)多肽類物質(zhì)檢測。,多用于抗生素藥物的測定。,應(yīng)建立靈敏度高、專屬性強、誤差小、重

28、現(xiàn)性好的檢測方法。,藥動學(xué)研究生物樣品分析方法的建立和確證,（2）方法學(xué)確證：建立可靠的和可重復(fù)的定量分析方法是臨床藥動學(xué)研究的關(guān)鍵之一。特異性:是指在樣品中存在干擾成分的情況下，分析方法能夠準確、專一地測定分析物的能力。,藥動學(xué)研究生物樣品分析方法的建立和確證,（2）方法學(xué)確證：標準曲線和定量范圍 標準曲線反映了所測定物質(zhì)濃度與儀器響應(yīng)值之間的關(guān)系，一般用回歸分析法所得的回歸方程來評價。測定不同生物樣品應(yīng)建立各自的標準曲線，必

29、須至少用6個濃度建立標準曲線，對于非線性相關(guān)可能需要更多濃度點。 定量范圍:要能覆蓋全部待測的生物樣品濃度范圍。,藥動學(xué)研究生物樣品分析方法的建立和確證,（2）方法學(xué)確證：定量下限（LLOQ）：是標準曲線上的最低濃度點，又稱靈敏度，表示測定樣品中符合準確度和精密度要求的最低藥物濃度（應(yīng)能滿足測定3-5個半衰期時樣品中的藥物濃度，或Cmax1/10~1/20時的藥物濃度）。,藥動學(xué)研究生物樣品分析方法的建立和確證,（2）方法學(xué)確證：

30、精密度與準確度：要求選擇三個濃度的質(zhì)控樣品同時進行方法的精密度和準確度考察，低濃度選擇在最低量限（LOQ）附近，高濃度在標準曲線的上限附近，中間選一個濃度，每一濃度至少測定5個樣品。精密度用質(zhì)控樣品的日內(nèi)和日間相對標準差（RSD）表示，一般RSD應(yīng)小于15%，在LOQ附近RSD應(yīng)小于20%。準確度是指用特定方法測得的生物樣品濃度與真實濃度的接近程度，可用相對回收率表示，一般應(yīng)85%~115%范圍內(nèi)，在LOQ附近應(yīng)在80%~120%范

31、圍內(nèi)。,藥動學(xué)研究生物樣品分析方法的建立和確證,（2）方法學(xué)確證：樣品穩(wěn)定性：對含藥生物樣品在冰凍條件下不同存放時間進行穩(wěn)定性考察，以確定生物樣品的存放時間。,藥動學(xué)研究生物樣品分析方法的建立和確證,（2）方法學(xué)確證：提取回收率：從生物樣本基質(zhì)中回收得到分析物質(zhì)的響應(yīng)值除以標準品產(chǎn)生的響應(yīng)值即為分析物的提取回收率?？疾旄咧械?個濃度的提取回收率，其結(jié)果應(yīng)精密并具有可重現(xiàn)性。,藥動學(xué)研究生物樣品分析方法的建立和確證,（2）方法學(xué)確證：

32、微生物學(xué)和免疫學(xué)方法確證微生物學(xué)和免疫學(xué)分析的標準曲線本質(zhì)上是非線性的，所以應(yīng)盡可能采用比化學(xué)分析更多的濃度點來建立標準曲線。結(jié)果的準確度是關(guān)鍵因素，如果重復(fù)測定能夠改善準確度，則應(yīng)在方法確證和未知樣品測定中采取同樣的步驟。,藥動學(xué)研究生物樣品分析方法的建立和確證,（2）方法學(xué)確證：方法學(xué)質(zhì)量控制質(zhì)量控制應(yīng)在生物樣品分析方法確證完成之后開始測試未知樣品。每個未知樣品一般測定一次，必要時可進行復(fù)測。每批生物樣品測定時應(yīng)建立新的

33、標準曲線，并隨行測定高、中、低三個濃度的質(zhì)控樣品。質(zhì)控樣品測定結(jié)果的偏差一般應(yīng)小于20%。,二、Ⅱ期臨床試驗,(一)Ⅱ期臨床試驗的主要目的 在有對照組的條件下詳細考察新藥的療效、適應(yīng)癥和不良反應(yīng)。確定試驗藥品是否安全有效，與對照組比較有多大的治療價值，通過試驗確定適應(yīng)證，找出最佳的治療方案包括治療劑量、給藥途徑與方法、每月給藥次數(shù)等，對本品有何不良反應(yīng)及危險性作出評價并提供防治方法。 一般采用雙盲隨機對照試驗，病例數(shù)應(yīng)達到100

34、例數(shù)。,二、Ⅱ期臨床試驗,(一)Ⅱ期臨床試驗試驗設(shè)計必須由有經(jīng)驗的臨床醫(yī)生和臨床藥理研究人員共同擬定周密細致的治療試驗計劃，包括：病例選擇標準、對照組的設(shè)置、各項檢驗指標、劑量與療程、給藥方法、療效標準和統(tǒng)計處理方法等。,(二)Ⅱ期臨床試驗前的準備工作 1．選擇臨床試驗負責單位與主要研究者。 2．必須獲得藥政管理當局批準臨床試驗的批準文件。 3．制定臨床試驗方案。 4．備齊試驗藥品，對照藥品，病例觀察表，隨機表，以

35、及試驗所需的有關(guān)試劑等。臨床試驗品需標明批號、有效期，并提供該批號樣品經(jīng)藥檢權(quán)威部門檢驗合格書。 5．試驗方案需獲本單位倫理委員會批準。,6．按試驗方案規(guī)定的適應(yīng)證選擇受試者，試驗前向受試者介紹本項試驗并獲得受試者書面或口頭知情同意書。 7．熟悉試驗藥與對照藥的性能、藥理作用與毒副作用，復(fù)習(xí)有關(guān)研究資料。 8．復(fù)習(xí)藥政部門對本類新藥臨床試驗的要求及有關(guān)規(guī)定。 9．檢查臨床試驗中有關(guān)有效性與安全性各項指標的檢測方法及判斷標

36、準是否符合審評要求。 10．對整個臨床試驗的質(zhì)量控制制定相應(yīng)措施并制訂臨床試驗標準操作規(guī)程(standard operating procedure，SOP)及準備受試者各項檢查、觀察與治療流程表。,(三)多中心臨床試驗的質(zhì)量控制要點 1．負責單位的條件 2．參加單位的條件 3．參加新藥臨床試驗的主要醫(yī)師應(yīng)經(jīng)過臨床藥理專業(yè)培訓(xùn) 4．負責單位與參加單位均應(yīng)對臨床試驗制定相應(yīng)的質(zhì)量控制措施 5．主辦單

37、位在確保新藥臨床試驗質(zhì)量中的職責與作用,(四)臨床試驗設(shè)計的原則 Ⅱ期臨床試驗設(shè)計符合“四性原則”，即： 代表性(representativeness)， 重復(fù)性(replication)， 隨機性(randomization) 和合理性(rationality)。,代表性是指受試對象的確定應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)中樣本的抽樣總體規(guī)律原則。重復(fù)性是指試驗結(jié)果準確可靠，經(jīng)得起重復(fù)驗證。隨機性是試驗中二組病人的分配是均勻的，不隨主

38、觀意志為轉(zhuǎn)移。合理性是指試驗設(shè)計既符合專業(yè)要求與統(tǒng)計學(xué)要求，又要切實可行。,(五)Ⅱ期臨床試驗設(shè)計 1．對照試驗 新藥臨床試驗必須設(shè)對照組。對照試驗(controlled clinical trial)是指比較二組病人的治療結(jié)果。一組用試驗藥品，即研究中新藥(investigational new drug，IND)，另一組用已知有效藥物，或稱為標準藥物(standard drug)作為陽性對照，或用無藥理效應(yīng)的安慰

39、劑(placebo)作為陰性對照，兩組病人條件相似。,(1)無效假設(shè)與二類誤差: 統(tǒng)計學(xué)處理的方法是先假設(shè)A與B兩藥的藥效之間并無差別，所有的差別都可能是非藥物因素所造成的機遇，可稱之為概率(probability)，這就是統(tǒng)計學(xué)上的無效假設(shè)(null hypothesis)。臨床試驗中把可能存在的假陽性誤差稱為I類誤差，用α值表示。臨床試驗中的Ⅱ類誤差即為假陰性誤差，用β值表示。,(2)無對照試驗與歷史性對照的問題: 無對照試驗

40、的問題是無法排除藥物以外因素在臨床治療效果中所起的作用。由于試驗是開放的，亦無法排除醫(yī)生與病人的主觀偏因。因此，無對照開放試驗的臨床有效率往往比隨機對照雙盲試驗偏高。,(3)常用的對照試驗設(shè)計：包括平行對照試驗與交叉對照試驗。,2．隨機化設(shè)計 對照試驗中各組病例的分配必須實行隨機化(randomization)。隨機分組的目的是使試驗對象被均勻地分配到各試驗組去，不受試驗者主觀意志或客觀條件的影響，排除分配誤差。,3．盲法試驗

41、在隨機對照試驗中，普遍采用盲法試驗(blind trial technique)，目的為排除試驗者與受試者主觀偏因?qū)υ囼灲Y(jié)果的影響。凡是醫(yī)生與病人同時接受盲法的隨機對照臨床試驗稱為雙盲法(double blind technique)試驗，如果醫(yī)生不“盲”，只是病人“盲”，稱為單盲法(single blind technique)試驗。,4．安慰劑 安慰劑是指沒有藥理活性的物質(zhì)如乳糖、淀粉等，用來作為臨床對照試驗中的陰性對照。并

42、非所有的隨機對照試驗都必須用安慰劑對照，很多情況下都選用標準藥物作陽性對照。但有些作用微弱的藥物為了準確評價其有效性應(yīng)設(shè)立安慰劑對照。,5．病例選擇與淘汰標準 臨床試驗前，應(yīng)規(guī)定病例選擇標準 (inclusion criteria)與淘汰標準（exclusion criteria)在試驗過程中不得任意取舍病例。,6．藥效評定標準 我國臨床療效評價(assessment of response)一般采用四級評定標準：痊愈(cur

43、e)或臨床緩解(clinical relief)、顯效(excellence)、進步或好轉(zhuǎn)(improvement)、失敗或無效(failure)。以痊愈+顯效或臨床緩解+顯效計算有效率(％)。,7．病人的依從性 臨床試驗中，病人的依從性最重要的一點是按規(guī)定服藥。實踐證明，受試者雖然同意參加試驗，要真正做到“依從”并不容易。,8．臨床試驗的病例數(shù)估計 (1)根據(jù)統(tǒng)計學(xué)要求估計病例數(shù) (2)按專業(yè)要求估計病例數(shù) (

44、3)按照新藥審批要求完成病例數(shù),9．不良反應(yīng)評價 臨床試驗中不良反應(yīng)包括臨床反應(yīng)與化驗異常兩部分。不良反應(yīng)常分為A、B兩型，也有分為A、B、C三型的。A型反應(yīng)是由藥物過強的藥理作用或由于與其他藥物出現(xiàn)相互作用所引起。臨床試驗中觀察、檢查和評價的主要是A型反應(yīng)。B型反應(yīng)又稱為特異反應(yīng)，可危及生命且不能預(yù)測，一旦發(fā)生，需立即向主辦單位與藥政管理部門報告。C型反應(yīng)常以疾病形式出現(xiàn)，在新藥試驗中不易被察覺，常通過流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)。,

45、七級標準判定反應(yīng)與藥物之間的關(guān)系：有關(guān)很可能有關(guān)可能有關(guān)不大可能有關(guān)可能無關(guān)無關(guān)無法評價。,五級標準判定反應(yīng)與藥物之間的關(guān)系：,有關(guān)很可能有關(guān)可能有關(guān)可能無關(guān)無關(guān)。,10．原始記錄與臨床資料的統(tǒng)計處理 臨床試驗的原始記錄包括病歷、觀察表、臨床化驗及各種功能檢查結(jié)果，以及各種特殊檢測結(jié)果如血藥濃度測定結(jié)果等(包括數(shù)據(jù)處理的原始記錄)。事先應(yīng)對臨床試驗的原始記錄和數(shù)據(jù)處理規(guī)定具體要求，并應(yīng)爭取做到電腦儲存與分析來自

46、臨床和實驗室的資料。 臨床研究資料有計數(shù)資料與計量資料兩類。,pharmscope.com---InterMune公司2004年5月9日宣稱，治療肺纖維化的藥物吡非尼酮的II期臨床結(jié)果顯示，藥物對于特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者的療效要優(yōu)于潑尼松。,這項臨床試驗的研究結(jié)果與以前所報道的在美國進行的開放標簽及在日本進行的臨床試驗數(shù)據(jù)一致。 隨機雙盲，多中心的II期臨床試驗入組了53名中重度IPF患者（n=46）或次級肺纖維化患者（n=

47、7）。病人每日分三次口服40mg/kg的吡非尼酮或是0.33mg/kg的潑尼松。在幾個療效終點指標中，吡非尼酮對于IPF患者均顯示出比潑尼松更好的治療效果。盡管由于本次研究屬于探索性的，并沒有一個預(yù)先定義的主要療效終點指標。 比較基線狀態(tài)至治療12個月后，最小氧飽和度（6分鐘步行測驗中，對病人維持血中氧濃度能力的一個測試指標）的變化可以看見。吡非尼酮組的結(jié)果要顯著優(yōu)于潑尼松組（p=0.014）。 在12個月時，與基線狀態(tài)比較，其他

48、幾種療效結(jié)果也顯示出吡非尼酮治療組要優(yōu)于潑尼松組。 吡非尼酮是一種口服具有活性的小分子藥物。它能夠抑制膠原的合成，減少多種細胞因子的產(chǎn)生，抑制成纖維細胞的繁殖及其響應(yīng)細胞因子的興奮作用。這種已被證明對多發(fā)性纖維化癥狀有活性的吡非尼酮目前正處于治療肺、腎臟、肝臟及心臟纖維化疾病的II期臨床試驗中。,三、Ⅲ期臨床試驗,Ⅲ期臨床試驗(phaseⅢ clinical trial)是擴大的臨床試驗，目的是為了進一步驗證藥物對目標適應(yīng)癥患者的治

49、療作用和安全性，評價利益與風險關(guān)系，為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據(jù)，為完成藥品的使用說明書提供所需要的信息。我國現(xiàn)行新藥審批辦法規(guī)定，在完成100對病例的Ⅱ期臨床試驗的基礎(chǔ)，進一步完成300例以上的Ⅲ期臨床試驗；Ⅲ期臨床試驗的設(shè)計原則及要求一般應(yīng)與Ⅱ期臨床試驗一致，但并非必須用盲法。,主要入選標準：    * 年齡為40歲或以上    * 在過去5年內(nèi)根據(jù)HRCT標準或根據(jù)最新AST/

50、ERS指南被診斷為患有IPF    * FVC/預(yù)計值％大于50%且Dlco/預(yù)計值％在30％～79%之間 主要排除標準：     * 氣道阻塞 (支氣管擴張劑給藥前的FEV1/FVC < 0.7)。     * 需長期使用免疫抑制或細胞毒性藥物治療，或需要大劑量全身激素治療且無法停用。您可以進一步聯(lián)系我們以了解禁忌及容許使用藥物范疇。   

51、 * 有出血或血栓形成風險     * 在過去6個月內(nèi)發(fā)生心肌梗死     * 肝功能檢查結(jié)果＞正常上限的1.5倍 臨床研究參加醫(yī)院 北京：北京協(xié)和醫(yī)院、 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、 北京大學(xué)人民醫(yī)院、 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 上海：上海市肺科醫(yī)院、    復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、 復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院、 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 重慶：第三軍醫(yī)大學(xué)新橋

52、醫(yī)院 成都：四川大學(xué)華西醫(yī)院 沈陽：沈陽軍區(qū)總醫(yī)院 長沙：中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 南昌：南昌大學(xué)附屬第一醫(yī)院 西安：西京醫(yī)院 銀川：寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院,2012.6.5 經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局和相關(guān)倫理委員會批準，目前正在一些醫(yī)院進行“為期 12 個月、雙盲、隨機化、安慰劑對照試驗旨在特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者中評價 BIBF 1120 150 mg每日兩次口服給藥對最大肺活量下降的影響（方案編號： BI1199.32/34）

53、” 的 3期國際多中心研究。本研究將在全球 10-15 個國家約100 個中心進行，擬在中國區(qū)每個研究組各招募 40 例受試者。,拜耳新藥多吉美(Nexavar)肺癌試驗受挫2012-05-23 來源：丁香園 作者：jiaoyunlong,此番拜耳公司對多吉美寄予厚望以期開辟新的肺癌領(lǐng)域但是再次宣告失敗。拜耳公司以及與其合作者Onyx制藥公司說，此藥在治療對于其他治療無效的三期肺癌患者的研究中未能提高總體生存率。這項700名患者進行的

54、人群試驗和此前的發(fā)現(xiàn)如出一轍，在先前的一項研究中多吉美作為一線藥物與兩種化療藥物聯(lián)合進行了試驗。這些結(jié)果與輝瑞公司的舒尼替尼（一種口服的抗血管內(nèi)皮細胞生長因子藥物）聯(lián)合羅氏公司塔西法進行的研究結(jié)論相似，后者同樣未能提高總體生存率但提高了無進展期生存率。先前拜耳公司已經(jīng)因為多吉美對肺癌的適應(yīng)癥而為其銷售投放了大概7億5000萬歐元。此藥已經(jīng)在批準的腎癌和肝癌應(yīng)用中收入了7億2500萬歐元（約合9億2500萬美元）。Baird分析師Ch

55、ristopher Raymond說，此前被寄予最高期望的試驗卻收獲了最微不足道的結(jié)果，它仍然保持在Onyx的中性評級。拜耳衛(wèi)生保健部門負責人Dimitris Voliotis 對此評論說：“盡管我們對未能達成首要目標感到遺憾，但是我們相信這些研究結(jié)果能增進我們對肺癌的科學(xué)認識?！?四、Ⅳ期臨床試驗,Ⅳ期臨床試驗(phaseⅣclinical trial)：，即上市后開放試驗，又稱上市后監(jiān)察（postmarketing survei

56、llance）。不要求設(shè)對照組，但也不排除根據(jù)需要對某些適應(yīng)癥或某些試驗對象進行小樣本隨機對照試驗。有關(guān)病例入選標準、排除標準、退出標準、療效評價標準、不良反應(yīng)評價標準等都可參考Ⅱ期臨床試驗的設(shè)計要求。 Ⅳ期臨床試驗可包括以下內(nèi)容： (1)擴大臨床試驗 (2)特殊對象的臨床試驗 (3)補充臨床試驗 (4)不良反應(yīng)考察 病例數(shù)按規(guī)定，要求大于2000例。,上海55名患者注射羅氏產(chǎn)品阿瓦斯汀后“失明”,新華網(wǎng)上海2011年9

57、月9日，上海市第一人民醫(yī)院55名患者在接受眼科注射治療后引起不良反應(yīng)，目前正在積極進行治療?！颊哌M行眼內(nèi)注射阿瓦斯汀藥物后，有55例患者出現(xiàn)眼部紅腫、視力模糊等局部反應(yīng)癥狀。所有患者目前均已收治入院，專家初步診斷為“眼內(nèi)炎”。據(jù)了解，Avastin是第一個被美國FDA批準的、通過抑制血管生成發(fā)揮抗癌作用的新藥，是現(xiàn)行幾種抗血管生成制劑之一，可抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的生成。近年研究表明，該藥在治療眼部新生血管性以及滲出性

58、病變中療效顯著。患者講述 ：50多歲的王阿姨患有高度近視，之前因右眼黃斑變性問診就醫(yī)，9月8日下午1時左右，她在上海市一醫(yī)院門診接受第三次眼內(nèi)注射治療。8日傍晚，王阿姨發(fā)現(xiàn)右眼紅腫疼痛，不久后就接到院方電話要求回訪。到醫(yī)院后，王阿姨發(fā)現(xiàn)眼睛出現(xiàn)紅腫疼痛的并非她一人。王阿姨自稱，其右眼目前視力模糊，僅可辨光。當晚，王阿姨被安排入院，住院費用全免。下午4點后，醫(yī)院派4位主任醫(yī)生趕到病房，和病人溝通后，要求病人在手術(shù)單上簽字，馬上給嚴重失

59、明的患者開刀。程女士轉(zhuǎn)述醫(yī)生的話說，“做手術(shù)的恢復(fù)效果肯定比不做好”，因此，大多數(shù)患者馬上在手術(shù)單上簽字。,,據(jù)業(yè)內(nèi)人士稱：阿瓦斯汀無論在國內(nèi)還是國外都沒有申請治療黃斑變性的適應(yīng)癥，理論上來說是不能用于治療黃斑變性的眼疾患者的，但是在國外超適應(yīng)癥使用已經(jīng)很長時間，沒有出現(xiàn)很多問題。這個事情一方面藥物不按說明書使用，肯定有問題，本身劑量使用也比較大，存在安全隱患，另外，醫(yī)院的操作可能也有一定的問題。另外，這個藥目前還沒有在國內(nèi)正式上市，

60、還買不到，使用的這批藥物來源可疑。阿瓦斯汀在國內(nèi)申請的第一個適應(yīng)癥是腸癌，由于劑量大，每一瓶要分成很多份，這個過程可能有風險。另外，一般治療老年黃斑變性是眼底注射，這個藥物是靜脈滴注，很多醫(yī)生反對使用?！斑@種藥很貴，一支要上萬元，一般只在一些特大型的醫(yī)院用?！卑⑼咚雇∈且环N新生血管抑制劑，2004年，美國開始將其應(yīng)用于治療藥品標示以外的老年性黃斑點退化。有嚴重副作用 美FDA欲取消許可：阿瓦斯汀是瑞士羅氏公司的癌癥治療暢銷藥物，其

61、2009年的銷售額達59億美元。但根據(jù)此前報道，今年7月份，美國食品和藥物管理局外部專家委員會以12票贊成、1票反對的投票結(jié)果，要求美藥管局取消用阿瓦斯汀治療乳腺癌的許可。這個委員會在評估相關(guān)研究報告后認為，羅氏公司生產(chǎn)的癌癥治療藥物阿瓦斯汀，不能延長乳腺癌患者的壽命，最多只能延緩腫瘤生長3個月，其副作用卻非常明顯，患者會出現(xiàn)高血壓、疲勞、白細胞數(shù)量異常等副作用。在批準用于治療乳腺癌之前，這種藥物還被美國藥管局批準用于治療肺癌、結(jié)腸癌

62、和直腸癌，并在歐洲獲準用于治療乳腺癌。,各期的目的和特點-Ⅰ期,藥物初次引入人類通常在少于100名的健康受試者（有時為患者）進行通常設(shè)計用于了解PK藥理作用劑量增加——不良反應(yīng)早期的有效性證據(jù)研究的主要焦點：受試者的安全性（即：動物中進行的臨床前試驗支持人類的用藥劑量和持續(xù)時間嗎？）獲取足夠的數(shù)據(jù)，以便具備足夠的證據(jù)設(shè)計大型的Ⅱ期臨床試驗,各期的目的和特點-Ⅱ期,臨床試驗設(shè)計用于確定：初步療效短期暴露的藥物不良反應(yīng)

63、Ⅱ期一般分為兩個階段Ⅱa：可能有效的劑量范圍（每項研究75-100名），劑量/療效，劑量/不良反應(yīng)Ⅱ b：為較大型的試驗（每項研究100-400名患者），用于確定最有效的劑量范圍，以便確定確切的Ⅲ期研究的劑量,各期的目的和特點-Ⅲ期,確證階段，通常幾百到幾千名受試者適當?shù)寞熜Ш桶踩越K點合適的劑量良好的對照使用最終上市的劑型和規(guī)格為制定說明書提供依據(jù),各期的目的和特點-Ⅳ期,廣泛使用，受試者選擇條件更寬松進一步觀察ADR

64、進一步觀察療效特殊人群使用的風險與效益給藥劑量是否合適,生物利用度（bioavailability,BA）是指藥物活性成分從制劑釋放吸收進入全身循環(huán)的程度和速度。生物等效性（bioequivalence,BE）是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。通常意義的BE研究是指用BA研究方法，以藥動學(xué)參數(shù)為終點指標，根據(jù)預(yù)先確定的等效標準和限度進行的比較研究。,三、人體

65、生物利用度和生物等效性試驗,四、臨床試驗一般操作規(guī)程試驗的一般流程-試驗開始前,申辦方必須獲得SFDA的臨床批件在原來申報臨床批件時的研究者手冊基礎(chǔ)上，重新修訂，把國內(nèi)外相關(guān)研究以及前期的臨床研究添加至研究者手冊中，并更換版本號 挑選主要研究機構(gòu)、主要研究者和統(tǒng)計機構(gòu)（人員），起草試驗方案,試驗的一般流程-試驗開始前,挑選合作研究機構(gòu)和各中心主要研究者，召開方案討論會，起草的方案需得到申辦方的認可。參與的各方需要方案上簽字表示同意

66、該版本方案。根據(jù)起草的試驗方案制訂知情同意書、CRF、原始病歷、各種記錄表格等 起草的方案向倫理委員會申報審查,試驗的一般流程-試驗開始前,申辦方與各研究機構(gòu)簽署臨床試驗委托合同 申辦方召集研究各方培訓(xùn)試驗方案，該程序也在方案討論時進行，待方案確定后再在各中心進行方案培訓(xùn) 申辦方按批準的試驗方案準備試驗藥物和各種材料、文件、試驗用品等 統(tǒng)計人員產(chǎn)生隨機表，設(shè)盲（如需要）,試驗的一般流程-試驗開始前,申辦方制定數(shù)據(jù)管理方案 申辦

67、方培訓(xùn)監(jiān)查隊伍，并進行人員分工 申辦方向各研究中心提交試驗藥物和各種材料、文件、試驗用品等，試驗藥物必須按標準檢驗合格 各研究中心確定合格的研究成員和人員分工，培訓(xùn)試驗方案,試驗的一般流程-試驗開始前,各研究中心根據(jù)試驗要求準備各種試驗硬件條件，包括必要的醫(yī)療設(shè)備、急救藥品、試驗藥物儲存設(shè)施等 申辦方將試驗方案等材料向國家食品藥品監(jiān)督管理局、注冊申請單位和臨床試驗機構(gòu)所在地的省食品藥品監(jiān)督管理局備案 如有可能，申辦方可為受試者和

68、研究機構(gòu)、研究者購買藥物臨床試驗保險,試驗的一般流程-試驗進行中,根據(jù)試驗方案受試者入選標準，醫(yī)生意向篩選受試者 向意向受試者進行知情同意，并簽署知情同意書按入選標準、排除標準對受試者進一步篩選，符合條件者入組 入組的受試者按隨機原則接受相應(yīng)的藥物治療 研究者按試驗方案流程圖對每一位受試者進行臨床試驗，及時按要求檢查、隨訪、記錄，研究者應(yīng)與受試者保持良好的聯(lián)系，提高受試者的依從性,試驗的一般流程-試驗進行中,申辦方應(yīng)與臨床試驗各

69、機構(gòu)保持密切聯(lián)系，掌握試驗進度和進展情況，協(xié)助解決試驗中的各種問題，高度關(guān)注藥物臨床試驗過程的安全性事件，及時分析試驗的風險 監(jiān)查員應(yīng)及時監(jiān)查試驗質(zhì)量，解決試驗過程中的問題，做好數(shù)據(jù)核對 如試驗方案規(guī)定某些試驗項目需在中心實驗室檢測的，各參加單位應(yīng)及時將標本送至指定單位檢查,試驗的一般流程-試驗進行中,臨床試驗過程中申辦方應(yīng)隨時提供有關(guān)臨床試驗新的信息資料 臨床試驗過程中申報中如對試驗方案、知情同意書，或向受試者提供的信息資料有新