抗炎藥物臨床用藥

1、1,抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用,炎癥與免疫是一個(gè)問題的兩個(gè)方面！ －－徐叔云教授,炎癥和免疫在組織、細(xì)胞和分子水平上緊密聯(lián)系是不可分割的單獨(dú)應(yīng)用抗炎藥和免疫增強(qiáng)藥或免疫抑制藥治療炎癥免疫性疾病的療效均不理想，長(zhǎng)期應(yīng)用還可能加強(qiáng)病程進(jìn)展。,,炎癥與免疫,抗炎免疫藥物的分類與應(yīng)用,非甾體抗炎免疫藥 (NSAIDs) 主要用于一些炎癥免疫性疾病的對(duì)癥治療甾體抗炎免疫藥(SAIDs) 有強(qiáng)大的抗炎作用和

2、一定的免疫抑制作用免疫抑制藥、免疫增強(qiáng)藥和免疫調(diào)節(jié)藥,第1節(jié) 非甾體抗炎免疫藥,人類使用NSAIDs有100多年的歷史全球每天約有3千萬人使用NSAIDs在國(guó)內(nèi)，NSAIDs銷量?jī)H次于抗感染藥NSAIDs致不良反應(yīng)的發(fā)生率在所有有關(guān)藥物不良反應(yīng)的報(bào)道中，NSAIDs占25％,5,NSAIDs的歷史回顧,1763：爆竹柳皮浸出液治療發(fā)熱和間日瘧1860：合成了水楊酸1899：德國(guó)拜耳公司Hoffman合成了乙酰水楊酸1952

3、：保泰松問世，開始使用NSAIDs名稱 1960：吲哚乙酸類藥物上市1971：發(fā)現(xiàn)NSAIDs抑制COX，使PGs產(chǎn)生減少1991：證實(shí)了COX有兩種同工酶,6,藥物副作用導(dǎo)致撤市,1998年：根據(jù)COX理論研制的兩個(gè)昔布類特異性COX-2抑制劑相繼誕生了 塞來昔布——輝瑞公司的西樂葆 羅非昔布——默沙東公司的萬絡(luò) 2004年9月：因患者服用環(huán)氧化酶COX-2抑制劑萬絡(luò)導(dǎo)致心血管疾病，默沙東公司宣布在

4、全球范圍內(nèi)撤回萬絡(luò),,PGs,AA,,,,細(xì)胞膜磷脂-AA-PGs,PGs的合成代謝與生物學(xué)功能,,糖皮質(zhì)激素,,COX-1和COX-2特性比較,,,,COX-1 COX-2,生成：固有的 需經(jīng)誘導(dǎo)功能：生理學(xué) 生理學(xué),保護(hù)胃腸調(diào)節(jié)血小板聚集調(diào)節(jié)外周血管阻力調(diào)節(jié)腎血流分布,生成蛋白酶PG、其他炎癥介質(zhì)LT、TNF等引起炎癥,NSAIDs副作用的分

5、子基礎(chǔ),NSAIDs對(duì)COX-1和 COX-2的作用后果,對(duì)脂氧酶的影響,,前列腺素PGs生物合成減少,花生四烯酸AA,白三烯LTs的生成增多,COX,LOX,NSAIDs,,炎癥反應(yīng),當(dāng)環(huán)氧酶通路抑制后, 脂氧酶通路將被加強(qiáng)，其產(chǎn)物白三烯等作用相應(yīng)增加,對(duì)炎癥細(xì)胞的功能的作用,NSAIDs能抑制與中性粒細(xì)胞結(jié)合的磷脂酶A2和磷脂酶C以及超氧陰離子的生成抑制中性粒細(xì)胞活化和T、B淋巴細(xì)胞增殖抑制溶酶體酶和5－羥色胺的釋放,解

6、熱作用 特點(diǎn)：降低發(fā)熱者體溫（與氯丙嗉不同） 機(jī)理：抑制PG合成有關(guān)鎮(zhèn)痛作用 中等度鎮(zhèn)痛作用，臨床主要用頭痛、牙痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等，對(duì)劇痛及平滑肌絞痛無效抗炎作用 PG既是致痛物質(zhì)，又是致炎物質(zhì),,抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用,對(duì)腫瘤的防治作用,NSAIDs對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移均有抑制作用與其他抗腫瘤藥物有協(xié)同作用機(jī)制：抑制PGS的產(chǎn)生 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡,治療老年癡呆癥,Alzheime

7、r 病為常見的老年性退行疾病β- 淀粉樣蛋白的斑塊沉著，激活小膠質(zhì)細(xì)胞，經(jīng)脂多糖刺激COX-2高表達(dá)； 在病程早期COX-2的數(shù)量與β- 淀粉樣蛋白的沉著呈現(xiàn)相關(guān),NSAIDs大劑量,擴(kuò)張血管 抑制聚集,促進(jìn)聚集,NSAIDs小劑量,防治心血管疾病,血管內(nèi)皮,血小板,,,,,藥物 解 熱 鎮(zhèn) 痛 抗炎抗風(fēng)濕阿司匹林 +++ +++ ++撲熱息痛 +

8、+ + -保泰松 + + +++布洛芬 ++ ++ +++消炎痛 +++ +++ +++,常用解熱鎮(zhèn)痛藥作用強(qiáng)度比較,1、胃腸道損害,上腹疼痛、惡心、消化不良、食管炎及膠原性結(jié)腸炎；糜爛、潰瘍、穿孔和出血,機(jī)制：主要是抑制前列腺素的合成 PG有保護(hù)

9、粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的產(chǎn)生PG合成抑制又使血小板中血栓素A2生成減少，減少了血小板的聚集作用白三烯與氧自由基可能參與粘膜毒性形成為氫離子障,高危因素：已有腎臟疾病、腎臟低灌注狀態(tài)、高齡、糖尿病、高血壓、動(dòng)脈硬化等,2、腎損害,急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎、腎乳頭壞死及水鈉潴留、腎衰、水腫等,合并腎臟危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)慎用使用劑量不易過大，應(yīng)個(gè)體化用藥 用藥過程中要監(jiān)測(cè)腎功能,大多數(shù)NSAIDs可導(dǎo)致肝損害大劑量保泰松

10、可致肝損害，產(chǎn)生黃疸、肝炎對(duì)乙酰氨基酚導(dǎo)致肝毒性，以肝壞死常見，總死亡率為1％－2％。,3、肝損害,代謝物N－乙酰－對(duì)苯醌亞胺，與肝細(xì)胞生物大分子結(jié)合，造成肝細(xì)胞功能紊亂,對(duì)乙酰氨基酚肝臟毒性的機(jī)制,皮疹、蕁麻疹、皮炎、水腫、水腫阿司匹林哮喘：用藥后20min內(nèi)出現(xiàn)，癥狀與一般哮喘相同，30－50歲中年人較易發(fā)生，女性多于男性，嚴(yán)重者哮喘持續(xù)狀態(tài)，甚至窒息死亡,4、變態(tài)反應(yīng),抑制血小板聚集，使出血時(shí)間延長(zhǎng)粒細(xì)胞減少頭痛、頭暈、耳

11、鳴、視神經(jīng)炎等,5、其他不良反應(yīng),嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥和禁忌癥, 防止濫用伴隨危險(xiǎn)因素，謹(jǐn)慎用藥避免大劑量長(zhǎng)期使用避免和糖皮質(zhì)激素及抗凝劑同時(shí)使用避免同時(shí)使用兩種或更多種的NSAIDs根據(jù)病情不同, 選擇合適的劑量根據(jù)藥物特點(diǎn)及疾病, 選用不良反應(yīng)少的品種或劑型,預(yù)防不良反應(yīng),第2節(jié) 甾體類抗炎藥,糖皮質(zhì)激素,腎上腺解剖與功能,,腎上腺皮質(zhì)激素的分泌調(diào)節(jié),HPA軸,糖皮質(zhì)激素來源,體內(nèi)過程 脂溶性高，口服、注射均可吸收蛋白結(jié)合

12、率90%（80%與CBG結(jié)合，10%）肝腎疾病時(shí)，CBG減少，游離型增加，作用增強(qiáng)代謝與排泄：4-5雙鍵還原，3羰基還原為羥基并與葡萄糖醛酸結(jié)合后腎臟排泄,苯巴比妥、苯妥英鈉和利福平誘導(dǎo)代謝酶，增加皮質(zhì)激素的分解代謝，同用時(shí)增加用量代謝活化：可的松—?dú)浠傻乃桑瑵娔崴伞獫娔崴升?，肝臟疾病時(shí)使用后者肝腎疾病者可使藥效延長(zhǎng)；甲亢時(shí)藥效縮短,藥物相互作用等,潑尼松 潑尼松龍,對(duì)物

13、質(zhì)代謝的影響糖代謝：糖原異生↑、分解↓、利用↓→血糖↑蛋白代謝：分解↑、合成↓→血游離氨基酸↑，尿氮↑→負(fù)氮平衡脂肪代謝：分解↑、合成↓→血脂↑，重新分布核酸代謝：影響敏感組織核酸代謝而影響上述物質(zhì)代謝水鹽代謝：較弱的保鈉排鉀；拮抗Vit D，抑制Ca2+胃腸吸收和腎小管重吸收，長(zhǎng)期→骨質(zhì)脫鈣,生理效應(yīng)（生理濃度，4倍）,允許作用糖皮質(zhì)激素對(duì)某些組織無直接作用應(yīng)激時(shí)，體內(nèi)分泌大量糖皮質(zhì)激素，為其它激素作用創(chuàng)造條件，如兒茶酚

14、胺收縮血管和胰高血糖素升高血糖垂體---腎上腺皮質(zhì)：糖皮質(zhì)激素交感---腎上腺髓質(zhì)：腎上腺遞質(zhì),應(yīng)急狀態(tài)下（10倍）,抗炎作用超生理劑量，作用強(qiáng)大非特異性：對(duì)各種原因引起的炎癥反應(yīng)有效早期：改善紅、腫、熱、痛癥狀后期：抑制毛細(xì)血管、成纖維細(xì)胞增生，延緩肉茅組織的形成，防止粘連、疤痕，減輕后遺癥抑制炎癥體征的同時(shí)，可致感染擴(kuò)散,藥理效應(yīng)（藥理濃度下）,免疫過程與糖皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素,,抑制炎癥細(xì)胞功

15、能 抑制炎癥介質(zhì)合成和釋放 抑制炎癥效應(yīng),抗免疫,不影響正常淋巴細(xì)胞溶解、抗體和補(bǔ)體的代謝干擾抗原作用下的免疫組織增值與分裂；阻斷致敏T細(xì)胞誘導(dǎo)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞聚集,抗過敏,減少組胺、緩激肽等過敏介質(zhì)的釋放抑制過敏反應(yīng)產(chǎn)生的病理變化,抑制炎癥因子的產(chǎn)生，減輕全身炎癥反應(yīng)和組織損傷，改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成擴(kuò)張痙攣收縮的血管，增加心肌收縮力提高對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，對(duì)外毒素?zé)o作用,感染中毒性休克

16、,退熱作用：抑制體溫中樞對(duì)致熱原的反應(yīng)；穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)熱原的釋放血液和造血系統(tǒng)：刺激造血功能；刺激中興粒細(xì)胞釋放入血中樞神經(jīng)系統(tǒng)：興奮性提高，致欣快、失眠、激動(dòng)；降低大腦電興奮閾胃腸道：胃液分泌增加骨骼：抑制成骨細(xì)胞活力，促膠原和骨基質(zhì)分解，減少合成心血管：增強(qiáng)血管對(duì)活性物質(zhì)的反應(yīng)性,其它作用,嚴(yán)重急性感染中毒性感染或同時(shí)伴有休克者，如中毒性菌痢，流腦，敗血癥等；先用抗菌藥，后用激素輔助 病毒性感染一般不用激

17、素結(jié)核急性期，抗結(jié)核輔以糖皮質(zhì)激素，減少纖維增生和黏連，不引起病灶惡化,臨床應(yīng)用,抗炎治療和防止炎癥后遺癥結(jié)腦、腦炎、心包炎、風(fēng)濕性瓣膜病等易產(chǎn)生粘連和疤痕，引起功能障礙早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素抑制滲出增生和粘連，防止后遺癥發(fā)生，損傷性關(guān)節(jié)炎，燒傷后瘢痕攣縮各種非特異性眼炎等，可局部用藥,臨床應(yīng)用,身免疫性疾病自身免疫性疾病，只緩解癥狀；采取綜合療法，避免不良反應(yīng)過敏性疾病過敏性疾病，一般采用抗組胺藥和擬腎上腺素藥；對(duì)危重病例或

18、其他藥物無效時(shí)作為輔助治療器官移植排斥反應(yīng)器官移植排斥反應(yīng)（與免疫抑制劑合用）,臨床應(yīng)用,抗休克治療感染性（合用抗生素）過敏性（腎上腺素為首選，糖皮質(zhì)激素為次選）低血容量性（補(bǔ)足血容量）血液病急性淋巴細(xì)胞白血病，常與抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用再障、粒細(xì)胞極少血小板減少癥等替代療法腎上腺皮質(zhì)功能不全，垂體前頁(yè)功能減退，腎上腺次全術(shù)后等局部應(yīng)用皮膚、眼科等炎癥性疾病,臨床應(yīng)用,長(zhǎng)期大量用不良反應(yīng)消化系統(tǒng)并發(fā)癥：刺激胃酸、胃

19、蛋白酶分泌，降低粘膜抵抗力、誘發(fā)和加重潰瘍，甚至出血、穿孔誘發(fā)、加重感染：抵抗力下降所致，注重對(duì)因治療心血管系統(tǒng)：水鈉潴留和血脂升高引起高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化糖尿?。禾悄土渴軗p，糖尿病，對(duì)降糖藥不敏感欣快、失眠：精神病，癲癇病禁用或慎用骨質(zhì)疏松，肌肉萎縮，傷口愈合遲緩醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)：類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征，過量激素致脂質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂,不良反應(yīng)：,“一進(jìn)、一退、一緩、一跳、五誘發(fā)”,二大類：久用所致，停藥所致

20、,長(zhǎng)期大量用不良反應(yīng),,,,醫(yī)源性皮質(zhì)功能不全：長(zhǎng)期應(yīng)用或連日給藥，負(fù)反饋，ACTH↓ →皮質(zhì)萎縮，減量過快或突然停藥，可致惡心，嘔吐，低血糖，低血壓等緩慢減量給予ACTH停藥后手術(shù)等應(yīng)激時(shí)補(bǔ)充大量糖皮質(zhì)激素反跳癥狀：久用減量太快或突停導(dǎo)致原癥狀復(fù)發(fā)或加重，發(fā)熱，肌痛，關(guān)節(jié)痛等；加大量治療后緩慢停藥,停藥所致不良反應(yīng),糖皮質(zhì)激素的禁忌證,病毒感染（麻疹、水痘、真菌感染）嚴(yán)重精神病和癲癇活動(dòng)性消化性潰瘍嚴(yán)重高血壓糖尿病、孕

21、婦等新近胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)癥,病情危急的適應(yīng)證，雖有禁忌證存在，仍不得不用，待危急情況過去后，盡早停藥或減量,糖皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律,,46,大劑量沖擊療法：急性、中毒和危及生命，氫考：200～300mg/人/次， 每日可達(dá)1g， 不超過3～5天；并用氫氧化鋁凝膠一般劑量長(zhǎng)期療法：腎病綜合征等，潑尼松10～30mg，tid、逐漸減量是維持量日晨給藥：短效，可的松、氫化可的松隔晨給藥：中效，潑尼松、

22、潑尼松龍小劑量替代：急慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全等，維持量每日給藥，應(yīng)用可的松或氫考減至基礎(chǔ)需要量、療效差、嚴(yán)重副作用或并發(fā)癥則及時(shí)停藥,臨床用藥,第3節(jié) 影響免疫功能的藥物,抑制IL-2生成及其活性的藥物如他克莫司、環(huán)孢素等；抑制細(xì)胞因子基因表達(dá)的藥物如皮質(zhì)激素抑制嘌呤或嘧啶合成的藥物如硫唑嘌呤等阻斷T細(xì)胞表面信號(hào)分子如單克隆抗體等,免疫抑制藥物,環(huán)孢素,抑制Th細(xì)胞活化，減少IL2分泌；部分抑制T細(xì)胞依賴的B細(xì)胞反應(yīng)不同于細(xì)

23、胞毒類藥物的作用，僅抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫而不致顯著影響機(jī)體的一般防御能力,主要用于防治腎、肝、脾器官移植的排斥反應(yīng)自身免疫性疾病，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等對(duì)骨髓無明顯抑制作用，一般與皮質(zhì)甾醇類或其他免疫抑制劑并用,臨床應(yīng)用,作用機(jī)制,腎毒性，發(fā)生率70%；肝毒性；繼發(fā)病毒感染等,11個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀多肽；口服吸收，但不完全，生物利用度20～50%40%的藥物存在于血漿，50%在紅細(xì)胞，10%在白細(xì)胞；蛋白結(jié)合率95%，游離