第十一章心臟疾病的生化標(biāo)志物

1、第十章 心臟疾病的生物化學(xué)標(biāo)志物,一、概述,二、冠心病危險(xiǎn)因素學(xué)說,五、心力衰竭和高血壓病的生化改變,四、心臟疾病生物化學(xué)標(biāo)志物的臨床應(yīng)用,三、急性心肌損傷生化標(biāo)志物,主要內(nèi)容,,第一節(jié) 概述,心血管病是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病, 是發(fā)達(dá)國家的第一位死因。,返回章,心腦血管病主要的病理組織學(xué)基礎(chǔ)都是動脈硬化。,血液生化檢查：酶類與蛋白類心臟標(biāo)志物,價(jià)格昂貴不適合動態(tài)監(jiān)測,價(jià)格較便宜且適合動態(tài)監(jiān)測,心臟疾病的診斷技術(shù),,1969年，國際

2、衛(wèi)生組織（WHO）規(guī)定AMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)：,①典型的病史和長期的胸痛。②明顯的心電圖改變。③一系列酶的改變,2000年，國際衛(wèi)生組織（WHO）規(guī)定AMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)：,心肌肌鈣蛋白升高隨后緩慢降低或CK-MB快速升高后降低，并伴有如下癥狀之一可診斷為AMI。 ① 缺血癥狀。 ② ECG 出現(xiàn)病理 Q 波。 ③ECG 呈缺血改變（ ST 段抬高或降低）。 ④ 冠狀動脈檢查有異常。,冠 心 病,原因：由冠狀動脈硬

3、化、狹窄導(dǎo)致心肌供血減少引起。,急性冠脈綜合癥 （ACS）,,,臨床典型胸痛史者，根據(jù)心電圖: 1. ST段抬高的AMI（STEMI） 2. ST段不抬高的AMI（NSTEMI）: ①非ST段抬高性急性心肌梗死 cTn≥正常上限。 ②不穩(wěn)定心絞痛 cTn≤正常上限。,,急性冠脈綜合癥,,危險(xiǎn)因素：是指個(gè)體固有的生理、心理因素或生活環(huán)境中的其他因素。它們的存在可促使疾病

4、發(fā)生，去掉以后可減緩甚至阻止疾病的發(fā)生。 針對危險(xiǎn)因素所采取的措施，使冠心病發(fā)病率和死亡率明顯下降。,第二節(jié) 冠心病危險(xiǎn)因素學(xué)說,,①危險(xiǎn)因素并不等同于病因。②危險(xiǎn)因素不是診斷指標(biāo)。③同一疾病可能有多種危險(xiǎn)因素，臨床常用 相對危險(xiǎn)度（RR）表達(dá)其危險(xiǎn)程度。 RR是指暴露于某一危險(xiǎn)因素的人與未暴露于此危險(xiǎn)因素或與危險(xiǎn)因素低于某一水平者相比較，發(fā)病的概率的比值。,★高膽固醇是重要的危險(xiǎn)因素，也是促進(jìn)動脈硬化的

5、主要物質(zhì)； ★其常規(guī)測定指標(biāo)是TC（＜5.7mmol/L)、HDL-C和TG； TC和HDL-C不是很充分的預(yù)報(bào)因子,TC／HDL-C比值可更準(zhǔn)確地預(yù) 報(bào)冠心病的發(fā)生，TC／HDL-C＞5，冠心病發(fā)病率急劇上升。 ★我國目前也將TC和HDL－C作為冠心病臨床診斷的首選輔助指標(biāo).,1. 血脂,冠心病危險(xiǎn)因素中最有價(jià)值，可及早預(yù)防和治療,2.CRP,★ CRP和冠心病密切相關(guān)，被看做獨(dú)立的危險(xiǎn)因素；★ CRP的升高反映了動脈

6、硬化存在低度的炎癥過程和粥樣 斑塊的脫落；★ 和嚴(yán)重感染時(shí)的CRP不同，冠心病人的CRP僅輕度升高?！?超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)，是冠心病一個(gè)長期或短期的危 險(xiǎn)因素，<2mg/L。,hsCRP和TC：HDL-C聯(lián)合分析，大大提高了預(yù)測冠心病的準(zhǔn)確性。,3. 凝血因子,★冠脈內(nèi)血栓生成是冠心病發(fā)展加劇的主要因素之一，是特發(fā)性冠脈事件的最重要的原因。 ★溶栓療法已為急性心肌梗死病人的主要治療措施：90％的急

7、性心肌梗死有血栓生成 （首劑需在6h內(nèi)使用）?！飫用}血栓形成的主要危險(xiǎn)因素是：血漿纖維蛋白原、凝血因子Ⅶ和血漿纖溶酶原激活抑制劑。,動脈血栓形成的主要危險(xiǎn)因素：,血漿纖維蛋白原:冠心病病人血中纖維蛋白原＞3g/L是發(fā)生 惡性事件的預(yù)兆。 凝血因子Ⅶ:(1)在中年男性中，因子VII的升高是冠心病獨(dú) 立的危險(xiǎn)因素;(2)因子VII水平升高25％，5年內(nèi)發(fā)生冠心病 的危險(xiǎn)性增加62％。血漿纖溶酶原激活抑制劑:冠心病獨(dú)立的危險(xiǎn)因素

8、，其作用 尚需進(jìn)一步證實(shí)。,,今后發(fā)生冠心病的相對危險(xiǎn)度,,①主要或僅存在于心肌組織，在心肌中有較高的含量，在正常血液中不存在，可反映小范圍的損傷。 ②能檢測早期心肌損傷，且窗口期長。 ③能估計(jì)梗死范圍大小，判斷預(yù)后。 ④能評估溶栓效果。,第四節(jié) 急性心肌損傷生化標(biāo)志物,理想的心肌損傷標(biāo)志物除高敏感性和特異性外應(yīng)該具有以下特性：,,心肌標(biāo)志物的發(fā)展史,,一、LD和LD同工酶,1.細(xì)胞的胞漿和線粒體中 ，四聚體 ，2

9、.H4(LD1)，MH3(LD2)， M2H2(LD3)， M3H(LD4)，M4(LD5)；3.心臟、腎臟和紅細(xì)胞所含的LD同工酶比例相近，以LD1和LD2為主 .,血中出現(xiàn)時(shí)間 ：發(fā)作后8～12h 峰值時(shí)間 ：48～72h 半壽期 ：57～170h 回復(fù)正常 ：約7～12d,①限制LD應(yīng)用，不作為常規(guī)檢查項(xiàng)目，對病人作個(gè)案處 理，主要用于排除急性心肌梗死診斷。②在胸痛發(fā)作24h后測定LD

10、同工酶，作為CK–MB補(bǔ)充:LD出 現(xiàn)較遲，窗口期較長，如果連續(xù)測定LD,對于就診較遲CK 己恢復(fù)正常的AMI病人有一定參考價(jià)意義。 ③LD出現(xiàn)較遲，如果CK–MB或cTn已有陽性結(jié)果，AMI診斷 明確，就沒有必要再檢測LD和LD同工酶。④LD1/LD2比例（＞0.76%）更敏感和特異，但不用于評估 溶栓療法（常致溶血，使LD1升高）。,檢測AMI時(shí)LD和LD同工酶的應(yīng)用原則：,,1.CKBB(CK1)存在于腦組織中

11、，CKMB(CK2) 和CKMM(CK3) 存在各種肌肉組織中；2.CK-MB占心肌總CK的l5%～25%（骨骼肌中為1～2%）。 3.CK–MB：1972年首次用于臨床。4.CK、CK–MB：世界上應(yīng)用最廣泛的心肌損傷指標(biāo)。較 早期診斷AMI，估計(jì)梗死范圍大小或再梗死。,二、CK和CK同工酶,血中超過正常：發(fā)作后4～6h達(dá)峰值時(shí)間：24h回復(fù)正常：48～72h CK半壽期：10～12h,CK-MB亞型在AMI時(shí)出現(xiàn)

12、早于CK-MB. CK-MB2＞1.9U/L且CK-MB2/CK-MB1＞1.5為標(biāo)準(zhǔn); MB2/MB1和MM3/MM2的比值升高(正常人＜1)均可作為診斷AMI的標(biāo)準(zhǔn)之一。 CK-MM3/CK-MM1＞1.0也可作為AMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。 CK亞型分析在診斷AMI的特異性和靈敏度方面優(yōu)于CK總酶和同工酶。,CK-MB的質(zhì)量檢測：1985年，單克隆抗體法，其診斷AMI較 酶法更敏感、更穩(wěn)定、更快（1

13、0 ～40min），且可以自動 化。CK同工酶亞型（即CKMB的亞型）：常用高壓電泳分離（快 速、敏感），但其不是臨床常規(guī)項(xiàng)目。 測定時(shí)間：住院時(shí)、3h后、6h后、9h后共4次。,檢 測,臨床意義（CK及其同工酶）,總CK＞100U／L，CK-MB＞15U／L， ％CKMB＜4％，多考慮肌 肉疾病，總CK＞200U／L， ％CKMB在4％～25%，AMI診斷可成立總CK＞200U／L， ％CKMB＞25％，有CK–

14、BB或巨型CK存在。,(1)較早期診斷AMI、估計(jì)梗死范圍大小或再梗死。,（2）觀察再灌注的效果。,溶栓后幾小時(shí)內(nèi)，CK-MB繼續(xù)升高，然后下降（沖洗現(xiàn)象）。,,①快速、經(jīng)濟(jì)、有效，能準(zhǔn)確診斷急性心肌梗死，是當(dāng)今應(yīng) 用最廣的心肌損傷標(biāo)志物。 ②其濃度和急性心肌梗死面積有一定的相關(guān)，可大致判斷梗死范圍。 ③能測定心肌再梗死。 ④能用于判斷再灌注。,CK作為AMI標(biāo)志物優(yōu)點(diǎn)：,,①特異性較差，特別難以和骨骼肌疾病、損傷鑒別

15、。 ②在急性心肌梗死發(fā)作6h以前和36h以后敏感度較低，只有CK–MB亞型可用于急性心肌梗死早期診斷。 ③對心肌微小損傷不敏感。,缺 點(diǎn)：,,肌鈣蛋白(Tn)：各種骨骼肌胞漿的細(xì)絲中，由鈣介導(dǎo) 調(diào)節(jié)肌肉收縮。1965年首次發(fā)現(xiàn)Tn，新的蛋白因子。1971年Tn電泳分離出三個(gè)組分:肌鈣蛋白C（TnC）, 肌鈣蛋白I（TnI）, 肌鈣蛋T(TnT)。,三、肌鈣蛋白(Tn),cTn為心肌特有,

16、并且正常人血清中幾乎測不到cTn.因而cTn分辨力高，特異性高。 由于心肌中肌鈣蛋白的含量遠(yuǎn)多于CK(心肌含肌鈣蛋白10.8mg/g,含CK1.4mg/g)，因而敏感度高于CK，不僅能檢測出急性心肌梗死病人，而且能檢測微小損傷。和CK-MB比較，對AMI有較高的分辨能力。,AMI后4～8h升高（與CK-MB類似，但晚于肌紅蛋白），但窗口期長窗口期長，cTnT長達(dá)7天，cTnI長達(dá)10天，甚至14天。診斷發(fā)現(xiàn)較遲的急性心肌梗死，替

17、代LD。,cTn在AMI發(fā)生后的變化,cTnT的臨床意義,1.用于AMI的診斷:隨時(shí)間延長,敏感性逐步提高.發(fā)生6h后，敏 感性達(dá)90％以上（可達(dá)5天以上）；對于單一性AMI,特異性低 于CK-MB. 2.應(yīng)用cTnT對不穩(wěn)定心絞痛病人監(jiān)測可以發(fā)現(xiàn)一些輕度和小范 圍心肌損傷；對于心肌炎、不穩(wěn)定性心絞痛診斷，cTnT是比 CK-MB敏感。3.cTnT還可用于評估溶栓療法的成功與否，觀察冠狀動脈是否 復(fù)通;（雙峰的出

18、現(xiàn)）4.cTnT與CK-MB均常用于判斷急性心肌梗死大小；,心梗后灌注成功與未再灌注病例cTnT的變化,未再灌注,灌注成功,,cTnI的臨床意義,1.cTnI是一個(gè)十分敏感和特異的AMI標(biāo)志物，心肌損傷后4～6h釋放入血； 2.和cTnT一樣，cTnI可用于溶栓后再灌注的判斷， 3.cTnI可敏感地測出小灶性可逆性心肌損傷存在：不穩(wěn)定心絞痛和非Q波MI。,目前檢測的cTnI多以復(fù)合物形式存在：在AMI中90％是 cTnI–c

19、TnC復(fù)合物，5％的cTnI–cTnT。,心肌鈣蛋白優(yōu)點(diǎn) 1）敏感度高于CK，不僅能檢測出急性心肌梗死病人，而 且能檢測微小損傷，如不穩(wěn)定性心絞痛、心肌炎。 2）檢測特異性高于CK。 3）有較長的窗口期，有利于診斷遲到的急性心肌梗死和 不穩(wěn)定性心絞痛、心肌炎的一過性損傷。 4）雙峰的出現(xiàn)，易于判斷再灌注成功與否。 5）肌鈣蛋白血中濃度和心肌損傷范圍的較好的相關(guān)性， 可用于判斷病情輕重，指

20、導(dǎo)正確治療。 6)胸痛發(fā)作6h后，血cTn濃度正?？膳懦鼳MI,,心肌鈣蛋白缺點(diǎn) 1）在損傷發(fā)作6h小時(shí)內(nèi)，敏感度較低，對確定是否早期使用溶栓療法價(jià)值較小。 2）由于窗口期長，診斷近期發(fā)生的再梗死效果較差。,,Mb是一種氧結(jié)合蛋白，廣泛存在于各種肌肉中（特異性不高），約占肌肉中所有蛋白的2％。 Mb分子量小，僅17.8kD，小于CK-MB（84kD）質(zhì)更小于LDH（134kD），且位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，故出現(xiàn)較早

21、。到目前為止，它是AMI發(fā)生后最早的可測標(biāo)志物。,四、肌紅蛋白(Mb),使用溶栓療法越早，搶救AMI成功率越高； 最好在發(fā)作3h內(nèi)溶栓，每延遲1h，病人在30天內(nèi)存活機(jī)會減少21/1000； 且首劑必須在急性心肌梗死發(fā)作6h以內(nèi)應(yīng)用，超過6h，溶栓療法無效。,關(guān)于溶栓療法的時(shí)間,故早期診斷AMI顯得優(yōu)為重要。,,升高時(shí)間：2h達(dá)高峰時(shí)間：6～9h，恢復(fù)至正常時(shí)間：24～36h 陰性預(yù)測價(jià)值：100％，在胸痛

22、發(fā)作2～12h內(nèi)，如Mb陰性可排除急性心肌梗死。,AMI病人血中Mb,,過度體育鍛煉、骨骼肌創(chuàng)傷、休克、嚴(yán)重腎衰、肌肉注射等。,其他血清Mb升高：,,心肌梗死病人和急性骨骼肌損傷病人的肌紅蛋白和碳酸酐酶Ⅲ（CaⅢ）心肌梗死和急性骨骼肌損傷時(shí)，肌紅蛋白升高，但CaⅢ特異性較高，僅見骨骼肌損傷時(shí)，在心肌梗死時(shí)，始終正常。,,1.優(yōu)點(diǎn)： 1）在急性心梗發(fā)作12h內(nèi)診斷敏感性很高，有利于早期診斷，是至今出現(xiàn)最早的心梗標(biāo)志物。 2）能用于

23、判斷再灌注是否成功。 3）能用于判斷再梗死。 4）在胸痛發(fā)作2～12h內(nèi)，肌紅蛋白陰性可排除急性心梗診斷。,肌紅蛋白的評價(jià),,2.缺點(diǎn)： 1）特異性較差，但如結(jié)合CAⅢ，可提高診斷急性心梗特異性。 2）窗口期太短，回降到正常范圍太快，峰值在12h,急性心梗發(fā)作后16h后測定易見假陰性。,第五節(jié) 心臟疾病生化標(biāo)志物的臨床應(yīng)用,①脂肪沉積、脂肪條紋形成，②粥樣斑塊形成，冠狀動脈血流減少，③粥樣斑塊破裂，冠狀動脈內(nèi)血栓形成，心肌缺

24、血，④一支以上冠狀動脈完全阻塞或痙攣，心肌壞死。,冠心病的自然病程,前兩個(gè)階段病人無癥狀,,,缺血修飾性白蛋白（ IMA）： 在缺血時(shí)，由于自由基等破壞了血清清蛋白的氨基酸序列，而導(dǎo)致清蛋白與過渡金屬的結(jié)合能力改變，這種因缺血而發(fā)生與過渡金屬結(jié)合能力改變的清蛋白稱為缺血修飾清蛋白。,缺血修飾性清蛋白（ IMA）,早期心肌缺血的生化標(biāo)志物。,IMA的測定原理：,,血清中正常清蛋白以活性形式存在，加入氯化鈷溶液后，CO2

25、+可與清蛋白N-末端結(jié)合。心肌缺血患者血清中含有較多的修飾清蛋白，加入同樣濃度的氯化鈷后，由于IMA與CO2+結(jié)合的能力減弱，使溶液中存在較高濃度的游離鈷，二巰蘇糖醇（DTT）可與游離鈷發(fā)生顏色反應(yīng)，以測定其吸光度，即可推測IMA含量。,AMI標(biāo)志物應(yīng)用中的幾個(gè)問題,1. 急診室的胸痛甄別,只要休息時(shí)發(fā)生的胸前區(qū)不適，持續(xù)20min以上，就應(yīng)作緊急狀態(tài)處理。 為了提高診斷效率，迅速作出診斷：,,（1）縮短測定周期（t

26、urnaround time TAT）： TAT的定義為 從采集血樣標(biāo)本到報(bào)告結(jié)果的時(shí)間。 樣品測定周期（TAT）：從采集標(biāo)本到報(bào)告結(jié)果的時(shí)間。,,（2）標(biāo)志物的選擇① 早期標(biāo)志物：即急性心肌梗死發(fā)生6h內(nèi)血中即相對增加 如：Mb。 ② 確診標(biāo)志物：即在急性心肌梗死發(fā)生后6～12h血中濃度 增加，對心肌損傷有高的敏感性和特異 性，

27、在發(fā)作后數(shù)天仍異常。心肌鈣蛋白（指cTnT或cTnI）是當(dāng)前最好的確診急性心肌梗死的標(biāo)志物。,,2.心臟標(biāo)志物的檢測頻度,心臟標(biāo)志物的敏感性與發(fā)作后的時(shí)間密切相關(guān),峰值濃度和梗死面積有關(guān),這些都有賴于合理的檢測頻度有關(guān) 。 　排除AMI，缺少決定性心電圖依據(jù)時(shí)，抽樣頻率：入院時(shí)即刻,入院后4h，入院后8h,入院后12h或第二天清晨各測一次。 　有確診AMI的心電圖改變時(shí)的抽樣頻度可減少（如一日二次，早8：00和晚8：00）：

28、進(jìn)一步證實(shí)診斷，估計(jì)梗死范圍，確定有無再梗死。,3.心臟標(biāo)志物的判斷值,對于肌鈣蛋白設(shè)立兩個(gè)決定值：低的異常值決定有無心肌損傷，高的異常值就是診斷AMI的傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)。 cTnT低臨界值定≥0.06μg/L 0.06～0.5μg/L表明心肌損傷 ≥0.5μg/L為急性心肌梗死,,（1）心臟肌鈣蛋白(cTnT或cTnI)取代CK-MB成為檢出心肌損傷的首選標(biāo)準(zhǔn)。 （2）臨床檢驗(yàn)中只需開展一項(xiàng)心臟肌

29、鈣蛋白測定(cTnT或者cTnI)。沒有必要同時(shí)進(jìn)行二項(xiàng)心臟肌鈣蛋白測定。如已經(jīng)常規(guī)提供一項(xiàng)心臟肌鈣蛋白測定，建議不必同時(shí)進(jìn)行CK-MB質(zhì)量測定。,心臟標(biāo)志物應(yīng)用原則：,,（3）放棄所謂的心肌酶學(xué)測定，即不再將LD、AST、HBDH用于診斷ACS患者。不考慮繼續(xù)使用CK-MB活性測定法和LDH同工酶測定法來診斷ACS患者。如果因某些原因暫不開展cTnT或cTnI測定，可以保留CK和CK-MB測定以診斷ACS患者，但建議使用CK-MB質(zhì)量

30、測定法。（4）肌紅蛋白列為常規(guī)早期心臟標(biāo)志物。由于其診斷特異性不高，主要用于早期除外AMI診斷。,心臟標(biāo)志物應(yīng)用原則：,,（5）如果患者已有典型的可確診急性心梗的ECG(心電圖)變化，應(yīng)立即進(jìn)行針對急性心梗的治療。對這些患者進(jìn)行心臟標(biāo)志物的檢查有助于進(jìn)一步確認(rèn)急性心梗的診斷，判斷梗死部位的大小，檢查有無合并癥如再梗死或者梗死擴(kuò)展。應(yīng)減少抽血頻度，如第一天抽血二次。 （6）對那些發(fā)病6h后的就診患者，不需要檢測早期標(biāo)志物物如肌紅蛋

31、白。此時(shí)只需測定確定標(biāo)志物如心肌肌鈣蛋白。,心臟標(biāo)志物應(yīng)用原則：,,第六節(jié) 心力衰竭和高血壓病的生化改變,一、心力衰竭的生化改變,二、高血壓的生化改變,心力衰竭,又稱心臟功能不全 ：許多嚴(yán)重的心臟病（如急性心肌梗死）的歸宿，心臟不能有效地把心室內(nèi)的血液送至全身。80％的AMI死于（左）心衰、心源性休克。,心鈉肽（ANP）又稱心鈉素，是由心房分泌的28個(gè)氨基酸的多肽。 B鈉尿肽又稱腦鈉肽(BNP)，是來自腦和心室的32個(gè)氨基酸多肽

32、。 在血中，鈉尿肽以BNP和NT-proBNP兩種形式存在。兩者在機(jī)體中起排鈉，利尿，擴(kuò)張血管的生理作用。 當(dāng)心血容積增加和左室壓力超負(fù)荷時(shí)即可大量分泌。,,1）BNP是由心、腦分泌的一種含32個(gè)氨基酸的多肽激素，在機(jī)體中起排鈉，利尿，擴(kuò)張血管的生理作用。 2）BNP是一個(gè)較可靠的CHF診斷指標(biāo)，其升高程度和CHF嚴(yán)重程度相一致?，F(xiàn)學(xué)術(shù)界主張懷疑心衰者首選檢查BNP，BNP陽性者，再作超聲和其他進(jìn)一步檢查。 3）

33、BNP有很高的陰性預(yù)測價(jià)值，BNP正常可排除心衰的存在。 4）在呼吸困難病人，BNP是一個(gè)將來發(fā)生CHF的較強(qiáng)的預(yù)示因子。,BNP有以下特性,臨床意義,1、心力衰竭診斷： （1）單純BNP診斷CHF的正確率83.4％，如結(jié)合其他實(shí)驗(yàn)室 檢查，診斷正確率可達(dá)90％以上。 （2）BNP有極高的陰性預(yù)測價(jià)值（96%），根據(jù)BNP可排除 96％的非心衰患者。,2、心力衰竭分級：

34、 心功能Ⅰ級：病人BNP平均水平244 pg/L, 心功能Ⅱ級：病人BNP平均水平389 pg/L, 心功能Ⅲ級：病人BNP平均水平640 pg/L, 心功能Ⅳ級：病人BNP平均水平817 pg/L, 總的急性充血性心衰BNP平均水平675 pg /L。 判斷值為BNP＞22pmol/L（100pg/L）。非CHF病人BNP平均水平<111pg/L。,3、呼吸困難鑒別診斷：4、心肌