抗菌藥物作用機(jī)制與常見不良反應(yīng)

1、抗菌藥物作用機(jī)制與常見不良反應(yīng),藥學(xué)中心 litoto,主要內(nèi)容,常用抗菌藥物分類常用抗菌藥物作用機(jī)制抗菌藥物常見的不良反應(yīng)關(guān)注FDA藥物警戒信息,抗菌藥物的分類,抗菌藥物是指具有殺菌或抑菌活性的抗生素或化學(xué)合成藥品,抗菌藥物的作用機(jī)制,影響細(xì)胞壁的生成-- β-內(nèi)酰胺類,繁殖期殺菌作用,影響細(xì)胞壁的生成--β-內(nèi)酰胺類,β-內(nèi)酰胺類作用于粘肽合成的第三階段—粘肽多糖鏈的交鏈,影響核酸生物合成—喹諾酮類,抑制DNA回旋酶（

2、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ） --形成負(fù)超螺旋抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ --姐妹染色體的分離,繁殖期殺菌作用,影響蛋白質(zhì)的合成-大環(huán)內(nèi)酯類,可逆結(jié)合在細(xì)菌核糖體50S大亞基的23S單位上,抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶，也即抑制氨酰基-tRNA從A位移至P位,抑制肽鏈的延伸,速效抑菌劑,影響蛋白質(zhì)的合成-氨基糖苷類,作用于核糖核蛋白體（rRNA）的30s亞基，妨礙初始復(fù)合物的合成，誘導(dǎo)細(xì)菌合成錯(cuò)誤蛋白以及阻抑已合成蛋白的釋放 依靠其離子的吸附作用，吸附

3、在菌體表面，造成細(xì)胞膜的損傷,靜止期殺菌作用,,不良反應(yīng),藥品不良反應(yīng)(Adverse Drug Reaction,簡(jiǎn)稱ADR): 合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)或意外的有害反應(yīng)?！蠖x限定為質(zhì)量合格藥品；排除了錯(cuò)誤用藥、超劑量用藥引起的反應(yīng)。,不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因,(一) 藥物方面：1. 正常的藥理效應(yīng)。2.毒性3. 雜質(zhì): 目前的藥品標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于某些有害物質(zhì)只是限度檢查,且項(xiàng)目有限。4. 制劑質(zhì)量。5. 添加劑

4、：增溶劑、賦形劑、抗氧劑、防腐劑,不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因,(二) 機(jī)體方面：種族：與遺傳因素有關(guān)(藥物代謝酶)。 性別：部分藥物反應(yīng)存在性別差異。年齡：小兒及老年人個(gè)體差異病理狀態(tài)：可影響藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)過(guò)程 胃腸道疾病、心血管疾病、肝臟損害、腎功能損害,不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因,（三) 用藥方面 藥物相互作用：為藥物不良反應(yīng)產(chǎn)生的重要因素，用藥種類越多發(fā)生率越高。

5、 合用5種藥物 4.2% 6 ~10種 7.4% 11~15種 24.2% 16~20種 40.0% 21種以上 45.0%,不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因,（四) 上市前臨床試驗(yàn)的局限性觀察對(duì)象樣本量有限（Ⅰ期：20～30例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例，Ⅳ

6、期：2000例）觀察時(shí)間短病種單一受試對(duì)象的局限：多為18～50歲，病種 單一，全身情況較好，多不并用其他藥物。◇一些發(fā)生率低于1%的不良反應(yīng)、需要較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用才發(fā)現(xiàn)或遲發(fā)的ADR可能未能被發(fā)現(xiàn)。,β-內(nèi)酰胺類的主要不良反應(yīng),過(guò)敏反應(yīng)（皮疹、藥熱等，以皮疹最常見）、過(guò)敏性休克中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：癲癇發(fā)作，肌陣攣，精神障礙胃腸道：常見于口服制劑，如腹瀉、惡心、嘔吐等，偽膜性結(jié)腸炎（二重感染）局部刺激性： 靜脈炎、注射部

7、位疼痛及硬結(jié)血液系統(tǒng)：血細(xì)胞減少/增多，凝血功能障礙肝功能障礙（變態(tài)反應(yīng)型）腎功能障礙雙硫侖反應(yīng),β-內(nèi)酰胺類的主要不良反應(yīng),1. 過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、藥熱等，以皮疹最常見過(guò)敏性休克,青霉素類過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制,青霉素類抗生素過(guò)敏反應(yīng)主要抗原決定簇:①青霉噻唑基。青霉素分子中β-內(nèi)酰胺環(huán)打開后產(chǎn)生青霉噻唑基。②青霉烯酸。青霉素的另一個(gè)中間降解產(chǎn)物青霉烯酸所產(chǎn)生。,由于各種不同的青霉素都能形成含有相同的青霉噻唑基團(tuán)的衍生物，因

8、此它們具有共同的抗原決定簇，也就是說(shuō)，不同的青霉素之間能發(fā)生強(qiáng)烈的交叉過(guò)敏反應(yīng)。,提示：青霉素類應(yīng)現(xiàn)用現(xiàn)配，短時(shí)間內(nèi)滴注完畢，盡量減少降解產(chǎn)物的產(chǎn)生使用生理鹽水作為溶媒,頭孢菌素類過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制,當(dāng)頭孢菌素堿水解或胺解時(shí)最終產(chǎn)物都是以側(cè)鏈R1為主的衍生物，因此可以認(rèn)為R1的結(jié)構(gòu)對(duì)過(guò)敏反應(yīng)的專屬性將起著重要作用，而母核及側(cè)鏈R2并不起任何作用。頭孢菌素本身能夠聚合成類高分子的雜質(zhì)，也可引起過(guò)敏。,提示：頭孢菌素之間幾乎不發(fā)生交叉

9、過(guò)敏反應(yīng)。頭孢菌素的皮試液應(yīng)用原液配制盡量使用生理鹽水作為溶媒,頭孢菌素與青霉素交叉過(guò)敏反應(yīng),如果青霉素類抗生素和頭孢菌素結(jié)構(gòu)中，R1側(cè)鏈結(jié)構(gòu)相同或相似，就有可能發(fā)生青霉素類抗生素和頭孢菌素交叉過(guò)敏的現(xiàn)象。如對(duì)青霉素過(guò)敏的病人必須用頭孢菌素類藥物治療，可先進(jìn)行頭孢菌素皮膚過(guò)敏試驗(yàn)（原液皮試），陰性者，可在臨床監(jiān)護(hù)下使用藥物。,β-內(nèi)酰胺類的主要不良反應(yīng),2. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：青霉素腦病——中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（反射亢進(jìn)，知覺障礙，幻覺

10、，抽搐，昏睡等）碳青霉烯類神經(jīng)毒性：（精神癥狀）譫妄，興奮躁動(dòng)，神經(jīng)恍惚，語(yǔ)無(wú)倫次，手舞足蹈，幻視，幻覺失眠，定向力差（神經(jīng)癥狀）肌痙攣，四肢抽搐，神志不清等癲癇樣發(fā)作,青霉素腦病的發(fā)生機(jī)制,,i.v.青霉素劑量過(guò)大或滴速過(guò)快，腎功能不全,,血藥濃度增高,,血漿蛋白結(jié)合力↓,游離藥濃度↑,,腦脊液濃度高（＞8μ/ml),,直接刺激大腦皮質(zhì)（青霉素腦?。?碳青霉烯類的中樞神經(jīng)毒性,機(jī)制為抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的γ氨基丁酸（GABA）,碳

11、青霉烯類的中樞神經(jīng)毒性,亞胺培南/西司他丁對(duì)GABA的親和力大于其它β-內(nèi)酰胺類，所以亞胺培南引起的癲癇相對(duì)多見。大多發(fā)生于已有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患（腦損害/癲癇病史），及腎功能損害的患者（血藥濃度升高），發(fā)生率與劑量相關(guān)（建議不超過(guò)4g/d）。 美羅培南<亞胺培南，前者可用于治療腦膜炎,β-內(nèi)酰胺類的主要不良反應(yīng),3. 腎損害：青霉素類：間質(zhì)性腎炎，病因不明，可能是過(guò)敏反應(yīng)對(duì)腎臟的損傷頭孢菌素類：主要是藥物濃度依賴的，而非過(guò)

12、敏性損傷。損傷部位是腎臟的近曲小管細(xì)胞，而間質(zhì)性腎炎較少見。引起血尿、蛋白尿、管型尿，嚴(yán)重的會(huì)導(dǎo)致少尿甚至無(wú)尿。,頭孢菌素致腎損害,對(duì)腎臟的毒性多數(shù)與藥物的劑量、用藥次數(shù)、用藥的時(shí)程、代謝過(guò)程、排泄速度、合并用藥等因素有關(guān)。所有頭孢菌素在大劑量應(yīng)用時(shí)均有產(chǎn)生腎毒性的可能。主要是第一代頭孢菌素（注射用頭孢拉定等），但頭孢唑肟鈉、頭孢他啶，頭孢吡肟等等注射劑型的第三代頭孢菌素在腎功能不全患者中也需調(diào)整劑量,β-內(nèi)酰胺類的主要不良反應(yīng),含甲

13、硫四氮唑側(cè)鏈的頭孢菌素致低凝血酶原癥雙硫侖反應(yīng)：面部潮紅，頭痛，腹痛，惡心嘔吐，出汗，心悸，胸悶，呼吸困難，煩躁，血壓下降，心電圖異常等,頭孢菌素致低凝血酶原癥機(jī)理 羧酶（carboxylase)

14、 （頭孢哌酮、拉氧頭孢）前凝血酶原 凝血酶原(preprothrombin) vit K 凝血酶

15、 （影響腸道細(xì)菌）,含甲硫四氮唑頭孢菌素,,,,,,建議關(guān)注長(zhǎng)期使用抗凝藥物的患者的凝血功能,（頭孢曲松、頭孢哌酮，拉氧頭孢） 乙醇脫氫酶 乙醛脫氫酶 戒酒硫（甲硫四唑環(huán)）乙醇 乙醛 乙酸 CO2+H2O甲硫四氮唑環(huán)為乙醛脫氫酶抑制劑，導(dǎo)致體內(nèi)乙醛的蓄積,,,,,,,(-),頭孢菌素致雙硫侖反應(yīng)

16、機(jī)理,建議在使用上述藥物期間甚至停藥后1周，病人不能飲酒（包括含酒精飲料）、口服或靜脈輸入含乙醇的藥物。,大環(huán)內(nèi)酯類的主要不良反應(yīng),消化道反應(yīng)：紅霉素較多見，阿奇霉素也有報(bào)道，以惡心、嘔吐、中上腹不適、食欲不振、腹瀉等常見。機(jī)理主要與促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)有關(guān)。肝損害：在正常劑量時(shí)，對(duì)肝臟的毒害較小，長(zhǎng)期大量應(yīng)用可引起膽汁淤積、肝酶升高等，一般停藥后可恢復(fù)。但經(jīng)酯化后的紅霉素（如羅紅霉素、琥乙紅霉素）對(duì)肝臟的毒性更大。（變態(tài)反應(yīng)型）心臟毒

17、性：QT間期延長(zhǎng)（紅霉素、克拉霉素）,同服維生素B6可緩解惡心、嘔吐癥狀,氨基糖苷類的主要不良反應(yīng),腎毒性：臨床上往往出現(xiàn)蛋白尿，管型尿和紅細(xì)胞，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致少尿、氮質(zhì)血癥、嚴(yán)重的腎衰及無(wú)尿?qū)δI組織有很高的親和力，可通過(guò)細(xì)胞膜吞飲的方式而大量聚集在腎皮質(zhì)中，導(dǎo)致近曲小管細(xì)胞溶酶體破裂、線粒體損害、鈣調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程受阻，可產(chǎn)生腎小管腫脹甚至壞死。,建議：應(yīng)控制劑量，減慢給藥速度（至少60min），避免血藥濃度過(guò)度升高每日一次給藥，療程不

18、宜過(guò)長(zhǎng)，避免血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間升高避免與其他腎毒性藥物合用腎功能不全者慎用,氨基糖苷類的主要不良反應(yīng),耳毒性：（前庭神經(jīng)）臨床上表現(xiàn)為眩暈、平衡失調(diào)；（耳蝸聽神經(jīng)）耳鳴、聽力減退及永久性耳聾耳毒性劑量相關(guān)說(shuō)：藥物分布 內(nèi)耳淋巴藥濃度高，半衰期長(zhǎng)遺傳基因突變： 線粒體DNA 1555G突變，母系遺傳，對(duì)藥物致聾的易感性。,建議：監(jiān)測(cè)高頻聽力，監(jiān)測(cè)前庭毒性，監(jiān)測(cè)腎功能,氨基糖苷類的主要不良反應(yīng),過(guò)敏反應(yīng)，過(guò)敏性休克神經(jīng)肌肉麻痹：血壓下

19、降、心肌抑制、肢體癱瘓和呼吸肌麻痹,氨基糖苷類致神經(jīng)肌肉麻痹,可能是由于藥物與突觸前膜鈣結(jié)合部位結(jié)合，抑制神經(jīng)末梢乙酰膽堿釋放，造成神經(jīng)肌肉接頭傳遞阻滯。在臨床上常被誤診為過(guò)敏性休克，應(yīng)提高警惕。搶救時(shí)應(yīng)立即靜脈注射新斯的明及鈣劑，并采用補(bǔ)充血容量等其他搶救休克的措施。,建議：使用氨基苷類藥物的患者應(yīng)避免合用肌肉松弛藥。有低血鈣、重癥肌無(wú)力的患者禁用。,喹諾酮類的主要不良反應(yīng),消化系統(tǒng)：最常見（口服劑型）過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、哮喘、急

20、性喉頭水腫、過(guò)敏性 休克中樞神經(jīng)毒性：與GABA受體結(jié)合導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮。靜脈給藥更易發(fā)生，建議已有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患慎用（環(huán)丙沙星>莫西沙星，左氧氟沙星）周圍神經(jīng)病變：四肢的疼痛、灼熱感、刺痛、麻木、無(wú)力，或輕觸感、痛感或溫度感發(fā)生改變心臟毒性：QT間期延長(zhǎng)（莫西沙星）,喹諾酮類的主要不良反應(yīng),神經(jīng)肌肉阻斷：重癥肌無(wú)力癥狀加重影響血糖：莫西沙星的風(fēng)險(xiǎn)最高泌尿系統(tǒng)：結(jié)晶性血尿（結(jié)晶阻塞腎小管）軟骨損傷及肌腱炎（孕婦、