臨床常用抗菌藥物作用機制

1、臨床常用抗菌藥物作用機制,上海第二醫(yī)科大學(xué) 瑞金臨床醫(yī)學(xué)院 洪秀華,抗菌藥物是指具有殺菌或抑菌活性的抗生素和化學(xué)合成藥物。,抗菌素抑菌殺菌作用,抗菌素抑菌殺菌作用,抑制細胞壁合成抑制細菌蛋白質(zhì)合成破壞細胞膜抑制DNA復(fù)制,青霉素類抗生素——構(gòu)效關(guān)系,四個原子的? -內(nèi)酰胺環(huán)和五個原子噻唑環(huán) 有天然青霉素、氨基組、羧基組青霉素、脲基組青霉素三組 引入不用的基團有不同的效應(yīng),青

2、霉素類抗生素作用機制（1）,作用于細胞壁合成后階段的酶： 轉(zhuǎn)糖基酶 轉(zhuǎn)肽酶 D-羧肽酶 內(nèi)肽酶 青霉素結(jié)合蛋白,青霉素類抗生素作用機制（2）,抑制轉(zhuǎn)肽酶活性轉(zhuǎn)肽酶的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)青霉素結(jié)構(gòu)與D-Ala-D-Ala相似，誤認(rèn)為底物? -內(nèi)酰胺環(huán)打開,青霉素類抗生素作用機制（2）,青霉素類抗生素作用機制（2）,青霉素結(jié)合蛋白,存在于所有細菌其數(shù)量、分子大小及與?-內(nèi)酰胺類抗生素的親和力隨細菌種類不同而

3、不同。定位于胞質(zhì)膜的表面，均是?-內(nèi)酰胺類抗生素潛在的靶子。,青霉素結(jié)合蛋白,表1-4 大腸埃希菌青霉素結(jié)合蛋白的概況 PBP種類 功能 具高親和力的抗生素 1A和1B 轉(zhuǎn)肽酶和轉(zhuǎn)糖基酶 青霉素G和各種頭孢菌素 于細胞

4、延伸時延伸肽聚糖鏈 2 轉(zhuǎn)肽酶和轉(zhuǎn)糖基酶 阿莫西林和亞胺培南 啟動新生肽聚糖插入延伸位點 3 轉(zhuǎn)肽酶和轉(zhuǎn)糖基酶 頭孢氨芐 特異作用于橫膈形成

5、 4 羧肽酶和內(nèi)肽酶 不明 為新生鏈準(zhǔn)備攻擊位點 5和6 羧肽酶 決定交聯(lián)程度 頭孢西丁 7 不明 亞胺

6、培南,,,,青霉素類抗生素殺菌效應(yīng),細菌裂解 細胞壁結(jié)構(gòu)松散，無法承受胞內(nèi)滲透壓而膨脹，和自溶素的激活有關(guān)。不裂解的 抑制某一種pBp，不誘導(dǎo)自溶素激活。抑菌效應(yīng),青霉素種類和抗菌活性（1）,天然青霉素 青霉素G、青霉素V 不產(chǎn)青霉素酶的革蘭陽性球菌、革蘭陰性菌和厭氧性細菌。耐青霉素酶青霉素 甲氧西林 methacillin 苯唑西林 oxacillin

7、 氯唑西林 cloxacillin等異惡唑類青霉素,青霉素種類和抗菌活性（2）,廣譜青霉素氨基組：作用于青霉素G敏感菌，大部分大腸埃希菌，奇異變形桿菌，流感嗜血桿菌。包括氨芐西林(ampcillin)、阿莫西林(amoxicillin) 。羧基組：作用于產(chǎn)?-內(nèi)酰胺酶 腸桿菌科和假單胞菌 ，對氨芐西林無效的革蘭陰性桿菌 ，協(xié)同氨基糖苷類抗生素對腸球菌抑菌作用,包括羧芐西林(carbenicillin)、替卡西林(tic

8、arcillin)。,青霉素種類和抗菌活性（2）,脲基組 ：對銅綠假單胞菌有抑制作用, 包括美咯西林(mezlocillin)、阿洛西林(azlocillin)和哌拉西林(piperacillin)。 青霉素+?-內(nèi)酰胺抑制劑 ：作用于產(chǎn)?-內(nèi)酰胺的革蘭陰性和陽性細菌。包括：① 氨芐西林-舒巴坦ampicillin-sulbactam(unasyn);②替卡西林-克拉維酸(即替美丁)ticacillin-lavulanate(Time

9、ntin);③阿莫西林-克拉維酸(即安美汀)amoxicillin-clavulanate(Augmentin);④哌拉西林-他唑巴坦(即他唑新) piperacillin-tazobactam。,頭孢菌素類抗生素——構(gòu)效關(guān)系,天然頭孢菌素(cephalosporins)具有7-氨基頭孢烷酸結(jié)構(gòu) ，即由?-內(nèi)酰胺環(huán)和二氫噻嗪環(huán)組成 頭孢菌素中有兩個可供修飾的位點,兩個修飾位點的聯(lián)合作用效果使之獲得更好的抗菌活性 。,頭孢菌素作用機制,

10、頭孢菌素與青霉素的作用機制相似,它和青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合抑制細菌細胞壁合成。PBP位于質(zhì)膜,不同的頭孢菌素與不同PBP結(jié)合、發(fā)生不同效應(yīng),使菌體形成絲狀體或球形體,最終溶解死亡。,頭孢菌素種類及抗菌活性,第一代,頭孢菌素種類及抗菌活性,第二代,頭孢菌素種類及抗菌活性,第三代,頭孢菌素種類及抗菌活性,第四代,一、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素,由單個?-內(nèi)酰胺環(huán)和該環(huán)連接的不同側(cè)鏈構(gòu)成,母核為3-氨基單菌霉酸。本類抗生素對染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)的?-內(nèi)

11、酰胺酶相當(dāng)穩(wěn)定,對革蘭陰性菌外膜有良好的穿透作用,并和陰性需氧菌的PBP3結(jié)合,抑制細胞分裂,促使細菌死亡。對革蘭陰性菌作用強,對革蘭陽性菌和厭氧菌幾乎無作用 ,包括氨曲南(aztreonam,菌克單) 等。,其它β-內(nèi)酰胺類抗生素,其它β-內(nèi)酰胺類抗生素,1. 頭霉素(cephamycins)抗生素 化學(xué)結(jié)構(gòu) 、抗菌譜與抗菌活性與頭孢菌素相似 ，常將該類抗生素置于第2代頭孢菌素中論述,包括頭孢西丁(cef

12、oxitin)、頭孢替坦(cefotetan) 、頭孢美唑(cefmetazole)。 它們對革蘭陰性菌產(chǎn)生的?-內(nèi)酰胺穩(wěn)定,對革蘭陽性菌有較好的抗菌活性,特點為對包括脆弱類桿菌厭氧菌有高度抗菌活性 。,二、頭霉素類和氧頭孢烯類,其它β-內(nèi)酰胺類抗生素,2. 氧頭孢烯類(moxalactam) 具有第三代頭孢菌素的特點,抗菌譜廣,殺菌作用強,對?-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定,對臨床分離的產(chǎn)酶耐藥陰

13、性菌有很強的抗菌作用。,,,二、頭霉素類和氧頭孢烯類,其它β-內(nèi)酰胺類抗生素,青霉素類噻唑環(huán)的硫原子被碳原子取代 對其它所有的由質(zhì)?；蛉旧w介導(dǎo)的?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,因而是目前所使用抗生素中有最廣抗菌譜的藥物。但對耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）仍顯示耐藥。該類抗生素有亞胺培南(impenem)、米洛培南(meropenem)、必安培南(biapenem)、帕尼培南(panipenem)。,三、碳青霉烯類,?-內(nèi)酰胺酶抑制劑,?-內(nèi)酰胺

14、抑制劑與?-內(nèi)酰胺酶有較高的親和性以競爭性和不可逆的抑制方式發(fā)揮作用，與?-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用能增強后者的抗菌活性 。,克拉維酸,舒巴坦,他唑巴坦,氨基糖苷類抗生素,由鏈霉菌屬和小單胞菌屬發(fā)酵濾液中提取 。含2個或多個氨基糖分子，1個六元環(huán)氨基環(huán)醇,以糖苷鍵結(jié)合。,種類及構(gòu)效關(guān)系,氨基糖苷類抗生素,細菌核糖體30S小亞基發(fā)生不可逆的結(jié)合,作用機制,抑制mRNA的轉(zhuǎn)錄和蛋白合成,造成遺傳密碼子的錯讀,產(chǎn)生無意義的蛋白質(zhì),,,? 依靠

15、其離子的吸附作用，吸附在菌體表面，造成細胞膜的損傷，為殺菌類抗生素 。,? 通過主動的運輸進入胞質(zhì)內(nèi) ，當(dāng)和細胞壁合成抑制物聯(lián)合使用時產(chǎn)生協(xié)同作用 。,氨基糖苷類抗生素,種類和抗菌活性,喹諾酮類抗生素,喹諾酮類(quinolones)是一組具有潛在抗菌活性的抗生素 。在萘啶酸基本母環(huán)上6位被氟取代,多數(shù)7位上有一個哌嗪環(huán) 。作用于DNA旋轉(zhuǎn)酶。該旋轉(zhuǎn)酶(II型拓撲異構(gòu)酶)在原核細胞DNA復(fù)制過程中引入負超螺旋結(jié)構(gòu),使復(fù)制移動

16、時不因張力太大而不能前進。由于藥物拮抗了該酶，干擾了細菌DNA復(fù)制、修復(fù)和重組。,構(gòu)效關(guān)系和作用機制,喹諾酮類抗生素 種類和抗菌活性,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素構(gòu)效關(guān)系,分子結(jié)構(gòu)中具有14~16個原子的大脂肪族內(nèi)酯環(huán),內(nèi)酯環(huán)的不同位點有甲基和羥基取代物,通常在5位上連接有一個糖苷替代基,有的在3位上連有第二個糖苷基。,作用機制,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可逆結(jié)合在細菌核糖體50S大亞基的23S單位上,抑制肽?；D(zhuǎn)移酶，影響

17、核蛋白位移,抑制細菌蛋白合成和肽鏈的延伸。,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素種類及抗菌活性,四環(huán)素類抗生素,本類抗生素均具有四個線性緊連的萘環(huán)母核 。6位、7位修飾后的半合成四環(huán)素,具有高血液濃度,對某些耐受四環(huán)素的菌株有較高的活性 。,構(gòu)效關(guān)系,作用機制,細菌的30S核糖體亞單位結(jié)合,阻滯?；D(zhuǎn)移RNA與信使RNA核蛋白體的受位位點的結(jié)合,阻滯肽鏈延伸,抑制蛋白質(zhì)合成。,四環(huán)素類抗生素種類及抗菌活性,氯霉素構(gòu)效關(guān)系、作用機制,氯霉素主要作用于細菌70

18、S核糖體的50S亞基,使肽鏈延長受阻而抑制蛋白合成，從而抑制細菌的生長。,林可酰胺類構(gòu)效關(guān)系、作用機制,?細菌50S核蛋白體亞基結(jié)合,抑制蛋白合成,并可干擾肽酰基的轉(zhuǎn)移, 阻止肽鏈的延長。 ?鹽酸林可霉素（lincomycin）、克林霉素（clindamycin）?？肆置顾厥侵委煼尾繀捬蹙腥镜淖罴阉幬?也是衣原體性傳播性疾病的首選藥物。,糖肽類抗生素,一個或多個肽聚糖合成中間產(chǎn)物D — 丙氨酰 — D丙氨酸末端形成復(fù)合物，

19、可阻斷肽聚糖合成中的轉(zhuǎn)糖基酶、轉(zhuǎn)肽基酶及D-D羧肽酶作用，從而阻止了細胞壁的合成。,構(gòu)效關(guān)系和作用機制,糖肽類抗生素 種類及抗菌作用,萬古霉素和替卡拉寧 對革蘭陽性球菌具有強大的活性, 對MRS非常敏感。多黏菌素B和E 對革蘭陰性菌有強大的抗菌作用 ，對各類陽性菌均無作用。,磺胺類藥物及增效劑,作用機制,競爭性地與二氫葉酸合成酶結(jié)合,阻止氨基苯甲酸與二氫葉酸合成酶的結(jié)合,使菌體內(nèi)核酸合成的重

20、要物質(zhì)輔酶F(四氫葉酸)鈍化而導(dǎo)致細菌生長受到抑制。,種類,多與甲氧芐胺嘧啶組成復(fù)合制劑SMZ/TMP，SD/TMP，它們對一些原來耐藥的或敏感性較低的菌種呈敏感，抗菌活性可增加數(shù)十倍，抗菌范圍也擴大，并由抑菌作用變?yōu)闅⒕饔谩?磺胺甲惡唑(sulfamethoxazole，SMZ),磺胺嘧啶(sulfadiazine,SD)、磺胺甲氧吡嗪(sulfamethoxypyrazine,SMPZ),抗分枝桿菌藥物,藥物名稱,第一線藥物異煙

21、肼（isoniazid,INH），利福平（rifampin,RMP）吡嗪酰胺（pyrazinamide,PZA），乙胺丁醇（ethambutol,EMB）鏈霉素（streptomycin,SM）；,第二線藥物對氨基水楊酸（paraaminosalicyclic acid,PAS）乙硫異煙胺（ethinamade,TH1314）、環(huán)絲氨酸（cycloserin,CS）卷曲霉素（capreomycin,CPM）、卡那霉素（kana