大劑量低頻使用促紅素及蔗糖鐵在腎科的合理應(yīng)用

1、大劑量低頻率使用促紅素及蔗糖鐵腎科合理應(yīng)用,沈陽(yáng)三生 許定雄,,腎性貧血是慢性腎臟病的重要臨床表現(xiàn)，是慢性腎臟病患者合并心血管并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有效治療腎性貧血是慢性腎臟病一體化治療的重要組成部分。重組人促紅細(xì)胞生成素（rHuEPO）是臨床上治療腎性貧血的主要藥物，在我國(guó)，臨床應(yīng)用已經(jīng)10余年，不僅應(yīng)用于血液凈化維持透析治療的患者，而且也應(yīng)用于非透析的慢性腎臟病患者,CKD透析患者的Hb達(dá)標(biāo)率低,上海市透析登記報(bào)告2010版

2、,,美國(guó)透析患者平均每周的EPO用量,每周EPO平均用量為17000-18000IU,美國(guó)USRDS 2010版,NKF-KDOQI指南2006,,美國(guó)大約20%的血液透析患者ESA用量超過(guò)30000IU/周,從以上兩個(gè)數(shù)據(jù)可以看出，美國(guó)透析患者平均每周的EPO用量17000-18000IU；一部分患者甚至常規(guī)應(yīng)用30000IU/周。中國(guó)透析患者平均每周EPO用量為7500IU。（中華醫(yī)學(xué)會(huì)透析網(wǎng)絡(luò)登記數(shù)據(jù)）美國(guó)2008年底透

3、析患者平均Hb為11.6g/dL，跟EPO的充分使用有關(guān)（2010美國(guó)USRDS報(bào)告）。因此美國(guó)FDA在推薦中提到低劑量一詞，而中國(guó)患者每周的用量?jī)H僅是美國(guó)的零頭，不存在使用EPO過(guò)量的問(wèn)題。注意 低劑量不等于小規(guī)格！,,患者依從性差是影響臨床療效的重要因素,美國(guó)有4-21%的門(mén)診醫(yī)囑未得到執(zhí)行；50%左右醫(yī)囑未正確執(zhí)行?；颊咚幬锓N類(lèi)越多依從性越差。用藥不依從的后果：輕者治療無(wú)效，重者危及生命；疾病遷延、住院或治療周期延長(zhǎng)；

4、耐受性或耐藥性增加；產(chǎn)生對(duì)醫(yī)療的不信任等。Strait Phaemaceutical Journal Vol 14 No.5 2002,通過(guò)降低用藥頻率改善患者依從性是國(guó)際用藥趨勢(shì)：干擾素胰島素生長(zhǎng)激素EPO,提高患者依從性的措施,如何快速改善患者的依從性,某患者，目前用促紅素3000IU，每周注射3次，每年需要注射162次！如換成10000IU每周1次注射，每年可減少104次注射，減少痛苦，不必頻繁到

5、醫(yī)院，提升生活質(zhì)量和依從性。,患者喜歡低頻用藥,,低頻率用藥的利益,低頻率用藥的疑慮,是否能夠維持療效？Hb的波動(dòng)是否更大？高血壓發(fā)生率是否更高？費(fèi)用是否更高？,(r2 = 0.9713),皮下注射：T1/2 ＝ 24-79小時(shí) 吸收率 = 劑量依賴(lài)（SC）,EPO藥代動(dòng)力學(xué)支持低頻率給藥方案,Journal of Clinical Pharmacology, 2004; 44:991-1002,無(wú)論是每周3次還是每周1

6、次，血藥濃度都能維持在正常人水平之上＞10-30mU/ml,Journal of Clinical Pharmacology, 2004; 44:991-1002,EPO藥代動(dòng)力學(xué)支持低頻率給藥方案,國(guó)內(nèi)低頻率用藥的證據(jù)---低頻率用藥貫穿CKD貧血治療始終,大劑量低頻率使用重組人促紅細(xì)胞生成素臨床對(duì)照研究,JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011,1 資料與方法,1.1 病例選擇

7、 所有病例均接受規(guī)律血液透析（HD）治療（每周2-3次）的尿毒癥合并腎性貧血的患者，其中男43例，女17例，平均（57.42±16.75）歲，60例腎性貧血患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組: 實(shí)驗(yàn)組30例（男24例，女6例）原發(fā)病為：慢性腎炎13例，糖尿病腎病7例，痛風(fēng)腎病1例，高血壓腎病9例。 對(duì)照組30例 (男19例，女11例)原發(fā)病為：慢性腎炎16例，糖尿病腎病3例，高血壓腎病9例，多囊腎1例，梗阻性

8、腎病1例。,JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011,,1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) （1）終末期腎衰患者，血肌酐（Scr）≥707µmmol/L，肌酐清除率（Ccr）≤10ml/min； （2）化驗(yàn)指標(biāo)均符合Hb≤60～90 g/L； （3）試驗(yàn)前2周內(nèi)及試驗(yàn)期內(nèi)未使用其他rHuEPO制劑 且2周內(nèi)無(wú)輸血史。1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）感染和炎癥（2）

9、慢性活動(dòng)性出血（3）骨髓病變（4）溶血性貧血（5）嚴(yán)重繼發(fā)性甲狀旁 腺亢進(jìn)癥及藥物難以控制的高血壓。,JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011,1.4 給藥劑量及方法 實(shí)驗(yàn)組 30例 采用促紅素10000 IU/支(商品名：益比奧，沈陽(yáng)三生公司) ，皮下注射，1次/周治療.對(duì)照組 30例 采用促紅素3000 IU/支（商品名：雪達(dá)升，哈藥集團(tuán)生物工程有限公司 ） ,

10、皮下注射，3次/周治療.兩組患者治療間期均為12周。,JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011,,治療期間每4周為一觀察單位，如每月Hb上升多于20g/L或已超過(guò)目標(biāo)值，則: 實(shí)驗(yàn)組每?jī)芍芷は伦⑸?0000IU益比奧 對(duì)照組3000IU雪達(dá)升每周用量減少25%-50% 所有患者治療期間同時(shí)均補(bǔ)充鐵劑、葉酸、及相關(guān)治療，如果患者的鐵蛋白水

11、平≥800ng/ml或轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度≥50%，則終止鐵劑補(bǔ)充。,JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011,,1.5 觀察指標(biāo)： 記錄患者癥狀、生命體征及不良反應(yīng)，治療前及治療第4、8、12周Hb、Hct、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)，治療前后肝腎功能、電解質(zhì)、血脂、鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度情況（血透患者在透析前采血）。出現(xiàn)的不良事件，并判斷與受試藥物的

12、相關(guān)程度，0為肯定無(wú)關(guān)，1為可能有關(guān)，2為可能無(wú)關(guān)，3為肯定無(wú)關(guān)，4為無(wú)法判斷。,JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011,,1.6療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：分為3級(jí)，即顯效、有效、無(wú)效 1)顯效：rhEPO治療≤12周后，Hb≥100 g/L或較治療前升高≥30 g/L； 2)有效：Hb較治療前升高≥15 g/L，貧血癥狀改善 3)無(wú)效：Hb較治療前升高≤15 g/L，貧血癥狀

13、無(wú)明顯改善。,JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011,,結(jié)果 (12周時(shí))實(shí)驗(yàn)組 顯效：16例（53.33％），有效：10例（33.33％），無(wú)效：4例（13.33％），總有效 率86.67%；對(duì)照組 顯效： 14例（46.67％），有效： 11例（36.67％），無(wú)效5例（16.67％），總有效率83.33%。兩組比較X2=0.131，P＞0.05，差異無(wú)顯

14、著性。,JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011,,不良反應(yīng)： 在完成觀察的兩組患者中，未發(fā)生過(guò)敏反應(yīng) 實(shí)驗(yàn)組發(fā)生促紅細(xì)胞生成素相關(guān)性高血壓3例、高血鉀1例，注射局部疼痛1例； 對(duì)照組發(fā)生促紅細(xì)胞生成素相關(guān)性高血壓3例、高血鉀1例，注射局部疼痛2例,兩者比較差異無(wú)顯著性。兩組中均有個(gè)別血透患者透析器發(fā)生凝血現(xiàn)象。,JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volu

15、me 46 Number 5 2011,,結(jié)論: 每周1次大劑量促紅素和每周3次小劑量促紅素相比，兩組改善貧血的療效和安全性相似，但每周1次大劑量使用促紅素減少了注射次數(shù)，從而減少了注射部位的疼痛，明顯提高了患者的依從性，減少醫(yī)療單位的工作負(fù)荷，節(jié)省了費(fèi)用,JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011,將每周rHuEPO用藥劑量分2-3次給藥，有利于充分發(fā)揮藥效；10000單位EP

16、O每周1次給藥，也具有相似的療效，且減少患者的注射次數(shù)，增加依從性。,EPO在腎性貧血中合理應(yīng)用的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2010版）,根據(jù)臨床指南規(guī)范使用EPO,為方便起見(jiàn)，傾向于低頻率使用ESA，尤其對(duì)于CKD非血液透析患者。,NKF-KDOQI 2006,,,,,益比奧10000IU每周1次治療腎性貧血,有效性和安全性相當(dāng),減少醫(yī)護(hù)人員工作量,提高患者依從性和生活質(zhì)量,權(quán)威指南推薦,總 結(jié),補(bǔ)充鐵劑,接受rHuEPO治療的患者，無(wú)論是

17、非透析還是何種透析狀態(tài)均應(yīng)補(bǔ)充鐵劑達(dá)到并維持鐵狀態(tài)的目標(biāo)值。血液透析患者比非血液透析患者需要更大的鐵補(bǔ)充量，靜脈補(bǔ)鐵是最佳的補(bǔ)鐵途徑。蔗糖鐵是最安全的靜脈補(bǔ)鐵制劑，其次是葡萄糖醛酸鐵、右旋糖酐鐵。補(bǔ)充靜脈鐵劑需要做過(guò)敏試驗(yàn),尤其是右旋糖酐鐵。,薈萃分析結(jié)果顯示：靜脈鐵劑較口服補(bǔ)鐵更有效提高血紅蛋白水平,Rozen-Zvi B,et al. Am J Kidney Dis. 2008;52(5):897-906.,,靜脈鐵劑

18、聯(lián)合或不聯(lián)合EPO提高透析患者Hb水平優(yōu)于口服補(bǔ)鐵,靜脈更好,口服更好,,加權(quán)均差（隨機(jī)）95%CI,權(quán)重%,加權(quán)均差（隨機(jī)）95%CI,研究,總計(jì)（95CI） 異質(zhì)性檢測(cè) 總體影響檢測(cè),靜脈鐵劑是血透患者的首選補(bǔ)鐵方式,,1.李寒,王世相. 中華醫(yī)學(xué)雜志. 2009;89(7):457-462.2. Adhikary L, et al. JNMA J Nepal Med Assoc. 2011;51(183):133

19、-136.3.Li H, et al. Perit Dial Int. 2008;28(2):149-154.4.KDIGO Anemia Work Group. Kidney inter. 2012;2(4):279-335.5. Rozen-Zvi B,et al. Am J Kidney Dis. 2008;52(5):897-906.6.畢康寧, 等. 中華腎臟病雜志. 2006;22(10):596-600.,腎性貧血

20、診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)：血液透析患者起始應(yīng)優(yōu)先選擇靜脈途徑補(bǔ)鐵,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腎內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)腎性貧血診斷和治療共識(shí)專(zhuān)家組. 中華腎臟病雜志. 2014;30(9):712-716.,推薦嘗試使用靜脈鐵劑治療；血液透析患者起始應(yīng)優(yōu)先選擇靜脈途徑補(bǔ)鐵（在CKD非透析（ND）患者中，或可嘗試進(jìn)行為期1～3個(gè)月的口服鐵劑治療，若無(wú)效可以改用靜脈鐵劑治療）,,,對(duì)于未接受鐵劑或ESAs治療的成年CKD貧血患者,轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）≤30%

21、且鐵蛋白≤500μg/L,對(duì)于已接受ESAs治療但尚未接受鐵劑治療的成年CKD貧血患者,轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）≤30%且鐵蛋白≤500μg/L；且需要提高血紅蛋白水平或希望減少ESAs劑量,蔗糖鐵的1個(gè)療程劑量通常為1000mg1兩種常規(guī)給藥方法,1.中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腎內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)腎性貧血診斷和治療共識(shí)專(zhuān)家組. 中華腎臟病雜志. 2014;30(9):712-716.2.三生蔗糖鐵說(shuō)明書(shū).3.婁奕萌, 等. 中國(guó)血液凈化. 20

22、09;8(11):608-611.,蔗糖鐵的劑量和療程推薦,每次100~200mg，每周２~３次靜脈給藥，2周完成1個(gè)療程2,每次500mg，每周1次靜脈給藥3,1個(gè)療程完成后，SF仍≤500μg/L和TSAT仍≤30%時(shí)，可以再重復(fù)治療1個(gè)療程1,鐵狀態(tài)達(dá)標(biāo)后，仍需蔗糖鐵維持治療,通過(guò)靜脈途徑補(bǔ)鐵，當(dāng)鐵狀態(tài)達(dá)標(biāo)后，需進(jìn)行維持性治療當(dāng)鐵狀態(tài)達(dá)標(biāo)后，應(yīng)用鐵劑的劑量和時(shí)間間隔應(yīng)根據(jù)患者對(duì)鐵劑的反應(yīng)、鐵狀態(tài)、血紅蛋白水平、ESAs用量、ES

23、As反應(yīng)及近期并發(fā)癥等情況調(diào)整推薦100 mg 每1~2周1次,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腎內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)腎性貧血診斷和治療共識(shí)專(zhuān)家組. 中華腎臟病雜志. 2014;30(9):712-716.,何時(shí)可考慮停止靜脈補(bǔ)鐵？,如果患者TSAT≥50%和(或)SF≥800μg/l，應(yīng)停止靜脈給鐵3個(gè)月隨后定期監(jiān)測(cè)鐵指標(biāo)以決定是否恢復(fù)靜脈補(bǔ)鐵當(dāng)TSAT ≤50%和SF≤800μg/l時(shí)，可考慮恢復(fù)靜脈補(bǔ)鐵，每周劑量減少1/3~1/2,,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腎內(nèi)科