中老年男性睪酮部分缺乏癥

1、中老年男性睪酮部分缺乏癥,,（男性更年期綜合癥）,第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院 內(nèi)分泌科,概 述,男子更年期綜合癥 首先于1939年由溫納醫(yī)生提出： 男子50歲以后出現(xiàn)焦慮、抑郁、記憶力減退、注意力不集中、容易疲勞、 失眠、潮熱、陣汗和性能力下降。 Werner AA:The Male Climateric. JAMA 1

2、939,,“男子更年期綜合癥” ? 一直爭論達(dá)半個世紀(jì) 該“綜合癥”會導(dǎo)致一系列的癥狀，但往往是非特異性的、模糊不清的；進(jìn)而對睪酮補(bǔ)充提出質(zhì)疑；對測定總睪酮、游離睪酮以及睪酮下降到何種程度才開始補(bǔ)充睪酮也爭論不休。Bauer J（1944）：認(rèn)為是用詞不當(dāng)，提出修改名稱；生物學(xué)測定時期（50年代）：老年男子T水平降低；RIA時期（60年代末以后)：少數(shù)報告減低，多數(shù)報告正常。解釋：健康狀況、社會經(jīng)濟(jì)狀況、吸煙量、飲食量、BMI

3、、采血時間不同（早晨與下午）。,,“男子更年期綜合癥” ? 過去人們注意力集中在男子是否會像女子那樣，發(fā)生突然的完全性腺功能喪失，然而近年多項(xiàng)研究表明，該癥是存在的，T（睪酮）確實(shí)在下降，雖然并不特異，但卻是事實(shí)，不是性激素的突然下降，是部分缺乏，而且這種雄激素的部分缺乏或稱相對不足，與其一系列癥狀的出現(xiàn)是相關(guān)的。于是－－,奧地利泌尿?qū)W會（1994）提出了一個新的概念: 中老年男子部分雄激素缺乏綜合癥(Partial Androg

4、en Deficiency of the Ageing Male PADAM)。即40歲以后雄激素部分缺乏，導(dǎo)致欲望與能力不相符 精力腦力體力性能力↓肚子大起來(肌肉量↓脂肪量↑) 到一定年齡后，不是一下即無，而是仍在正常范圍，睪酮下降有時并不明顯，有的僅表現(xiàn)為生物活性睪酮中等水平，游離睪酮在正常值的下限。如一男子20歲T為30，到了50歲下降至15～16，下降了一半，但仍在正常范圍。然而大家知道，我們體內(nèi)的各種激素雖然

5、分泌的量極少，但生物活性功能卻極強(qiáng)，部分的缺乏，卻導(dǎo)致了生理上的明顯變化。,? 現(xiàn)稱“中老年男子部分雄激素缺乏綜合癥” 近年研究表明男子40歲以后，雄激素逐年下降，每年的下降率為F-T(游離睪酮)1.2%，Alb-T1.0%，SHBG（性激素結(jié)合球蛋白）每年升高1.2%，總T每年下降0.4%。(F-T和Alb-T為生物活性睪酮，即生物可利用睪酮，靶組織可利用的；而SHBG無生物活性)生物活性睪酮比總睪酮下降明顯。健康組和有病

6、組的這種趨勢相同，但后者的T水平低10-15%。肥胖者T水平較低。,馬塞諸塞州男性老齡化研究,40-70歲之間平均睪酮水平每年下降大約0.4%，游離睪酮下降約1.2%， 白蛋白結(jié)合睪酮下降約1%， 與睪酮可以相互轉(zhuǎn)化的雄烯二酮下降1.3%。,美國巴爾的摩研究,美國巴爾的摩研究說明，男性睪酮與游離睪酮指數(shù)每年分別下降0.124nmol/L與0.005nmol/L，當(dāng)性激素結(jié)合球蛋白水平逐漸升高，又進(jìn)一步降低了生物可利用睪酮的水

7、平，而中老年男性維持正常性功能所需的血清睪酮水平閾值又高于青年男性。這也就從激素水平解釋了中老年男性容易出現(xiàn)ED（陽萎）和男性遲發(fā)性性腺功能減退癥( late-onsethypogonadism，LOH) 的機(jī)制。 歐洲8個中心的3，369例40～79歲男性研究發(fā)現(xiàn)，LOH的發(fā)生率達(dá)到23.3%。,Gray PB，Singh AB，Woodhouse LJ，et al． Dose-dependent effectsof testo

8、sterone on sexual function，mood，and visuospatial cognationin older men． J Clin Endocrinol Metab，2005，90 ( 7 ) :3838-3846． Tajar A，F(xiàn)orti G，O`Neill TW，et al． Characteristics of secondary，primary，and compensated hypogonadi

9、sm in aging men: Evidencefrom the European Male Ageing Study． J Clin EndocrinolMetab，2010，95( 4) : 1810-1818．,不斷發(fā)展的雄激素部分缺乏征 (PADAM),一般統(tǒng)計：血漿睪酮水平低于青年男性正常值，在40-60歲男性人群中有7%；在60-80歲男性人群中有20%。60歲時，血漿DHEA-S水平為20-25歲時水平的三分之一或更

10、低。,睪酮和衰老、性欲、ED,ED（陽萎）的流行病學(xué)研究全球1.5億, 其中美國有2000-3000萬人ED的病因通常與眾多因素有關(guān)1-3 :血管,神經(jīng), 激素 和心理 ，繼發(fā)性腺功能減退導(dǎo)致ED占8－15％ED的高危人群全身疾病: 冠心病,糖尿病 衰老衰老和ED40歲的人群中約占40%, 70歲的人群中約占67%，ED的發(fā)生隨年齡的增加而增加血漿睪酮水平與夜間勃起的程度、頻率和持續(xù)時間相關(guān)勃起時海綿體T水平與微軟時比

11、較相差數(shù)倍,1Johannes et al. 2000; 2Jannini et al. 1999; 3Kaiser et al. 1988 4Buvat and Lemaire, 1997;5Granata et al. 1997; 6Korenman et al. 1990; 7Rhoden et al. 2002; 8Ahn et al. 2002,Pablo Picasso 73 mit Paloma 3 und Claude

12、 5,睪酮 = 游離 + 白蛋白結(jié)合睪酮 + [SHBG] – 結(jié)合睪酮,亞洲男性血清SHBG增齡變化 213例南韓男性 (31-78歲),P<0.001, Kruskal Wallis test,N=37,N=43,N=51,N=47,N=15,Ahn et al. Br J Urol Int 2002;89:526-530,TESTOSTERON,30%白蛋白結(jié)合睪酮,2%,68%性激素

13、結(jié)合蛋白,游離睪酮,,人體內(nèi)睪酮的存在形式(測量的指標(biāo)),,,,,,游離睪酮(F-T)2%僅2%以游離形式存在,與白蛋白結(jié)合的睪酮(Alb-T)30－40%與白蛋白松散結(jié)合,與性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)結(jié)合的睪酮50－60%與SHBG緊密結(jié)合,,,,總T包括三種形式 F-T和Alb-T為生物活性睪酮;而SHBG為無生物活性形式 中老年男子血漿總T下降幅度小于其F-T和Alb-T下降幅度,人體睪酮分泌的特點(diǎn),? 脈沖式

14、釋放? 晝夜節(jié)律 （早上高, 下午開始降低35%） ? 受季節(jié)影響,不同年齡健康男子雄激素下降百分比 ( 300 人, d ’après Vermeulen, 1995),老齡化對性腺機(jī)能低下流行的縱向效應(yīng),% hypogonadism,總睪酮游離睪酮,性腺機(jī)能低下,,內(nèi)源性的總睪酮和生物獲得性睪酮 隨著年齡下降,,Rancho Bernardo 研究N = 810健康男性年齡24-90歲

15、 (平均69.6 ± 10.9歲)隨著年齡的增長，總睪酮和生物活性睪酮顯著下降與年齡相關(guān)的Pearson關(guān)系:總睪酮:- 0.12 (p< 0.01)生物活性睪酮: - 0.53 (p< 0.001),Ferrini and Barrett-Conner. Am J Epidemiol 1998;147:750-4,,總睪酮,生物獲得性睪酮,,晨間睪酮水平降低表明 隨著年齡的增長

16、晝夜節(jié)律降低,Bremner et al., 1983,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0800,1200,1600,2000,2400,0400,0800,8,7,6,5,4,Testosteron (ng/ml),time,,,old,young,Teenover et al J Gerontology 1988 6 M163,性激素的分泌 young有晝

17、夜節(jié)律 高峰在8am低谷在8pm(早晨8點(diǎn)最高, 下午開始降低35%)。 old晝夜節(jié)律消失。,睪 酮,5 Alpha Reductase5 ? 還原酶,Aromatase芳構(gòu)酶,,DHT（雙氫睪酮）,Estradiol（雌二醇）,Local局部,Circulation循環(huán),Local局部,,,,,,,,,,大腦性欲，進(jìn)取，主動，情緒,,皮膚毛發(fā)生長，皮脂腺的分泌,肌肉增加肌肉強(qiáng)度和肌肉量,肝臟合成血清蛋白,腎臟刺激紅細(xì)胞

18、生成素的生成,骨髓刺激骨髓干細(xì)胞，促進(jìn)造血,骨骼加速骨骼長長和骨骺閉合,男性生殖器官陰莖發(fā)育精子生成前列腺的增大和功能,,,,,,,,睪酮的靶器官及其功能,性刺激下陰莖勃起的機(jī)制,,1. 性刺激,,2. 傳導(dǎo),3. 細(xì)胞激活,4. 勃起,,,,,,,,,,,cGMP?,勃起組織中平滑肌松弛,,睪酮水平與性欲,男性的性欲隨著年齡增長而下降1,2正常性欲的維持需要適當(dāng)?shù)难獫{睪酮水平（但可能不充足）3睪酮缺乏會降低性欲中老年

19、男性性欲低與生物活性睪酮的缺乏有關(guān)2,4, 而總睪酮水平與之沒有關(guān)聯(lián)或關(guān)聯(lián)很弱4,1Laumann et al. 1999; 2Davidson et al. 1983; 3Buena et al. 1993; 4Schiavi et al. 1991,血清睪酮水平和性欲相關(guān),Ansong and Punwaney, J Urol 1999;162:719-721,高,一般,低,高,一般,低,長期應(yīng)用睪酮補(bǔ)充療法對性腺功能低下男子性欲

20、的影響,Ramzi et al, J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3793 ~ 6,( TST持續(xù)時間: 24個月 ),睪酮能有效改善性欲，提高性幻想和性喚起水平睪酮對勃起功能的影響:睪酮通過參與NOS（一氧化氮合酶）表達(dá)的調(diào)節(jié)，增加動脈血流，改善勃起功能。閹割后影響 PDE5 基因的表達(dá)對于性腺功能減退的患者，PDE5i 的作用可能不明顯 睪酮: 為保持性行為能力充當(dāng)多方面的角色,Av

21、ersa et al. Clinical Endocrinology. (58) 632-638, 2003,結(jié) 論,不同年齡男子睪酮缺乏的百分比,Harman et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:724-731,,中老年男性中報道的內(nèi)分泌變化（馬薩諸塞州中老年男性研究）,隨年齡增長而升高:黃體生成素 (LH)卵泡刺激素 (FSH)性激素結(jié)合球蛋白 (SHBG)雙氫睪酮 (DHT

22、)泌乳素隨年齡增長保持不變:葡萄糖苷酸雄烷二醇,隨年齡增長而下降:總睪酮游離睪酮白蛋白結(jié)合睪酮脫氫表雄酮 (DHEA)硫酸脫氫表雄酮 (DHEAS)雌酮 (E1),Feldman et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:589-598,睪酮缺乏原因,無睪癥 睪丸下降不良 單純支持細(xì)胞綜合征 克氏綜合征 XX 男性綜合征 XYY 綜合征 努南綜合征 性腺發(fā)育不全男性

23、假兩性畸形真兩性畸形絨促性素受體突變睪丸腫瘤間質(zhì)細(xì)胞發(fā)育不全睪丸炎,自發(fā)性促性腺激素分泌不足的性腺功能減退卡爾曼綜合征普-拉-威綜合征小腦共濟(jì)失調(diào)伴促性腺激素分泌不足的性腺功能減退先天性腎上腺發(fā)育不全伴促性腺激素分泌不足的性腺功能減退青春期體質(zhì)發(fā)育延遲腦部腫瘤引起的繼發(fā)性GnRH缺乏或垂體功能減退滅活GnRH受體突變只分泌LH或FSH缺乏高催乳素血癥,Nieschlag E, Behre HM (eds.).

24、 Andrology - Male reproductive health and dysfunction, 2nd Edition. Berlin: Springer Verlag, 2001,原發(fā)性性腺功能減退 (睪丸因素),繼發(fā)性性腺功能減退 (垂體因素),暴露于職業(yè)和/或環(huán)境毒物電離輻射, 干燥劑, 聚氯聯(lián)苯, 娛樂性藥物 全身慢性疾病腎功能衰竭, 肝硬化, 慢性梗阻性肺病, 癌癥, 癲癇, 帕金森癥, 糖尿病, 類風(fēng)濕

25、性關(guān)節(jié)炎,艾滋病, 冠心病 急性嚴(yán)重非性腺疾病重度燒傷, 心肌梗塞, 創(chuàng)傷, 重大外科手術(shù) 藥物使用阿片制劑, 酮康唑, 巴比妥類, 苯妥英, 促同化激素類, 皮質(zhì)激素, 螺內(nèi)酯, 西米替丁和地高辛 衰老,Nieschlag E, Behre HM (eds.). Andrology - Male reproductive health and dysfunction, 2nd Edition. Berlin: Spring

26、er Verlag, 2001,睪酮缺乏原因原發(fā)性和/或繼發(fā)性性腺功能減退 (混合因素),影響睪丸功能的因素,由上可知，睪丸間質(zhì)細(xì)胞(雷氏細(xì)胞)產(chǎn)生的睪酮 在人的一生中對多個系統(tǒng)起著非常重要的作用。 在老年人中，睪丸功能更易受到有關(guān)因素的影響 ? 精神心理因素 ? 疾病藥物因素 ? 肥胖營養(yǎng)因素 當(dāng)老年男性受到上述因素干擾時，雄激素水平將明顯降低。雖然健康的老年男性亦

27、呈下降趨 勢，但有病組和肥胖者T水平較明顯降低。,年齡相關(guān)的激素變化機(jī)制,年齡相關(guān)性的雄激素水平的下降和節(jié)律消失，既是外周源性的(睪丸)；又是中樞源性的 (性腺軸調(diào)節(jié)能力下降－--下丘腦有問題) ? 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn) 老年男性 雷氏細(xì)胞的數(shù)量與體積逐漸減少 睪丸血流灌注水平逐步下降

28、 類固醇激素的合成受到損害 ? 實(shí)驗(yàn)證實(shí) 老年男性 性激素的分泌晝夜節(jié)律消失 逐漸減少的LH脈沖頻率 LH脈沖分析：LH脈沖頻率和幅度隨年齡增長而降低，提示GnRH-LH對Leydig細(xì)胞的興奮性減弱。 促性腺激素對性激素負(fù)反饋的敏感性

29、 老年男子的Leydig細(xì)胞對hCG興奮的反應(yīng)敏感性下降,PADAM的定義(2001年),PADAM是一種綜合征，具有下列主要特征： ? 臨床表現(xiàn)：(1)性功能減退；(2)情緒變化； (3)瘦體量(LBM)減少，肌肉量和肌力減弱； (4)體毛減少,皮膚改變；(陰毛減少\睪丸萎縮\皮膚萎縮) (5)骨量減少和骨質(zhì)疏松；(6)內(nèi)臟脂肪增加。不一定全部癥狀出現(xiàn)，且各癥狀輕重度不

30、同。與女性更年期綜合征相似，但缺乏特異性。（女性由于突然的完全卵巢功能喪失，會出現(xiàn)相關(guān)的一系列明顯癥狀，包括潮熱或潮紅、行為改變、失眠和性交困難）；而男性年齡相關(guān)性睪丸功能下降導(dǎo)致一系列非特異性主訴，如逐漸下降的肌肉力量、疲倦、性欲低下、勃起功能障礙和抑郁 ? 需要有睪酮水平降低的證據(jù)。 Morales A & Lunenfeld B. Aging Male 2001,4:151,5

31、0歲以上中國男性PADAM各種癥狀的發(fā)生率,Wu et al. Chang Gung Med J 2000;23:348-53,%,中老年男子(PADAM)的可能后果,一、身體組成雄激素對組成代謝的影響早為人所知? 老年男子肌肉量降低，腹部和胸部脂肪堆積。 橫向研究與前瞻性研究顯示 衰老往往伴隨中心性脂肪堆 積，肌肉結(jié)締組織增加，肌肉力量下降 男性下腹部脂肪－門靜脈－肝臟(腹腔內(nèi)－內(nèi)臟型肥胖)

32、 女性皮下脂肪－大循環(huán)? 許多研究表明，此種脂肪沉積與較低的睪酮密度有關(guān)。 具有腹部脂肪堆積的男性其睪酮水平低隨著年齡增加， T下降，內(nèi)臟肥胖，心血管疾病風(fēng)險越來越大 Schiavi et al 1991, Psychosom Med 53: 363-74,中老年男子(PADAM)的可能后果,二、骨質(zhì)密度? 研究發(fā)現(xiàn)65-76歲男子骨質(zhì)密度（股骨

33、頸的骨密度變化）與游離睪酮之間有弱的、但卻是顯著性的正相關(guān)，說明睪酮水平可能影響骨質(zhì)密度1。? 有髖部骨折的老年男子中60% 為性腺功能低下3。中老年男子的低睪酮水平會導(dǎo)致骨密度下降，骨折風(fēng)險增加。 ? 老年男子髖部骨折后6個月內(nèi)死亡率為20%, 另外50%嚴(yán)重殘 疾5 。 性腺功能低下是已知的骨質(zhì)疏松原因和骨折危險因子之一 1.Murphy 1993, J Bone Mineral Res 20: 13

34、3-40 3.Stanley et al., J Am Geriatr Soc 1991;39:766-71 5.Seeman, Med J Aust 1997;167:404-5,中老年男子(PADAM)的可能后果,三、心血管病和胰島素抵抗 （心血管疾病是人類第一殺手， 而男性心血管發(fā)病比女性提前5－7年，死亡率比女性高）? 睪酮水平低下之男子的心血管病的危險較高1。

35、 －冠心病患者血清睪酮水平顯著降低，尤其是活性睪酮 －血中睪酮并不增加冠心病和心絞痛的發(fā)病率與死亡率 －動物實(shí)驗(yàn)提示，睪酮水平降低增加動脈硬化的危險? 雄激素水平較低可發(fā)生較高水平的胰島素對抗。 －男性2型糖尿病病人的游離睪酮水平明顯下降，原因是 下丘腦-垂體-性腺軸(HPG軸)功能下降2 －胰島素的抵抗 胰島素敏感性下降 葡萄糖代謝平衡失調(diào) －對于年齡較大的男子，雄激素

36、水平低下可作為糖尿病 的一個預(yù)示因子3。 1. Phillips et al 1994, Arterioscler Thromb 14: 701-6 2. J Morley. Diabetes Reviews.Vol.6.No.1 1998 3. Haffner 1996, Am J Epidemiol 143: 889-97,中老年男子(PADAM)的可能后果,四、情緒和

37、精神心理方面 ? “中年危機(jī)”(40-50歲)：性功能不滿意、婚姻破裂、酗酒、易怒、情緒不穩(wěn)、體能、疑病、擔(dān)心死亡、工作不稱心、自信心下降。 ? 中老年男子睪酮低下可引起一般的情緒和認(rèn)知方面問題。五、性功能方面 ? 40-80歲之間，男子性興趣降低，而對沒有性也感到滿意的 人也增加。 ? 性活動次數(shù)降低50～80%，此降低與睪酮水平降低有關(guān)1 。 1.Schiavi et al 199

38、1, Psychosom Med 53: 363-74.,睪酮水平與老年男子性功能的關(guān)系,? 男子隨年齡的增長性欲減退，ED患病率增高。? MMAS：1290例40-70歲問卷調(diào)查陽痿總患病率52%；其中完全性陽痿40歲男子為5%，70歲男子為15%。? Mulligan：老年男子罹患冠心病、糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心理障礙或嗜煙酒者陽痿患病率增高ED高危人群：老齡 系統(tǒng)疾病 糖尿病占33％ 心血管疾病占25％ 神經(jīng)系統(tǒng)病

39、 脊髓外傷引起的截癱占8％ 內(nèi)分泌疾病占6％ 盆腔手術(shù)損傷 藥物治療 抽煙、酗酒、吸毒 ? Schiavi：性欲和夜間自發(fā)勃起與F-T(游離睪酮)和Alb-T(白蛋白結(jié)合睪酮)相關(guān)，與總T無關(guān)。,年齡與勃起功能障礙的關(guān)系,,,,,,,,,,重度 ED,中度 ED,輕度 ED,40,50,60,70,年 齡,N=1290,Prevalence (%),0,40,48,57,67,80,60,40,20,,,J Urol 199

40、4; 151:54–61.,馬薩諸塞男性老齡化研究,,,也就是說與BPH一樣，50歲50%，60歲60%，70歲70%，80歲80%或更高 中輕度ED年齡關(guān)系相差不顯，而隨著年齡增大，重度ED的發(fā)病率差異顯著,睪酮水平與老年男子性功能的關(guān)系,? Kalinchenko:2003年 －西地那非（萬艾可）無效者與有效者相比，80％前者的睪酮及性欲均明顯低于后者（20％） －70％的西地那非無效者：睪酮＋西地那非顯著提高

41、性 滿意度和國際IIEF-5評分，明顯增加性接觸次數(shù)（0.5 次/月－4次/月） －停止服用睪酮后，ED的發(fā)生率再次上升? 睪酮部分缺乏后，對西地那非反應(yīng)性下降，睪酮補(bǔ)充療法可顯著提高ED患者對西地那非的反應(yīng)性,睪酮水平與老年男子性功能的關(guān)系,? Kalinchenko:2003年 －單用西地那非無效的糖尿病ED患者睪酮水平和性欲明 顯低于單用西地那非有效的糖尿病ED患者 －

42、睪酮補(bǔ)充療法明顯提高單用西地那非無效的糖尿病ED 患者的血漿睪酮 補(bǔ)充睪酮后顯著提高西地那非的效果 性接觸次數(shù)明顯增加? 睪酮補(bǔ)充療法聯(lián)合西地那非明顯提高單用西地那非無效的糖尿病ED患者對西地那非的反應(yīng)性 這些是初步研究，是否如此，利與弊，還需大家共同參與研究,PADAM 的診斷,PADAM 的常見臨床表現(xiàn)臨床生物化學(xué)證據(jù),PADAM 的診斷,與PADAM有關(guān)的常見臨床表現(xiàn) 血管疏縮癥狀 潮

43、熱、出汗(陣汗)、心悸、頭暈自覺發(fā)熱而體溫不高 問家人熱不熱 熱時伴出汗 無緣無故心慌頭暈 精神 心理癥狀 健忘、焦慮不安、抑郁、恐懼恐慌感、對以前喜歡做的事情失去興趣、缺乏自信、注意力不集中、效率降低、思維能力↓、自我感覺不良 等認(rèn)知和情緒異常 越來越愛忘事 記憶力減退 煩躁不安易發(fā)脾氣 無緣無故的恐慌 聽不了一些有不良后果的事情 你別說了你別說了 有時自感有可能精神崩潰 老想以后的事 擔(dān)心以后會怎么

44、樣會發(fā)生什么事情 而對以前喜歡做的事情失去了興趣 缺乏自信 難以集中注意力愛走神 不能工作 什么事也不想干 對上述情況都明白就是控制不住 有人說他是不是患了神經(jīng)衰弱 他說“別說別說”,PADAM 的診斷,與PADAM有關(guān)的常見臨床表現(xiàn) 生理體能癥狀 失眠、倦怠、食欲不振、骨骼與關(guān)節(jié)疼痛 男性氣概：精力和體能↓、肌量和肌力↓皮膚萎縮 體毛脫落 腹型肥胖 睪丸萎縮至11ml以下 入睡難易醒

45、多夢 走路稍多即累 沒有胃口 性方面的癥狀 性欲↓、性興趣降低、性活動↓、勃起功能↓、性高潮質(zhì)量↓、射精無力、射精量↓臨床生物化學(xué)證據(jù) Bio-T低于正常下限（7－9am采血，測定2－3次）,中老年男子部分雄激素缺乏自我評價表,LOH(PADAM)自我評估表,“體能癥狀積分”+“血管舒縮癥狀積分”≥5 分，提示有 PADAM或“精神心理癥狀積分”≥4 分，提示有 PADAM 或“性功能癥狀積

46、分”≥8 分，提示有 PADAM,睪酮水平減低的界限值(歐洲),? 血清總睪酮（TT）：<11nmol/L? 血清游離睪酮（FT）：<0.25nmol/L? 生物可利用睪酮（BioT）：<5nmol/L （以上是歐洲的標(biāo)準(zhǔn) 是否適合中國有待研究） Venmeulen A, et al. J Clin Endocr-Metab1999,84:3666,臨床生物化學(xué)證據(jù),? 總睪酮并不能準(zhǔn)確

47、地反映與年齡相關(guān)的生物活性睪酮的下降，只能作為診斷的參考依據(jù)；? 中老年男子部分雄激素缺乏綜合癥(PADAM)的診斷最好的指標(biāo)是生物可利用睪酮（BioT）及計算游離睪酮（FT）；? 測量時間：上午8－10am? 實(shí)驗(yàn)室診斷PADAM時，睪酮水平應(yīng)低于青年男子的正常水平（30－39歲，mean±2SD）,結(jié) 論,? 40歲以上的男子中，相當(dāng)一部分的人會由于睪酮水平部分降低而患有“中老年男子部分雄激素缺乏綜合癥(PADAM

48、)”? 中老年男子睪酮水平部分下降會導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險增加，骨密度下降，身體組成改變，性功能下降及情緒改變? PADAM可以通過PADAM診斷量表判斷并由血漿睪酮加以確認(rèn)，BioT是最好的臨床生物化學(xué)證據(jù),PADAM 的治療,睪酮補(bǔ)充治療中醫(yī)辯證治療中醫(yī)治療綜述簡介,PADAM的西醫(yī)治療-睪酮補(bǔ)充治療,指征：臨床癥狀加上血漿T水平降低年齡：如無禁忌癥，年齡不是睪酮補(bǔ)充治療 TST的限制因素(不是80歲就不用了,該補(bǔ)還

49、應(yīng)補(bǔ))醫(yī)生：對PADAM的知識和每種睪酮制劑的優(yōu)缺 點(diǎn)需有充分的了解警示：TST以提高到和維持血漿T在生理范圍 為原則，超生理水平應(yīng)避免 Morales A & Lunenfeld B. Aging Male 2001,4:151,睪酮補(bǔ)充治療(TST),通過外源性補(bǔ)充睪酮，使其達(dá)到正常生理濃度，從而消除由于部分睪酮缺乏而導(dǎo)致的生理變化及臨床癥狀

50、 TST 目標(biāo)： ? 提高性欲 改善勃起功能 ? 糾正心理或情緒障礙 ? 增加肌肉容量，恢復(fù)體能 ? 保存骨量，預(yù)防骨折 ? 減少心血管事件危險,TST對老年男子各種指標(biāo)的影響（正作用研究）,－骨密度增加 改善性腺功能低下狀態(tài) 也同時改善骨胳的 密度 保護(hù)全身骨胳的完整性 －肌肉量增加 肌肉蛋白合成增加 肌肉體積增大與力量 增強(qiáng) 肌力增加尤其是手

51、握力和腿阻抗運(yùn)動 －改善造血功能 經(jīng)過30年的無數(shù)研究 我們認(rèn)識到雄激素在治療貧血和骨髓造血障礙方面的益處 性腺功能低下的男子和老年男子Hb較低 雄激素替代后Hb恢復(fù)正常 但是紅細(xì)胞增多癥仍然是雄激素療法的并發(fā)癥之一 這對老年男性會帶來嚴(yán)重后果 ，會增加血粘度 ，導(dǎo)致中風(fēng) ，增加心臟的后負(fù)荷 ；許多醫(yī)師認(rèn)為當(dāng)Hb增多達(dá)到51％時應(yīng)減少用藥量 達(dá)到54％時應(yīng)停止用藥,TST對老年男子各種指標(biāo)的影響（正作用研究）,－身體脂

52、肪減少 橫斷面腹部直徑由27.0cm下降至24.6cm 減少2.4 cm 相當(dāng)于周長減少7.5 cm 或腰帶減少3個眼提示雄激素誘導(dǎo)腹部脂肪的減少， 因?yàn)樾奂に厥荏w出現(xiàn)在脂肪細(xì)胞上，雄激素可導(dǎo)致脂肪分解，直接影響脂肪代謝,,,TST對老年男子各種指標(biāo)的影響（正作用研究）,－精神情緒 感到精力旺盛 睡眠得以改善 負(fù)性情緒(悲 傷抑郁焦慮易怒)減少 正性情緒(友善樂趣)增多 －輸入葡萄糖后增加了胰島素敏感性 空腹血糖

53、下降 －改善性欲 勃起 射精 －認(rèn)知能力 (語言流利 語言記憶 立體記憶 定向能力) 小樣本短期研究初步認(rèn)為有改善作用 （尚存在爭論）? 臨床癥狀緩解是TST療效判斷的主要標(biāo)準(zhǔn)，睪酮水平的變 化只是次要標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)治療亦是如此。,TST對老年男子各種指標(biāo)的影響 （負(fù)面影響研究）,國外對本藥的安全性進(jìn)行了3年的研究，觀察生理范圍內(nèi)的高濃度睪酮與下列情況的關(guān)系， 性腺功能低下男子接受睪酮補(bǔ)充治療后

54、的結(jié)果，如下：－前列腺體積增加 睪酮低下患者用藥前，前列腺小，用藥后體積增大但與睪酮正常者 (同齡)服藥后的體積增大無顯著性差異，即睪酮低下患者用藥后體積增大，但未超過睪酮正常者 即前列腺體積增加到同齡水平即不再增加 對前列 腺生長而言 DHT是主要的雄激素,TST對老年男子各種指標(biāo)的影響（負(fù)面影響研究）,－前列腺特異性抗原(PSA)水平?jīng)]有增加 雖然雄激 素會增加前列腺的臨床進(jìn)程，

55、但應(yīng)用雄激素未增加前列 腺癌的發(fā)病率 沒有證據(jù)顯示會增加患前列腺癌的風(fēng)險 但需密切監(jiān)測－尿流率未見減少 殘余尿稍多幾毫升－血脂無變化 這樣動脈粥樣硬化發(fā)病率未見增高 未增 加心血管疾病危險性（尚存在爭論） 正面影響報告-總 脂低密下降，高密HDL無變化或只有很小降低超生理劑量會降低HDL 負(fù)面影響報告-HDL下降，低密升高結(jié)論：國外研究相對安全,TST治療的禁忌癥,? 絕

56、對禁忌 －前列腺癌 －乳腺癌 －BPH（前列腺增生）伴重度排尿障礙? 相對禁忌 －血紅蛋白高于51％ －睡眠呼吸暫停綜合征 －心律失常 －BPH伴中度排尿障礙,安特爾新劑型,安特爾® Testocaps® 的臨床特性,一種治療睪酮水平不足的新型口服十一酸睪酮制劑,安特爾（十一酸睪酮）的特性,十一酸睪酮 (TU)是天然雄激素睪酮的酯化物TU可用來治療睪

57、酮水平不足所引起的癥狀TU是唯一口服有效的睪酮酯化物自1978年以來，口服TU已在約100個國家中使用TU的結(jié)構(gòu)式:,安特爾® Testocaps 產(chǎn)品特性,橙色, 透明, 軟膠囊有效成分為40毫克的十一酸睪酮，溶解于油酸室溫保存，貯存期3年8粒/板，推擠式，便利式泡包裝每盒16粒膠丸2003年10月問世，逐步在全球各地取代安特爾®,食物對安特爾® Testocaps® 生物利用度

58、的影響,結(jié)論:十一酸睪酮，安特爾® Testocaps ® 的有效成分，在空腹?fàn)顟B(tài)下吸收較差1與膳食一起服用安特爾® Testocaps ® 能顯著加強(qiáng)睪酮的生物利用度1 安特爾® Testocaps ® 的有效吸收只需要19克脂質(zhì) (一頓普通的西方食譜所含脂質(zhì)為80-120克/天)1,2高脂膳食不會進(jìn)一步增加安特爾® Testocaps®安特爾&

59、#174; Testocaps ® 必須在正常用餐后服用，以確保其有效吸收1,1Bagchus et al. 2003; 2Charman, 2000,安特爾®對內(nèi)分泌陽痿病人的游離睪酮和性生活的影響,Carani et al. Arch Sex Behav 1990;19:223-234,* p<0.01 versus no treatment and placebo,未治療

60、 安慰劑 安特爾,游離睪酮,每周性行為,安特爾®對性腺機(jī)能低下男性的性意念和性喚起的劑量依賴效應(yīng),O’Carroll et al. Clin Endocrinol 1985;23:527-538,Significance level frequency of sexual thoughts: p<0.01 Significance level sexual a

61、rousal: p<0.01,安特爾® 對前列腺的影響對中年男性進(jìn)行的８個月的每天１６０mg十一酸睪丸酮（TU）替代治療,Holmäng et al. Prostate 1993;23:99-106,前列腺體積(mL),血漿PSA (µg/L),* p<0.01 versus baseline,*,Holmäng et al. Prostate 1993;23:99-106,Peak

62、 urinary flow (mL/sec),Urinary volume (mL),* p<0.01 versus baseline,*,*,安特爾® 對前列腺的影響對中年男性進(jìn)行的８個月的每天１６０mg十一酸睪丸酮（TU）替代治療,尿流最大值,尿量,安特爾® Testocaps® 在性腺功能減退男性中的劑量測定研究,結(jié)論:用不同劑量的安特爾® Testocaps® 治療后

63、的藥動學(xué)評價顯示：總睪酮水平恢復(fù)至正常范圍生物活性睪酮水平恢復(fù)至正常范圍劑量為120-240mg/天的安特爾® Testocaps® 是安全的，并且耐受性好對大多數(shù)性腺功能減退的患者來說， 2 x 80 mg/天的安特爾® Testocaps® 最佳劑量,Adapted from Anawalt et al. J Androl 2002;(Suppl):37,安特爾® Testo

64、caps® 禁忌癥,男性已知或可疑的前列腺癌或乳腺癌妊娠哺乳對藥物有效成分或任何輔料過敏,對安特爾® Testocaps®（德圖--） 的小結(jié),安特爾® Testocaps® 已成為 安特爾® 的繼承人 安特爾® Testocaps® 為橙色膠囊，含有40mg溶于蓖麻油+丙二醇酯的十一酸睪酮安特爾® Testocaps® 室溫

65、保存的有效期從3個月延長至三年安特爾® Testocaps® 的生物效值與安特爾® 相等安特爾® Testocaps® 必須在正常餐后服用，以確保充分吸收對大多數(shù)性腺功能減退的男性來說，每日2 x 2 粒(2 x 80 mg) 的安特爾® Testocaps® 是最佳用藥方式安特爾® Testocaps® 于2003年開始陸續(xù)在全球各國上市

66、,安特爾® Testocaps® 膠囊,40 毫克口服十一酸睪酮膠囊 性腺功能減退為治療適應(yīng)癥治療性腺功能減退和遲發(fā)性性腺功能減退有良好的控制數(shù)據(jù)長期安全性應(yīng)用廣泛 (>80 個國家)無肝臟毒性新劑型貯存條件簡單治療費(fèi)用低(~160元/月)國家醫(yī)保產(chǎn)品,TST治療的各種方法,口服劑 十一酸睪酮治療劑量：120～240mg/d， 維持量為 40～120mg/

67、d，分次餐后服。 80mgBid和80mgTid差不多， 故選前者 － 單劑量100mg 6h達(dá)峰 Cmax=35nmol/L 10h 恢復(fù)到基礎(chǔ)水平 40%在24h內(nèi)從尿排出 ，生物利用度7% ， 160mgTu含T100mg ， 身體利用量為7mg 相當(dāng)于1個正常人1天產(chǎn)量,TST治療的各種方法,口服劑 服用十一酸睪酮時注意： 1.一定要餐后服用，否則

68、血中T上不來； 2.西方人早餐面包黃油雞蛋牛奶，國人最好雞 蛋牛奶后服用，咸菜、饅頭、稀粥后服用可 能白吃藥； 3.冰箱保存3個月。（改進(jìn)型 制劑更加穩(wěn)定室 溫15～30度可保存3年） － 治療劑量時，副作用很小，沒有肝臟毒性。,TST治療的各種方法,? 針劑 HCG 5000u 肌注 48－72h內(nèi)T水平升高1倍， 即可用；如果達(dá)不到，用了也沒用。改TST。?

69、睪酮皮膚貼片 尚未進(jìn)入中國市場，貴。 陰囊睪酮貼劑 貼與陰囊皮膚 非陰囊睪酮貼劑 貼與其他皮膚處? 睪酮埋植劑,睪酮皮膚貼劑的藥理特性,劑量和表面積：釋放速度：達(dá)峰時間：應(yīng)用時間：貼用部位：用法：不良反應(yīng)率：,陰囊貼劑10mg(40cm2)或15mg(60cm2)4mg/d或6mg/d無吸收增強(qiáng)劑2-4h早晨陰囊（需剃毛）每日一貼搔癢7%局部不適4%,非

70、陰囊貼劑12.2mg(37cm2)5mg/d有增強(qiáng)劑8h睡前軀干或四肢每日一貼搔癢37%紅腫反應(yīng)12%,,,,TST的注意事項(xiàng),? 在啟動睪酮治療之前，所有病人都必須接受臨床癥狀、直 腸指檢、血清前列腺特異性抗原(PSA) 的檢查，PSA應(yīng)該低 于3ng/ml。隨訪：第1年的第3、6及12月，以后每年一次。 檢查還包括血HB、血RBC、心律、肝功能、血脂。 ?