glp1類似物治療糖尿病

1、GLP-1 類似物治療糖尿病,2型糖尿病治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)腸促胰素的概述GLP-1及其作用機(jī)制一天一次的人GLP-1類似物－利拉魯肽,主要內(nèi)容,Adapted from Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483;,2型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷,,,肝臟,,胰島素不

2、足,葡萄糖輸出過(guò)多,胰島素抵抗 (葡萄糖攝取減少),胰腺,肌肉和脂肪,,,高血糖,2型糖尿病病理生理研究進(jìn)展－八重奏,neurotransmitter dysfunction,Defronzo RA, Banting Lecture .From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitu

3、s. Diabetes,2009,58:773-795,,,β細(xì)胞功能減退仍是T2DM疾病進(jìn)展的主因,Levy et al. Diabet Med 1998;15:290.,,距離診斷的時(shí)間(年),診斷5-7年后飲食控制失敗的患者,,促進(jìn)胰島素分泌,磺脲類，格列奈類,雙胍類，胰島素噻唑烷二酮類,增加肌肉的葡萄糖攝取和代謝,,,,雙胍類,延緩碳水化合物的吸收,α糖苷酶抑制劑,雙胍類，胰島素噻唑烷二酮類,抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出,增加脂肪

4、的合成和葡萄糖的代謝,,現(xiàn)有治療藥物未能解決糖尿病治療的核心缺陷β細(xì)胞功能減退,降糖,6.2% – 正常值上限,HbA1c 中位數(shù)(%),常規(guī)治療*,時(shí)間 (年),羅格列酮,2型糖尿病隨著病程延長(zhǎng)血糖控制逐漸惡化,UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43,*最初采用飲食控制,如果空腹血糖>15 mmol/L則加用

5、磺脲類,胰島素和/或二甲雙胍 ?美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南. UKPDS, n=1704,低血糖是血糖達(dá)標(biāo)的最大障礙,1. DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286. 2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853.,低血糖的危害,“一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會(huì)抵消一生維持血糖在正常范圍內(nèi)所帶來(lái)的益處”

6、,低血糖,高血糖,——Philp E Cryer,多數(shù)治療隨時(shí)間延長(zhǎng)可導(dǎo)致體重增加,UKPDS Group (34). Lancet 1998; 352:854–865.,,10.0,體重變化 (kg),5.0,-2.5,2.5,0,治療導(dǎo)致的體重增加,7.5,0,3,6,9,12,隨機(jī)后年數(shù),氯磺丙脲,格列本脲,二甲雙胍,,胰島素,常規(guī)治療,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,肥胖或體重增加會(huì)帶來(lái)多種危害,體重增加是強(qiáng)化治

7、療的障礙：將近50％的患者非常擔(dān)心他們的體重?fù)?dān)心體重增加外形的影響超過(guò)了對(duì)長(zhǎng)期并發(fā)癥的擔(dān)心肥胖或體重增加導(dǎo)致心血管危險(xiǎn)因素增加:肥胖或體重增加與高血脂、高血壓、心臟病和卒中相關(guān)體重指數(shù)(BMI)增加5kg/m2，冠心病死亡率增加30％,1. Davis. Int J Obesity 2004;28(Suppl. 2):S14–222. Korytkowski. Int J Obesity 2002;26(Suppl. 3):

8、S18–24,2型糖尿病患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加,糖尿病患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高于無(wú)糖尿病者(p<0.001)1高達(dá)80%的糖尿病患者死于心血管疾病2如果積極控制已知的心血管危險(xiǎn)因素，可預(yù)防心血管死亡。,Haffner et al. N Engl J Med 1998;339:229–34. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas, 2003,理想的治療藥物應(yīng)從多方面干

9、預(yù)2型糖尿病,2型糖尿病治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)腸促胰素的概述GLP-1及其作用機(jī)制一天一次的人GLP-1類似物－利拉魯肽,主要內(nèi)容,腸促胰素在正常胰島素應(yīng)答反應(yīng)中至關(guān)重要,Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, 健康志愿者(n=8),盡管血漿葡萄糖濃度相似，口服葡萄糖后的胰島素應(yīng)答反應(yīng)要強(qiáng)于靜脈輸注葡萄糖,什么是腸促胰素？,人體內(nèi)一種腸源性激素，由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌可調(diào)節(jié)胰島素對(duì)攝食的反應(yīng)，不

10、僅能促進(jìn)胰島素分泌，同時(shí)也對(duì)胰高糖素有抑制作用由胰高糖素樣肽-1（GLP-1）與葡萄糖依賴的促胰島素多肽 （GIP）組成腸促胰素產(chǎn)生的促進(jìn)胰素分泌的效應(yīng)約占餐后胰島素分泌總量的60％左右,Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,胰島素和胰高糖素水平的調(diào)節(jié)：腸-胰

11、島軸,Adapted with permission from Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16:75–85. Copyright © 1979 Springer-Verlag. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. Kieffer T et al. Endocr Rev. 1999;20:876–913. Nauck MA et a

12、l. Diabetologia. 1993;36:741–744.,,2型糖尿病中腸促胰素作用減弱,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,胰島素 (mU/L),0,30,60,90,120,150,180,時(shí)間 (min),,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,0,30,60,90,120,150,180,時(shí)間 (min),,,,2型糖尿病患者,正常人,,靜脈注射葡萄糖,,,口服葡萄糖,*與口服后的相應(yīng)值相比

13、p≤.05Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.,2型糖尿病患者葡萄糖負(fù)荷后GIP水平正常,Mean ± SE; N=22; 01-02=葡萄糖輸注時(shí)間。Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.,*,*,*,*,*,*,*,2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降,20,15,10,5,0,,,,,,,,,,0,60,120,

14、180,240,時(shí)間 (min),,,,進(jìn)餐,,GLP-1 (pmol/L),正常糖耐量糖耐量受損,,,,,,,Mean ± SE; N=54; * T2DM和NGT組的差別p<.05。Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.,,2型糖尿病,GLP-1與GIP,T2DM患者GLP-1的缺乏大于GIP；GLP-1比GIP的促胰

15、島素分泌能力更強(qiáng)；T2DM患者中，GIP不抑制胰高糖素分泌,GLP-1與GIP的生理作用不盡相同,神經(jīng)保護(hù)食欲,心臟保護(hù)心輸出量,胃排空,胰高血糖素分泌 胰島素分泌 胰島素合成 β 細(xì)胞增殖 β 細(xì)胞凋亡,葡萄糖生成,葡萄糖利用,脂肪生成,骨質(zhì)生成,,,,,,,,,,,,在2型糖尿病的治療中，GLP-1較GIP更有治療價(jià)值,腸促胰素的效應(yīng)在2型糖尿病患者中減弱在2型糖尿病患者中GIP水平

16、正常甚至略微升高，但其作用很小相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，且其作用受損因此開(kāi)發(fā)提高GLP-1 水平的藥物具有重要的臨床意義,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,,2型糖尿病治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)腸促胰素的概述GLP-1及其作用機(jī)制一天一次的人GLP-1類似物－利拉魯肽,主要內(nèi)容,什么是GLP-1?,一種由31個(gè)氨基酸組成的肽鏈由胃腸道L細(xì)胞分泌通過(guò)進(jìn)食反

17、應(yīng)分泌(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激)可作用于胰腺 β 細(xì)胞和 α 細(xì)胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等,,GLP-1 有哪些生理作用？,GLP-1 對(duì)胰島細(xì)胞作用,Ørskov et al. Endocrinology 1988;123:2009–13. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:3434–8,胰島細(xì)胞:,,,,β-細(xì)胞,?-細(xì)胞,?-細(xì)胞,GLP-1以葡萄糖

18、濃度依賴方式控制血糖,Mean (SE); *p<0.05; 2型糖尿病患者(n=10),Nauck et al. Diabetologia 1993;36:741–4,β-細(xì)胞再生,,β-細(xì)胞肥大,,β-細(xì)胞凋亡,,,β細(xì)胞量增加,,,,,β-細(xì)胞,,,紅箭頭表示GLP-1的作用增強(qiáng)或減弱,,,Farilla et al. Endocrinology 2003;144:5149–58; Bulotta et al. J Mol

19、Endocrinol 2002;29:347–60,在動(dòng)物模型中，GLP-1刺激β細(xì)胞再生,β細(xì)胞量增加,,,,保護(hù)與改善功能,Kieffer, Habener. Endocr Rev 1999;20:876–913. Flint et al. J Clin Invest 1998;101:515–20. Wettergren et al. Dig Dis Sci 1993;38:665–73.,GLP-1對(duì)胃腸、心臟以及神經(jīng)系統(tǒng)的作

20、用,,,Gutzwiller J-P et al. Endocrinol Metab 2004;89:3055–61;Zhao T et al. J Pharmacol Exp Ther 2006;317:1106–13; Furchgott RF and Zwadaki JV. Nature 1980;288:373–6;,GLP-1可能對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生的作用,血糖逐漸惡化，低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加,心血管風(fēng)險(xiǎn)增加,體重增加,β細(xì)胞功能逐漸減

21、退,GLP-1可以有效解決當(dāng)前2型糖尿病治療的多重挑戰(zhàn),血糖逐漸惡化，低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加,心血管風(fēng)險(xiǎn)增加,體重增加,β細(xì)胞功能逐漸減退,GLP-1可以有效解決當(dāng)前2型糖尿病治療的多重挑戰(zhàn),,有效降低血糖，不增加低血糖增加胰島素分泌及生物合成， 降低胰高糖素分泌葡萄糖濃度依賴性促胰島素分泌,,血糖逐漸惡化，低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加,心血管風(fēng)險(xiǎn)增加,體重增加,β細(xì)胞功能逐漸減退,GLP-1可以有效解決當(dāng)前2型糖尿病治療的多重挑戰(zhàn),,改 善 β 細(xì)

22、胞 功 能增強(qiáng)β細(xì)胞葡萄糖敏感性 增加β細(xì)胞量（動(dòng)物模型）,,血糖逐漸惡化，低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加,心血管風(fēng)險(xiǎn)增加,體重增加,β細(xì)胞功能逐漸減退,GLP-1可以有效解決當(dāng)前2型糖尿病治療的多重挑戰(zhàn),,減輕體重延緩胃排空速度 增強(qiáng)飽腹感,,血糖逐漸惡化，低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加,心血管風(fēng)險(xiǎn)增加,體重增加,β細(xì)胞功能逐漸減退,GLP-1可以有效解決當(dāng)前2型糖尿病治療的多重挑戰(zhàn),,降低收縮壓，直接心血管保護(hù) 促進(jìn)排鈉利尿，舒張血管增加心肌葡萄糖

23、攝取，抑制心肌細(xì)胞凋亡,,2型糖尿病治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)腸促胰素的概述GLP-1及其作用機(jī)制一天一次的人GLP-1類似物－利拉魯肽,主要內(nèi)容,利拉魯肽是每日注射一次的人GLP-1 類似物,,從皮下組織緩慢吸收不被DPP-Ⅳ降解，不從腎臟濾過(guò) 血漿半衰期13h降糖作用>24 小時(shí),97% 的氨基酸與人GLP-1同源; 通過(guò)?；c白蛋白結(jié)合,,,16碳 脂肪酸 (棕櫚酰),,His,Ala,Thr,Thr,Ser,Phe,

24、Glu,Gly,Asp,Val,Ser,Ser,Tyr,Leu,Glu,Gly,Ala,Ala,Gln,Lys,Phe,Glu,Ile,Ala,Trp,Leu,Gly,Val,Gly,Arg,Glu,Arg,7,9,34,Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94,,,26,利拉魯肽對(duì)β細(xì)胞有多重積極作用,,,,? 分泌能力

25、,?胰島素原/胰島素,? 第一時(shí)相胰島素分泌,? β細(xì)胞功能 (HOMA),? β細(xì)胞量,2型糖尿病患者,動(dòng)物實(shí)驗(yàn),體外研究,? β細(xì)胞凋亡,? β細(xì)胞的葡萄敏感性 (胰島素分泌率),,β細(xì)胞,Madsbad et al. Diabetologia 2006; 49(Suppl. 1):A004; Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:123–32. Rolin et al. Am J Physio

26、l Endocrinol Metab 2002;283:E745–52; Bregenholt et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 1):A19; Bregenholt et al. Diabetes 2001:50(Suppl. 2):A31; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94; Chang et al. Diabetes 2003;52:1786–91,利拉魯

27、肽的主要臨床研究結(jié)果已發(fā)表,出現(xiàn)抗體增多的患者比率,利拉魯肽1,0,20,40,60,80,100,艾塞那肽+ 二甲雙胍2,,,43%,8.6%,,,,,97% 的氨基酸與人GLP-1同源,53% 的氨基酸與人GLP-1同源,利拉魯肽抗體未導(dǎo)致療效降低,Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks.1LEAD1,2,3,4,5 meta-analysis of a

28、ntibody formation; Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092,內(nèi)源性人GLP-1,利拉魯肽,艾塞那肽,利拉魯肽:與人GLP-1同源性高，較少產(chǎn)生抗體,,* Time of day = 07:00–09:00,** Time of day = 17:00–19:00,Rosenstock et al. Diabetes 2009,與艾塞那肽相比，利