PAR-1受體拮抗劑E5555類似物的合成研究.pdf

1、血栓性疾病作為一種臨床常見病,現(xiàn)己引起人們的高度重視,據(jù)可靠數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),血栓性疾病的發(fā)病率己高居各種疾病之首,且發(fā)病后致殘致死率非常高,是當(dāng)今社會(huì)疾病研究的重點(diǎn)熱點(diǎn)之一。
　　血栓性疾病可使用抗血小板藥物治療,PAR-1受體拮抗劑是近年來最受關(guān)注和最有應(yīng)用前景的抗血小板藥。與傳統(tǒng)藥物相比,PAR-1受體拮抗劑可選擇性的抑制凝血酶介導(dǎo)的血小板活化作用,在不影響人體正常止血前提下,阻止血栓的形成,是十分理想的抗血栓藥物。
　　E5

2、555是由日本衛(wèi)材株式會(huì)社(Eisai)研究開發(fā)的新型蛋白酶激活受體PAR-1拮抗劑,用于治療動(dòng)脈血栓類疾病,如急性動(dòng)脈綜合癥(ACS),二期臨床實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)良好,具有很好的開發(fā)應(yīng)用前景。
　　本論文以E5555的分子結(jié)構(gòu)為模板,設(shè)計(jì)合成了帶有偕二甲基結(jié)構(gòu)的PAR-1受體拮抗劑E5555類似物8a-8c,并進(jìn)行了抗血小板活性測(cè)試,檢測(cè)了其藥理活性,為今后對(duì)E5555分子的更深入研究打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。同時(shí),我們探討了不同反應(yīng)條件對(duì)各步反

3、應(yīng)產(chǎn)率的影響,得出了其最佳反應(yīng)條件,各步產(chǎn)物均經(jīng)1HNMR驗(yàn)證了化合物結(jié)構(gòu)的正確性,最終產(chǎn)物經(jīng)IR、1H NMR、13C NMR和HRMS驗(yàn)證了其分子結(jié)構(gòu)的正確性。
　　之后,我們合成了吡咯烷和N-甲基哌嗪取代的α-溴-4-丙氧基-5-(吡咯烷-1-基)-3-叔丁基苯乙酮(9)和α-溴-4-丙氧基-5-(N-甲基哌嗪-1-基)-3-叔丁基苯乙酮(13),分析了實(shí)驗(yàn)結(jié)果,得出了其最佳反應(yīng)條件,并通過1H NMR對(duì)各步產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)