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1、M受體即毒蕈堿樣乙酰膽堿受體,屬G蛋白耦聯(lián)受體,現(xiàn)已確認(rèn)有5種亞型(M1-M5)。許多重大疾病如帕金森氏綜合癥、老年癡呆、慢性阻塞性肺病、尿失禁等與M受體的功能失調(diào)密切相關(guān)。目前臨床使用的M受體拮抗劑由于缺乏受體亞型的選擇性,引起廣泛的毒副作用,極大地限制了療效的發(fā)揮和臨床使用。M受體手性拮抗劑分子對(duì)受體亞型的選擇性和對(duì)組織器官的特異性不僅決定于其化學(xué)結(jié)構(gòu),更決定于其立體結(jié)構(gòu)。因此,研究M受體拮抗劑分子的立體結(jié)構(gòu)與藥理活性的關(guān)系,對(duì)于提
2、高M(jìn)受體拮抗劑對(duì)受體亞型的選擇性,降低毒副作用,具有重要的意義。 鹽酸苯環(huán)壬酯(8021)和鹽酸戊乙奎醚(8018)為我所開(kāi)發(fā)的新型M受體拮抗劑。8021對(duì)位置性眩暈具有較好的治療作用,其活性異構(gòu)體為R構(gòu)型。8018臨床上用于有機(jī)磷中毒的治療;研究表明8018具有M3/M1受體選擇性,顯示出治療慢性阻塞性肺病的應(yīng)用前景,其活性異構(gòu)體為R構(gòu)型異構(gòu)體。然而到目前為止尚無(wú)立體選擇性合成方法的報(bào)道。本文首次對(duì)8021、8018光學(xué)異構(gòu)體
3、的立體選擇性合成方法進(jìn)行了研究;并利用關(guān)鍵中間體手性α-叔羥基乙酸為結(jié)構(gòu)單元設(shè)計(jì)合成了一系列新型M受體手性拮抗劑。本課題為國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目。論文工作主要包括以下內(nèi)容: 1、8021及8018立體選擇性合成的研究運(yùn)用不對(duì)稱(chēng)合成方法,以(R)及(S)扁桃酸及環(huán)戊酮為起始原料,經(jīng)縮合、還原等反應(yīng)合成8021及8018共同的中間體手性α-叔羥基乙酸5(Schemea);然后將手性α-叔羥基乙酸通過(guò)酯化及酯交換反應(yīng)完成鹽酸苯環(huán)壬酯
4、(8021)光學(xué)異構(gòu)體的合成(Schemeb);高效毛細(xì)管電泳測(cè)定其異構(gòu)體的光學(xué)純度大于99.9%。 SchemeaSyntheticrouteof(R)-tertiaryhydroxyacidSchemebSyntheticrouteof8021anditsopticalpurederivatives通過(guò)對(duì)戊乙奎醚(8018)立體選擇性合成方法的研究,我們?cè)O(shè)計(jì)了如下的合成路線(xiàn)即手性α-叔羥基乙酸5經(jīng)還原、二醇的單磺?;胺肿觾?nèi)
5、的關(guān)環(huán)反應(yīng)合成關(guān)鍵中間體手性環(huán)氧化物19,然后與相應(yīng)的手性奎寧環(huán)醇發(fā)生開(kāi)環(huán)反應(yīng)(Schemec)。通過(guò)該路線(xiàn)完成了8018四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體的合成;8018的3S,2'R及3R,2'S異構(gòu)體的光學(xué)純度經(jīng)HPLC測(cè)定分別達(dá)到100%和99%。 2、8021及8018衍生物光學(xué)異構(gòu)體的合成以關(guān)鍵中間體手性α-叔羥基乙酸5為原料合成手性α-叔羥基乙酸甲酯,然后與相應(yīng)的光活性醇反應(yīng)完成了8021衍生物光學(xué)異構(gòu)體的合成(Schemeb);高效
6、毛細(xì)管電泳測(cè)定其光學(xué)純度大于99.9%。同時(shí),為了考察雜芳環(huán)對(duì)活性的影響,采用化學(xué)拆分法完成了鹽酸噻壞壬酯光學(xué)異構(gòu)體的合成。 以關(guān)鍵中間體手性α-叔羥基乙酸5為原料,先合成手性環(huán)氧化物19;然后用羥基哌啶衍生物和環(huán)氧化物19反應(yīng)得到了一系列具有哌啶結(jié)構(gòu)的8018衍生物20的光學(xué)異構(gòu)體(Schemec)。初步藥理結(jié)果表明:經(jīng)結(jié)構(gòu)改造所得的衍生物與母體化合物8018相比,對(duì)M受體的親和力明顯降低;R異構(gòu)體為其活性異構(gòu)體,其中化合物2
7、0a,20e,20f,20j,20k在1×10-5mol/L下對(duì)QNB的抑制百分率分別為91,88,78,77和83。 3、具有C-N橋鍵的乙胺類(lèi)M受體手性拮抗劑的合成在完成8021及8018光學(xué)異構(gòu)體合成的基礎(chǔ)上,以手性α-叔羥基乙酸5為中間體,經(jīng)縮合、氫化、還原胺化及酰胺化合物的還原反應(yīng),首次設(shè)計(jì)并完成了具有C-N橋鍵的乙胺類(lèi)M受體手性拮抗劑(Schemed);研究發(fā)現(xiàn),甲苯為酰胺還原反應(yīng)過(guò)程的良好溶劑。由于整個(gè)反應(yīng)過(guò)程未涉
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