h1受體拮抗劑解析

1、H1受體拮抗劑,2,2005年世界變態(tài)反應(yīng)組織(WAO)公布了對(duì)30個(gè)國(guó)家進(jìn)行的過敏性疾病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果: 在這些國(guó)家的12億總?cè)丝谥?22%(2億5千萬人)患有IgE介導(dǎo)的過敏性疾病。美國(guó)過敏性疾病的發(fā)病率約為20％～40％，已成為美國(guó)第六大慢性疾病。歐洲季節(jié)性過敏性鼻炎（花粉癥）在歐洲的發(fā)病率約為10％～20％英國(guó)1/3的人在一生的某個(gè)時(shí)期會(huì)發(fā)生過敏反應(yīng)，1/5的人患有花粉癥；1/5的學(xué)齡兒童受到哮喘的困擾；1/6的兒童得過

2、與過敏反應(yīng)有關(guān)的皮膚病，特別是濕疹。在15年內(nèi)，全球患過敏疾病的人數(shù)將占人口的1/2。世界衛(wèi)生組織（WHO）把該類疾病列為“21世紀(jì)重點(diǎn)研究和預(yù)防的疾病”。,3,Common allergens,,,5,組胺酸脫羧酶,Histamine,,,釋放組胺,,,H1受體,H3受體,H2受體,與不同受體結(jié)合,,組胺,,儲(chǔ)存,,酞茂異喹,×,支氣管和胃腸道平滑肌痙攣，毛細(xì)血管擴(kuò)張，管璧通透性增加，腺體分泌增多導(dǎo)致紅腫,激活腺苷酸環(huán)

3、化酶，產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷與鈣離子激活胃璧細(xì)胞的質(zhì)子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶,分布在中樞，參與血壓、心率和體溫的控制,Histidine,與消化性潰瘍的形成密切相關(guān),嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致支氣管平滑肌痙攣而呼吸困難導(dǎo)致血管壁滲透性增加，產(chǎn)生水腫和癢感參與變態(tài)反應(yīng),6,分類：抗組胺藥過敏介質(zhì)釋放抑制劑皮質(zhì)激素類藥物調(diào)節(jié)免疫類其它類：白三烯拮抗劑，緩激肽拮抗劑 β2受體激動(dòng)劑,抗過敏藥,7,組胺的結(jié)構(gòu),4（5）-（2-氨乙基）咪唑,N1

4、=Nτ，N3=Nπ，側(cè)鏈N=Nα,8,“histamine mediates the allergic symptoms by binding to some receptor of histamine on the cell”,9,抗組胺藥副作用 心臟毒性（二代，如阿斯咪唑）：體重增加、轉(zhuǎn)氨酶升高 嗜睡（一代）：癲癇、皮疹、過敏性休克、發(fā)音不清,抗組胺藥臨床應(yīng)用,以80年代為界限：第一代嗜睡：氯苯那敏、賽庚啶、苯海拉明、異丙嗪

5、第二代長(zhǎng)效、非鎮(zhèn)靜：阿斯咪唑（息斯敏）、氯雷他定 、西替利嗪第三代：咪唑斯?。笾瘟郑?，具有獨(dú)特的抗組胺和抗其他炎癥介質(zhì)的雙重作用,與某些抗生素（如紅霉素、羅紅霉素）、咪唑類（酮康唑）抗真菌藥合用時(shí)更易發(fā)生不良反應(yīng),10,H1受體拮抗劑的分類構(gòu)效關(guān)系馬來酸氯苯那敏（丙胺類）鹽酸賽庚啶（三環(huán)類）咪唑斯汀（哌啶類）鹽酸西替利嗪（哌嗪類）鹽酸苯海拉明（氨基醚類）鹽酸曲吡那敏（乙二胺類）,11,H1受體拮抗劑的分類 P86,1

6、2,H1受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展,1933年在研究抗瘧作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)哌羅克生對(duì)支氣管痙攣有保護(hù)作用開始H1受體拮抗劑研究至今，未間斷1937年,1517F 保護(hù)作用更強(qiáng),哌羅克生Piperoxan,1517F :N-phenyl-N,N`,N`-Triethyl－1,2-ethylenediamine,13,電子等排原理 P418-419,生物電子等排是指具有相似的物理及化學(xué)性質(zhì)的基團(tuán)或取代基，會(huì)產(chǎn)生大致相似或相關(guān)的或相反的生物活性

7、。合成了氨基醚類、丙胺類、三環(huán)類、哌啶和哌嗪類等。舉例：,外層電子具有相同的數(shù)目和排布,,14,乙二胺類,曲吡那敏（Tripelennamine）,,,*,見效快，效果強(qiáng)，而且作用時(shí)間最長(zhǎng)，非鎮(zhèn)靜，第二代,西替利嗪（仙特明） Cetirizine,,15,氨基醚類 P87,苯海拉明 Diphenhydramine,,16,三環(huán)類P90-91,異丙嗪 Promethazine,酮替芬 Ketotifen,氯雷他定（克敏能）Lorat

8、adine強(qiáng)效、久；無CNS抑制,地氯雷他定Desloratadine,賽庚啶 Cyproheptadine,丙胺類,氯苯那敏（撲爾敏）（Chlorphenamine）,特非那定（敏迪）(Terfenadine)NO.1上市非鎮(zhèn)靜；選擇性作用外周H1,阿司咪唑(息斯敏) (Astemizole) 心臟毒性,P93咪唑斯汀(皿治林) （Mizolastine）非鎮(zhèn)靜性,P89幾何異構(gòu)體，反＝1000順選擇性作用，無鎮(zhèn)靜性,18,

9、P93選擇性H1受體拮抗劑；非鎮(zhèn)靜性、無心臟毒性快、強(qiáng)、長(zhǎng)（24h，每次1片）,19,H1 受體拮抗劑的藥物類型為 ( ) A. 乙二胺類，氨基醚類，哌嗪類，丙胺類，三環(huán)類，哌啶類 B. 乙二胺類，氨基醚類， 哌嗪類，丙胺類，三環(huán)類，無嗜睡類 C. 乙二胺類，苯基醚類，哌啶類，丙胺類，三環(huán)類，無嗜睡類 D. 乙二胺類，苯基醚類，哌啶類，三環(huán)類，哌啶類 E. 乙二胺類，氨基醚類，丙烯

10、胺類，哌啶類，哌嗪類，三環(huán)類賽庚啶屬于哪個(gè)結(jié)構(gòu)類型 ( ) A. 三環(huán)類 B. 哌嗪類 C. 氨基醚類D. 丙胺類 E . 哌啶類酮替芬屬于哪個(gè)結(jié)構(gòu)類型 ( ) A. 哌啶類 B. 三環(huán)類 C. 哌嗪類 D. 乙二胺類 E . 氨基醚類,A,A,B,抗組胺藥構(gòu)效關(guān)系,Ar1和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)上可以有CH3

11、或X取 代．兩個(gè)芳雜環(huán)也可以再次通過一個(gè)S或兩個(gè)C鍵合后,成為三環(huán)類抗過敏藥物．X＝N(乙二胺類)、O(氨基醚類)、或 C (丙胺類)n通常為2，芳環(huán)與叔N距離為0.5～0.6 nm 兩個(gè)芳雜環(huán)不共平面時(shí)才具有較大活性。大多數(shù)H1受體拮抗劑具有旋光和幾何異構(gòu)體。不同異構(gòu)體之間的活性和毒副作用都有差異：手性中心近芳環(huán)端：右旋體活性高（甲苯拉明、氯苯吡那敏、氯苯那敏）手性中心近氨基端：差別不大（異丙嗪的兩種光學(xué)異構(gòu)體抗組按活性、

12、毒性相同）幾何異構(gòu)體：反式（E）活性比順式（Z）大（曲普利啶、阿伐斯汀、泰爾登）,21,下列敘述中哪項(xiàng)與H1拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系不符 ( ) A . H1拮抗劑可歸納為如下通式     B . R' 與 R 不處于同一平面時(shí)具有最大的活性 C . X 與 N 之間增加支鍵影響藥物的活性及達(dá)到作用部位的能力 D . 幾何異構(gòu)具有立體選擇性,

13、反式異構(gòu)體的活性強(qiáng)于順式異構(gòu)體 E . 旋光異構(gòu)體具有選擇性,R 構(gòu)型異構(gòu)體的活性強(qiáng)于S 構(gòu)型的異構(gòu)體,E,22,馬來酸氯苯那敏（丙胺類）,命名：N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺 順丁烯二酸鹽 （撲爾敏）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：丙胺、吡啶環(huán)、氯苯基 S-構(gòu)型的右旋體的活性>左旋體，急性毒性也較小。臨床上為消旋體,23,鑒別：枸櫞酸醋酐試液，叔胺類反應(yīng)（紅紫色）;高錳酸鉀反應(yīng)，生成二羥基丁二酸（紅色消失）代謝：

14、主要是以N-去一甲基、N-去二甲基、N-氧化物及未知的極性代謝物隨尿排出。作用：抗組胺作用較強(qiáng)，用量少，副作用小，適用于小兒 副作用：嗜睡、口渴、多尿等,24,下列哪條敘述與馬來酸氯苯那敏不符 ( ) A. 分子中具有手性碳原子，S 構(gòu)型的活性比 R 構(gòu)型的強(qiáng) B. 吸收迅速, 排泄緩慢, 作用持久 C. 主要以 N- 去甲基，N- 去二甲基 ,N-氧化物的代謝物排泄 D. 屬乙二胺類 H1 受體

15、拮抗劑 E. 結(jié)構(gòu)中含有氯苯基下列哪個(gè)藥物屬于丙胺類 H1 受體拮抗劑 ( ) A. 西替利嗪 B. 氯苯那敏 C. 苯海拉明 D. 氯雷他定 E. 酮替芬,B,D,25,A. 苯海拉明 B. 賽庚啶 C. 奧美拉唑 D. 氯苯那敏 E. 酮替芬結(jié)構(gòu)中含有氨基醚的H1拮抗劑為 ( )屬質(zhì)子泵抑制劑的是 ( ）具

16、有三環(huán)結(jié)構(gòu)，三環(huán)中含有雜原子的H1受體拮抗劑為 ( )結(jié)構(gòu)中含有吡啶環(huán)和氯苯基的H1受體拮抗劑為 ( ),A,C,E,D,26,鹽酸賽庚啶（三環(huán)類）,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：甲基哌啶環(huán)、兩個(gè)苯環(huán)、環(huán)庚三烯作用：具有較強(qiáng)的H1受體拮抗作用，并具有輕、中度的抗5-羥色胺及抗膽堿作用。適用于蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙癢癥及其它過敏性疾病。主要代謝物是季銨葡萄糖醛酸甙，以及芳環(huán)羥基化、N-去甲基化和雜環(huán)氧化產(chǎn)物,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：非

17、甲基哌啶環(huán)、吡啶環(huán)、氯苯環(huán)、環(huán)庚二烯作用：強(qiáng)效選擇性非鎮(zhèn)靜H1受體拮抗劑。無抗膽堿能活性和中樞抑制作用其代謝物為地氯雷他定（強(qiáng)效非鎮(zhèn)靜H1受體拮抗劑。）,27,下列藥物中不具中樞鎮(zhèn)靜作用 H1 受體拮抗劑有 ( ) A.   西替利嗪 B. 酮替芬 C. 氯苯那敏 D. 苯海拉明 E. 氯雷他定[****] A.N- 去烷基化 B.

18、N- 去羧乙氧基化 C .S -氧化 D. 谷胱甘肽結(jié)合 E. 氧化脫鹵素賽庚啶的體內(nèi)代謝途徑之一為 ( ) 氯雷他定的體內(nèi)代謝途徑為 ( )西咪替丁的體內(nèi)主要代謝途徑為 ( )氯苯那敏的體內(nèi)代謝途徑之一為 ( )下列敘述中哪項(xiàng)與氯雷他定不符 ( ) A. 分子中含有吡啶環(huán)

19、 B. 分子中含有甲基哌啶環(huán) C. 屬三環(huán)類強(qiáng)效選擇性 H1 受體拮抗劑 D. 其體內(nèi)代謝物為地氯雷他定 , 也具活性 E. 為非鎮(zhèn)靜性藥物,AE,A,B,C,A,B,28,鹽酸西替利嗪Cetirizine （哌嗪類）,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：氯苯基和苯基；乙氧基乙酸 ；哌嗪環(huán)作用：選擇性作用于H1受體，作用強(qiáng)而持久， 不易透過BBB，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥對(duì)M膽堿受體和5-HT受體

20、的作用極小,命名：2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基] 乙氧基乙酸 二鹽酸鹽,29,下列藥物中不具中樞鎮(zhèn)靜作用H1受體拮抗劑有 ( ) A. 西替利嗪 B. 酮替芬 C. 氯苯那敏 D. 苯海拉明 E. 氯雷他定西替利嗪與下列敘述中哪項(xiàng)不符 ( ) A. 結(jié)構(gòu)中含有二苯甲基結(jié)構(gòu)部分 B. 結(jié)構(gòu)中含有羧基 C. 不易透過血腦屏障, 屬非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑 D. 選

21、擇性作用于H1 受體 , 對(duì)M膽堿受體和5-HT受體的作用極小 E. 與苯海拉明屬于同一結(jié)構(gòu)類型 西替利嗪從結(jié)構(gòu)上看屬于哪類 HI 受體拮抗劑 ( ) A. 三環(huán)類 B. 乙二胺類 C. 哌嗪類 D. 丙胺類 E. 哌啶類,AE,E,C,30,鹽酸苯海拉明（氨基醚類）,化學(xué)名：N，N-二甲基-2-（二苯基甲氧基）乙胺鹽酸鹽性質(zhì)（注意結(jié)構(gòu)特點(diǎn)）純品對(duì)光穩(wěn)定。遇堿析出淡黃色苯海拉明，在堿性溶液中穩(wěn)定；

22、遇酸易水解，生成二苯基甲醇和b-二甲氨基乙醇（醚的性質(zhì)）可與多種生物堿試劑反應(yīng)（叔胺）作用：適用于皮膚、粘膜的過敏性疾病，對(duì)支氣管哮喘的效果較差，須與氨茶堿、麻黃堿等合用。 對(duì)CNS有較強(qiáng)的抑制作用。 尚可用于乘船、車引起的惡心嘔吐,31,下列敘述中哪項(xiàng)與苯海拉明不符( ) A. 結(jié)構(gòu)中含有叔胺, 故可以與生物堿顯色試劑反應(yīng) B. 對(duì)光穩(wěn)定, 但當(dāng)含有二苯甲醇雜質(zhì)時(shí)則見光易變

23、色 C. 對(duì)堿穩(wěn)定, 在酸中可水解生成二苯甲醇 D. 屬乙二胺類 H1 受體拮抗劑 E. 對(duì)支氣管哮喘的作用較差鹽酸苯海拉明與下列敘述中的哪項(xiàng)不符( ) A. 結(jié)構(gòu)中含有二甲氨基乙基 B.遇堿可游離為淡黃色至黃色澄明液體 C .本品對(duì)光穩(wěn)定 , 日光下曝曬16 小時(shí)或存放三年未見顏色變化 D. 臨床使用的為外消旋體 E. 與多種生物堿試劑可發(fā)生反應(yīng),D,D,32,鹽酸曲吡那敏（乙二胺類）,[與