放射性口腔黏膜炎防治的研究進展

1、放射性口腔黏膜炎防治的研究進展,Prevention and treatment of radiation-induced oral mucositis,,CONTENTS,,01,目錄,,02,,03,,04,,05,,06,流行病學(xué),病因分析,臨床分級,臨床癥狀,預(yù)防措施,護理與治療,前言,放射性口腔黏膜炎（Radiation-induced oral mucositis，ROM）是頭頸部腫瘤放療最為常見的并發(fā)癥之一，是由正?？谇火?/p>

2、膜組織在放療過程中受到電離輻射損傷所致的。表現(xiàn)為口腔黏膜充血、紅斑、疼痛，隨著劑量增加，出現(xiàn)潰瘍和進食困難，嚴重者甚至中斷放療。因此，ROM防治是至關(guān)重要的。,,,,,,,A,B,C,流行病學(xué)分析,ROM發(fā)生于幾乎所有的口腔、口咽、鼻咽癌及近2/3的下咽或喉癌患者。,據(jù)統(tǒng)計，接受常規(guī)放療的患者有97%獲得ROM，有34%出現(xiàn)嚴重的ROM；接受超分割放療的患者100%會出現(xiàn)ROM，出現(xiàn)嚴重ROM的則有56%。,據(jù)分析，放療聯(lián)合化療后，3-

3、4度急性放射性口腔黏膜炎的風(fēng)險是單純放療的1.4-1.51倍；而且，同期化療顯著增加3-4度放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率。,,,,,病因分析,與ROM相關(guān)的風(fēng)險因素有病人的治療方案(合并化療)，累積放療劑量高，吸煙，BMI指數(shù)低，年齡>65歲，女性，不良的口腔衛(wèi)生習(xí)慣，既往牙周疾病史，涎腺分泌功能紊亂，營養(yǎng)不良狀態(tài)及糖尿病。,發(fā)病機制,,,,,A,口腔黏膜的上皮細胞更新快，通常是7-14天/次，而放射線會引起細胞DNA鏈及染色體斷裂等

4、細胞損傷，進而導(dǎo)致細胞周期中斷及細胞凋亡。,直接作用,,,,,C,放射線能激活抑癌基因p53、核轉(zhuǎn)錄因子-kB（NF-kB）等轉(zhuǎn)錄因子，NF-kB的激活能引發(fā)促炎細胞因子如腫瘤壞死因子-ɑ、白細胞介素-1β和白細胞介素-6的生成，而這些促炎細胞因子能引發(fā)間質(zhì)細胞和上皮細胞之間的信號傳遞，減少上皮細胞的氧合作用，最終導(dǎo)致上皮基底細胞的損傷和死亡。,介導(dǎo)作用,,,,,B,放療導(dǎo)致機體內(nèi)的水分子被放射線產(chǎn)生活性氧如過氧化氫自由基、超氧陰離子自

5、由基、羥自由基等，引發(fā)機體的氧化應(yīng)激，從而促進細胞、組織和血管的損傷。,放射線產(chǎn)生活性氧導(dǎo)致細胞凋亡,,,,,D,唾液有99%為水分，其余的為各種無機鹽、消化性和免疫性蛋白，起著消化、沖洗、免疫、保護和潤滑等多種功能[19]。放療后口腔黏膜脆性增加，容易破潰，同時唾液腺受到放射線損傷，導(dǎo)致唾液分泌量減少，口腔自潔作用降低，從而促進了細菌、真菌和病毒在受損粘膜上增殖，從而加重口腔黏膜反應(yīng)。,病原微生物的傷害,臨床分級,臨床癥狀,預(yù)防措施,

6、premunition,,,,有研究統(tǒng)計，放療技術(shù)、放療劑量、放療分割方式、放療部位也會影響ROM的發(fā)生率和嚴重度。旋轉(zhuǎn)調(diào)強放療（Volumetric Modulated Arc Therapy，VMAT）能減少口腔黏膜的照射劑量，與常規(guī)放療（Intensity Modulated Radiation Therapy，IMRT）相比能降低放射性口腔炎的嚴重程度。雖然VMAT技術(shù)提高了頭頸腫瘤的療效,但與IMRT相比ROM的發(fā)生率和嚴重程

7、度卻無明顯改善。,1. 從放療的角度出發(fā),,2. 一般的口腔衛(wèi)生護理,建議放療前進行口腔科全面檢查、改善口腔衛(wèi)生。推薦患者每天飯后和睡前都要用軟牙刷和氟化牙膏刷牙，每月更換一次牙刷。所有牙齒表面必須刷，舌頭應(yīng)該輕輕刷，以幫助清除食物殘渣和細菌。每天至少使用一次牙線。此外，應(yīng)避免煙酒和酒精類漱口水。,,3. 放療時辰,一項對頭頸癌患者的放療時間和急性口腔黏膜炎的嚴重程度作了評估，發(fā)現(xiàn)上午組（08-11:00h）和下午組（15:00-18:

8、00h）的Ⅲ/Ⅳ級黏膜炎分別為38%和26%(P=0.08)，這可能表明了由于正常黏膜的細胞周期中存在晝夜節(jié)律，故通過改變照射時間來預(yù)防黏膜炎的發(fā)生率是可行的。.,4. 藥物預(yù)防,,01,毛果蕓香堿,,初步研究發(fā)現(xiàn)，接受放療的患者使用毛果蕓香堿可以保留唾液腺功能，但仍然需要雙盲隨機研究來總結(jié)其預(yù)防粘膜炎的療效。,02,細胞因子,,全身給藥粒細胞集落刺激因子（G-CSF）和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）后，活化的嗜中性粒細胞

9、的局部積累增強了口腔粘膜防御機制。,03,氨磷汀,,氨磷汀對唾液腺具有顯著的放射保護作用，并且對術(shù)后放療聯(lián)合卡鉑導(dǎo)致的口腔黏膜有預(yù)防作用。但總而言之，應(yīng)進一步隨機試驗氨磷汀對接受放療和化療的患者的有益作用。,04,谷氨酰胺,有些研究提示谷氨胺顯著降低了口腔膜炎的嚴重程度，但仍缺乏大型研究對此進行更詳細的分析。,護理與治療,Nursing and treatment,1. 黏膜修復(fù),,,研究發(fā)現(xiàn),對粒-巨噬細胞集落刺激因子，成纖維細胞生長

10、因子，表皮生長因子等11種生長因子和細胞因子類藥物的臨床研究進行的系統(tǒng)性評估發(fā)現(xiàn)，這些藥物在修復(fù)口腔黏膜炎是有效的。,,,缺乏有效的證據(jù)支持,但MASCC/ISOO指南指出，頭頸部腫瘤放療中使用粒細胞集落刺激因子會降低局部腫瘤控制，因此，這仍需要更多的證據(jù)來支持。,,,,,利膜平（口腔潰瘍防護劑）是一種假塑型流體，能覆蓋于黏膜表面形成黏附性保護涂層。每天4次，不放療的日子也需要使用，每次110-20mL，根據(jù)病情的程度而定。飯后喝睡前使

11、用。,2. 涂層保護,3. 鎮(zhèn)痛治療,,,,,目前臨床上常用利多卡因漱口液來緩解伴隨輕度疼痛的ROM，配方是：利多卡因、慶大霉素、地塞米松和入生理鹽水，但這沒有強烈的證據(jù)支持這一點。,常見的鎮(zhèn)痛配方,當(dāng)出現(xiàn)重度疼痛時，推薦使用嗎啡或芬太尼等強阿片類藥物。,重度疼痛護理,治療前需要送口腔黏膜拭子進行細菌和真菌培養(yǎng)及做藥物敏感試驗，指導(dǎo)抗菌藥物使用。,LOREM,1,MASCC/ISOO指南和ESMO指南指出，強烈不推薦接受放療的頭頸部癌癥

12、患者使用PTA抗菌含片（多粘菌素、妥布霉素、兩性霉素B）、BCoG（桿菌肽、克霉唑、慶大霉素）抗菌含片和PTA糊劑預(yù)防口腔黏膜炎（Ⅱ）。,LOREM,2,4. 抗感染治療,,,,,,Buntzel等發(fā)現(xiàn)在未給予氨磷汀治療的14例患者中，有12例患者出現(xiàn)Ⅲ度或Ⅳ度的黏膜炎；給予氨磷汀組14例患者中未出現(xiàn)黏膜炎?。≒<0.01）；12個月后對照組55%患者出現(xiàn)Ⅱ度黏膜炎，而氨磷汀組只有17%患者出現(xiàn)Ⅱ度的黏膜炎（P=0.05）。,II

13、度黏膜炎的治療,,氨磷汀為半胱氨酸衍生物硫磷酸鹽，在體內(nèi)可被堿性磷酸酶水解脫磷酸變?yōu)榛钚源x物――含自由巰基的WR-1065，發(fā)揮放療保護作用。,氨磷汀作用,Brizel等研究發(fā)現(xiàn)，氨磷汀組患者Ⅱ度及Ⅱ度以上急性口干發(fā)生率從78%減至51%（P<0.0001）；Ⅱ度及Ⅱ度以上晚期口干發(fā)生率從57%減至34%（P=0.0019）；1年以后給予氨磷汀的實驗組的較對照組的腮腺分泌功能好（72% vs 49%；P=0.003）。,緩解口干

14、,,,,5. 細胞保護,6. 低能量激光治療,,,,,A,低能量激光治療（LLLT）通常是指二極管激光器,包括紅色和紅外線波長，可能是通過調(diào)節(jié)活性氧以及促炎性細胞因子(TNF-α、IL-6以及IL-8)的產(chǎn)生而起到治療ROM作用。,作用,,,,,C,MASCC/ISOO指南根據(jù)多項臨床研究建議在不伴同步化療的頭頸部腫瘤放療患者中應(yīng)用波長為632nm的LLLT預(yù)防口腔黏膜炎。,指南共識,,,,,B,一篇綜述系統(tǒng)回顧了關(guān)于LLLT治療放射性

15、黏膜炎的29篇文獻共30個研究，所有結(jié)果均提示LLLT能有效降低ROM的發(fā)生率及嚴重度，且不產(chǎn)生其他不良反應(yīng)。,臨床證據(jù),,多吃富含維生素B、C、E的蔬果，如西紅柿、西瓜、胡蘿卜等。,,,,7. 飲食護理,,水果蔬菜,雞蛋羹,含糖高的食物,忌煙酒,少量多餐，多吃軟食，如蒸煮谷物、土豆泥和雞蛋羹。,遠離含糖量高的食物和飲料，否則易損壞牙齒。,忌食過熱、過硬、過酸、辣、麻等食物，忌食煙酒，減少對潰瘍刺激，促進潰瘍修復(fù)。,注意事項,,01,進

16、食后漱口。,,02,3 年內(nèi)不要拔牙，如必須拔牙，應(yīng)向牙科醫(yī)生說明放療史，并在拔牙后遵醫(yī)囑使用抗生素。,,03,有口腔感染時，需及時就診。,,,,,,,,,,,關(guān)于利膜平的使用問題,問：如果我放化療時出現(xiàn)口腔潰瘍，可以使用利膜平進行護理嗎？答：可以的。利膜平是一種口腔潰瘍防護劑，當(dāng)出現(xiàn)口腔潰瘍，這說明放射性口腔黏膜炎至少已經(jīng)達到2級（WHO分級標(biāo)準(zhǔn)）。這時候，如果疼痛感比較強烈，需要使用膜平噴劑殺菌止痛，再使用利膜平含漱，通過口腔粘膜

17、涂層覆蓋保護黏膜，創(chuàng)造微環(huán)境促使口腔黏膜自我修復(fù)，以達到緩解治療口腔黏膜炎、口腔潰瘍的效果。問：口腔潰瘍比較嚴重的，現(xiàn)在只能吃流食（一般到達了3度），1瓶利膜平能起效嗎？答：這種情況至少需要使用2瓶以上利膜平才可以見效，因為潰瘍面積已經(jīng)達到了25-50%以上（或潰瘍面積擴大），黏膜細胞需要更多的時間來恢復(fù)，因此需要增加利膜平的量和使用次數(shù)，一天至少4次，每次需要含漱25毫升利膜平。,問：如果放療期間出現(xiàn)口干，是使用利膜平還是使用潤