gist基因分型與治療

1、GIST的基因分型與治療決策,主要內容,GIST與基因突變不同基因突變與伊馬替尼的療效不同基因突變與索坦的療效伊馬替尼耐藥后換用索坦的時機,主要內容,GIST與基因突變不同基因突變與伊馬替尼的療效不同基因突變與索坦的療效伊馬替尼耐藥后換用索坦的時機,胃腸道間質瘤(GIST)的分子特征,GIST是發(fā)生于胃腸道的C-kit陽性的間葉性(間質性/結締組織)腫瘤，并具有特異的組織學特點1引起GIST的基因突變2,1.《腫瘤規(guī)范化診

2、療指南》 華中科技大學出版社 2009年7月第一版. 2. Blay JY. Annals of Oncology 2009; 20(S1):i18-i24.,近80%為C-kit突變C-kit活化突變的GIST中存在PDGFR-α突變缺乏C-kit突變的GIST中可能有PDGFR-α突變,突變類型：原發(fā)突變與繼發(fā)突變,基因突變基因內部的堿基增添，缺失或順序改變引起的結構改變點突變/替代突變、重復突變/內部串聯(lián)重復突變、插入突變

3、、復合突變原發(fā)突變開始靶向治療(伊馬替尼)之前檢測的突變KIT：外顯子11最常見，其次為外顯子9、13、17PDFGRA：外顯子18最常見，其次為外顯子12、14繼發(fā)突變在靶向治療(伊馬替尼)期間出現(xiàn)突變，與伊馬替尼繼發(fā)耐藥相關KIT ：外顯子13、14、17PDFGRA：外顯子18,Reichardt P, et al. Seminars in Oncol 2009; 36(4):290-301.,原發(fā)突變：外顯子

4、11與9突變最為常見,Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2003; 21:4342-4349.,原發(fā)突變與繼發(fā)突變的關系：—— 外顯子11突變的繼發(fā)突變發(fā)生率更高,原發(fā)突變類型與繼發(fā)突變的發(fā)生率,Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5352-5359.,伊馬替尼治療耐藥后繼發(fā)突變的分布 —— 索坦治療伊馬替尼耐藥的II期研究發(fā)現(xiàn),Heinrich MC,

5、 et al. J Clin Oncol 2008; 26:5352-5359.,GIST與基因突變：小結,KIT與PDGFRA基因突變是引起GIST的重要分子學特征最常見的原發(fā)突變?yōu)橥怙@子11與9突變最常見的繼發(fā)突變?yōu)橥怙@子13突變最常見的引起繼發(fā)突變的原發(fā)突變?yōu)橥怙@子11突變,主要內容,GIST與基因突變不同基因突變與伊馬替尼的療效不同基因突變與索坦的療效伊馬替尼耐藥后換用索坦的時機,伊馬替尼治療不可手術或轉移性GIST

6、患者,,,Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2003; 21:4342-4349.,外顯子11突變患者更能獲益,伊馬替尼治療不可手術或轉移性GIST患者,Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2003; 21:4342-4349.,外顯子11突變患者更能獲益,伊馬替尼輔助治療可切除GIST患者,ACOSOG Z9001 (III期) 研究,Data on file. 2009.

7、,外顯子11缺失557-558的無復發(fā)生存概率,外顯子11缺失的無復發(fā)生存概率,伊馬替尼輔助治療的獲益主要來自外顯子11突變患者,伊馬替尼治療輔助治療可切除GIST患者,ACOSOG Z9001 (III期) 研究,Data on file. 2009.,伊馬替尼輔助治療對于外顯子9突變及無突變患者無獲益,不同基因突變與伊馬替尼的療效：小結,無論是不可切除的轉移性患者，還是可切除患者的術后 輔助治療，不同基因突變患者對伊馬替尼的療效并不

8、同外顯子 11突變患者最能獲益外顯子 9突變或KIT/PDGFR無突變患者獲益很少,主要內容,GIST與基因突變不同基因突變與伊馬替尼的療效不同基因突變與索坦的療效伊馬替尼耐藥后換用索坦的時機,索坦治療伊馬替尼失敗患者的關鍵研究,多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究次要終點ORROSPFS患者報告結果 (包括疼痛控制、安全性監(jiān)測),Demetri GD, et al. Lancet 2006; 368

9、:1329-1338.,伊馬替尼失敗后，索坦的療效全面超越安慰劑,Demetri GD, et al. Lancet 2006; 368:1329-1338.Demetri GD, et al. ASCO 2008 Abstract 10524.,伊馬替尼失敗后，索坦療效全面超越伊馬替尼增量,間接比較，索坦的緩解率幾乎是伊馬替尼800mg/d的4-5倍,Blanke CD, et al. J Clin Oncol 2008; 26:6

10、26-632.Zalcberg JR, et al. EJC 2005; 41:1751-1737.Demetri GD, et al. Lancet 2006; 368:1329-1338.George S, et al. 2008 ASCO Annual Meeting abs 10554.2010 Data in press.,伊馬替尼失敗后，索坦療效全面超越伊馬替尼增量,Blanke CD, et al. J Clin

11、Oncol 2008; 26:626-632.Zalcberg JR, et al. EJC 2005; 41:1751-1737.Demetri GD, et al. Lancet 2006; 368:1329-1338.George S, et al. 2008 ASCO Annual Meeting abs 10554.2010 Data in press.,間接比較，索坦的PFS幾乎是伊馬替尼800mg/d的2倍,GIS

12、T基因突變與靶向藥物的選擇,此研究： 外顯子9 24.7%；外顯子11 57.1%； 無突變 11.7%,,,,,,,1. Wang WL, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2001; 67(S1):S15-S24. 2. Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5352-5359.,索坦治療伊馬替尼耐藥患者(原發(fā)突變)，外顯子9突變與無突變患者

13、的PFS更長,外顯子 9突變 vs. 外顯子11突變，P=0.0005野生型 vs. 外顯子 11突變，P=0.0356外顯子 9突變 vs. 野生型，P=0.724,Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5352-5359.,索坦治療伊馬替尼耐藥患者(原發(fā)突變)， 外顯子9突變與無突變患者的OS更長,外顯子 9突變 vs. 11突變，P=0.012野生型 vs. 外顯子 11突變，

14、P=0.0132外顯子 9突變 vs. 野生型，P=0.589,Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5352-5359.,索坦治療伊馬替尼耐藥患者(繼發(fā)突變)：外顯子13與14突變患者的PFS更長,Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5352-5359.,索坦治療伊馬替尼耐藥患者(繼發(fā)突變)：外顯子13與14突變患者的OS更長,Hein

15、rich MC, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5352-5359.,不同基因突變與索坦的療效：小結 (1),對于原發(fā)突變(外顯子11與9突變)患者在伊馬替尼治療耐藥后……,Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5352-5359.,CB=臨床獲益率,不同基因突變與索坦的療效：小結 (2),對于繼發(fā)突變(外顯子13/14/17/18突變)患者在伊馬替尼治療耐藥后…

16、…索坦對原發(fā)9及無突變的患者的療效更好； 對外顯子11 突變?yōu)?3，14 的療效更好，而外顯子11突變?yōu)?3，14 的患者的比例將近一半因此當伊馬替尼治療失敗發(fā)生耐藥后在無基因檢測的條件下，換用索坦的療效更好的可能性遠大于伊馬替尼加量,Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5352-5359.,主要內容,GIST與基因突變不同基因突變與伊馬替尼的療效不同基因突變與索坦的療效

17、伊馬替尼耐藥后換用索坦的時機,盡早換用索坦能進一步降低腫瘤進展風險 [III期研究],Demetri GD, et al. Lancet 2006; 368:1329-1338.,盡早換用索坦能獲得更長的生存期 [EAP項目],28%,Reichardt P, et al. 2008 ASCO Annual Meeting, abs 10548.,盡早換用索坦能獲得更長的生存期 [EAP項目],Reichardt P, et al.

18、2008 ASCO Annual Meeting, abs 10548.,伊馬替尼不到400mg劑量就換用索坦患者的中位生存期是>800劑量才換用索坦患者的3倍,,GIST的基因分型與治療決策,,GIST的基因分型與治療決策：總結與思考,KIT與PDGFRA基因突變是引起GIST的重要分子學特征原發(fā)突變以外顯子9與11多見，繼發(fā)突變以外顯子13突變多見原發(fā)突變也可引起繼發(fā)突變，其中最常見的為外顯子11突變外顯子9突變及無突