肝衰竭的診治進展

1、肝硬化/肝衰竭常見并發(fā)癥的處理,王宇明 第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院感染病專科分院全軍感染病研究所國家感染病學重點學科,內(nèi) 容,肝衰竭的支持療法及特異療法概述急性腎衰竭/急性腎損傷及其防治低鈉血癥處理新認識頑固性腹水新認識心得安在預防上消化道出血中的價值國際有關共識,肝衰竭的支持療法及特異療法概述,肝衰竭的治療手段：內(nèi)科治療,支持療法：血漿、氨基酸制劑（門冬氨酸-鳥氨酸）、門冬氨酸鉀鎂等抗炎保肝：甘草酸制劑、水飛薊賓、必

2、需磷脂酰膽堿、 GSH等特異療法 - 氮乙酰半胱氨酸（NAC）：對乙酰氨基酚等 所致肝衰竭 - 水飛薊賓：毒蕈中毒等所致肝衰竭,表 兒童ALF的部分常見病因及其特殊治療,,,,急性腎衰竭/急性腎損傷及其防治,圖 肝硬化住院病人并發(fā)急性腎衰竭/急性腎損傷的流行和類型,ATN：急性腎小管壞死；GMN：腎小球腎炎；*急性腎損傷中因感染誘發(fā)者占51%,Tsao GG，et al. HEPATOLOGY 200

3、8;48:2064-2077,,,Fig. Relationship of HRS, AKI and RF in Liver Cirrhosis,CRF, chronic renal failure; AKI, acute kidney Injury; HRS, hepatorenal syndrome,Garcia-Tsao G, et al. Hepatology. 2008, 48:2064-2077,,,CRF, chronic

4、 renal failure; AKI, acute kidney Injury; HRS, hepatorenal syndrome,Fig. Occurrence of Renal Failure in 1,264 Cases of Liver Cirrhosis/Failure in Our Dept.,,,ATN and GMN is lower (10.3% vs. 32%) when compared with other

5、 reports,圖 肝腎綜合征的病理生理學中的高動力循環(huán)狀態(tài),,肝硬化,肝門（肝竇）靜脈高壓,內(nèi)臟/全身血管擴張,有效動脈血流量下降,神經(jīng)介質(zhì)系統(tǒng)激活（RAAS、ANA、ADH）,心輸出量增加,高輸出性心力衰竭,腎血管收縮,水鈉潴留,腹水和低鈉血癥,腎血流量下降,肝腎綜合征,,,RAAS：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)；SNS：交感神經(jīng)系統(tǒng)；ADH：非滲透性血管加壓素的釋放,Tsao GG，et al. HEPATOLOGY 2008;

6、48:2064-2077,,,圖 肝硬化和急性腎衰竭病人的處置,Tsao GG，et al. HEPATOLOGY 2008;48:2064-2077,,,,圖 肝硬化并發(fā)急性腎衰竭/急性腎損傷的發(fā)展機制,SIRS，全身性炎癥反應綜合征；VCS，血管收縮系統(tǒng)（包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)）*肝硬化病人出現(xiàn)血管擴張加重,,,,表 急性腎損傷的分類/分級診斷標準,,,,*任何需要腎替代療法的病人定義為第三期,急性腎損

7、傷（AKI）,發(fā)病率：約占住院肝硬化病人的20%判斷標準：血肌酐突然上升≥26.4μmol/L，或增加≥50%（達到基線值的1.5倍）常見原因：腎前性氮質(zhì)血癥、急性腎小管壞死和肝腎綜合征特殊治療方法 - 病因治療：針對最可能的原因和發(fā)病機制 - 血管收縮劑：是治療HRS的有效過渡療法 - 肝移植：難治性病人的合理選擇,Tsao GG，et al. HEPATOLOGY 2008;48:2064-2077,肝

8、腎綜合征診斷標準（1996）,主要標準慢性或急性肝病伴進行性肝衰竭和門脈高壓GFR下降：血清肌酐＞1.5 mg/dl或24h肌酐清除率＜40 ml/分無休克、進行性細菌感染和當前或最近使用腎毒性藥物的證據(jù)，無胃腸道液體丟失或腎性體液丟失等在停用利尿劑和以1.5L等滲鹽水擴容后腎功能無持續(xù)性改善蛋白尿＜500 ml/d，無尿路梗阻或腎實質(zhì)病變的超聲檢查證據(jù)次要標準尿量＜500 ml/d尿鈉＜10 mEq/L尿滲透壓＞血漿

9、滲透壓尿紅細胞＜50 /Hp血鈉濃度＜130 mEq/L,肝腎綜合征新診斷標準（2005）,肝硬化伴腹水血清肌酐＞133 μmol/L（1.5 mg/dl）停用利尿劑并使用白蛋白擴容（每日1 g/kg，最大劑量100 g/d ）至少2 d后血清肌酐無降低（≤133 μmol/L）無休克當前或最近未使用腎毒性藥物無蛋白尿（＞500 mg/d）、鏡下血尿（尿紅細胞＞ 50/Hp）和（或）超聲異常所示腎實質(zhì)病變,肝腎綜合征診斷標

10、準變化（1996 vs 2005）,肌酐清除率：假陽性率高（因尿液收集誤差）急性肝?。篐RS少見肝硬化伴腹水： HRS多見尿量、尿鈉、尿滲透壓＞血漿滲透壓：常見于肝硬化伴急性腎小管壞死血鈉：失代償性肝硬化常見,體會：急性腎損傷（AKI）與肝腎綜合征（HRS）的異同,HRS：肝硬化伴腹水，血肌酐＞133 μmol/L（1.5 mg/dl），并排除肝病本身以外因素（利尿劑、休克、腎毒性藥物等）影響AKI：血肌酐突然增加≥26.4

11、μmol/L （0.3mg/dl），或增加≥50%（達到基線值的1.5倍），而不用除外其他因素影響（是否容量反應性），故包含HRSHRS vs AKI： HRS診斷表面容易，實際困難；而AKI 診斷不難，但處理須區(qū)別病因AKI診斷設立的意義： 突出實用性,低鈉血癥處理新認識,49.4%肝硬化腹水患者血鈉水平低于正常,,mmol/L,Angeli P, et al. Hepatology. 2006;44:1535-1542.,雖然

12、嚴重的低鈉血癥比例不高， 但血鈉低于135mmol/L與腹水嚴重程度、更多體液潴留、反復腹穿以及腎功能損害相關,門診的肝硬化腹水病人低鈉比例也很高,mmol/L,雖然嚴重的低鈉血癥比例不高， 但血鈉低于135mmol/L與腹水嚴重程度、更多體液潴留、反復腹穿以及腎功能損害相關,Angeli P, et al. Hepatology. 2006;44:1535-1542.,圖 不同基線血鈉濃度肝硬化腹水患者發(fā)生肝性腦病的幾率,Gin&#

13、232;s P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010.,圖 低鈉血癥與肝硬化患者生存期的關系,Ginès P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010.,低鈉血癥的傳統(tǒng)處理方法,主要為稀釋性低鈉血癥，也可發(fā)生缺鈉或消耗性低血鈉輕癥(血鈉≥120mmol/L)且無CNS癥狀：不補鈉，限水重癥(血鈉≤120mmol/L)且合并CNS癥狀：5%GNS或N

14、S鈉補充公式： 鈉缺乏(mmol/L)=(120~125—測得血清鈉)×體重(kg)×0.2先補充總量的1/3～1/2，以后視病情決定,低鈉血癥補鈉處理的弊病,目前臨床上存在簡單補鈉的傾向，不僅易致水鈉潴留，也難以達到糾正目的臨床上常見因輸入高鈉液體所致橋腦中央髓鞘溶解癥 近年主張對低鈉血癥以預防為主Vaptans類長期使用有利于持續(xù)改善血鈉濃度,圖 肝硬化腹水患者AVP分泌增加的機制和對腎臟及循環(huán)

15、系統(tǒng)的影響,Ginès P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010.,,圖 精氨酸加壓素（AVP）在腎臟集合管細胞內(nèi)的作用機制,Ginès P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010.,AQP：水通道 PKA：蛋白激酶A,圖 在健康狀態(tài)下影響腎臟水處理功能的因素,Ginès P, et al. Hepatology

16、, 2008, 48:1002-1010.,,,AVP在肝硬化伴低鈉血癥發(fā)病中的主要作用,肝硬化伴腹水血漿AVP升高與無溶質(zhì)水的排出減少密切相關，AVP越高，無溶質(zhì)水排出越少實驗性肝硬化AVP分泌增加與水排出量減少相平行在實驗性肝硬化證實水通道2（即AVP調(diào)節(jié)性水通道，介導水從細胞小管側(cè)至毛細管側(cè)的運輸）運輸能力增強已證實先天性AVP缺失大鼠(Brattleboro大鼠)不會發(fā)生水排出障礙使用vaptans（特異性AVP V2受

17、體拮抗劑）可恢復大部分肝硬化伴低鈉血癥者腎臟排出無溶質(zhì)水的能力，糾正血鈉濃度，而中斷用藥與低鈉血癥復發(fā)相關,AVP：精氨酸加壓素,Ginès P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010.,圖 satavaptan（5、12.5和25mg/日）和安慰劑 治療14日，肝硬化腹水合并低鈉血癥患者平均血鈉濃度變化,安慰劑,日,血鈉（mmol/l）,Ginès P, et

18、al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010.,僅托伐普坦被批準用于肝硬化低鈉血癥,Conivaptan: V1和V2受體拮抗劑， 不能用于肝硬化 Satavaptan: 已被要求暫停Lixivaptan: 尚未獲得批準托伐普坦Tolvaptan : 高選擇性的V2受體拮抗劑美國FDA和中國SFDA均批準用于治療肝硬化低鈉血癥,托伐普坦（蘇麥卡）與V2受體的親和力是天然AVP的1.8倍,圖 托伐普

19、坦作用機制,托伐普坦長期隨訪：安全有效,Berl T et al. J Am Soc Nephrol. 2010;21:705-712.,托伐普坦（蘇麥卡）概況及應用體會,是我國首個上市的高選擇性V2受體拮抗劑我科入組病人數(shù)高，療效滿意次日血鈉水平即顯著增高接近正常水平1~7日下肢水腫可顯著改善第2~5日和第7日患者腹圍較基線時亦有顯著改善,頑固性腹水處理新認識,肝硬化 酒精性肝病 心源性腹水“混合性腹水” 廣泛腫瘤肝轉(zhuǎn)

20、移 暴發(fā)性肝衰竭 布卡綜合征 門靜脈或脾靜脈血栓 肝竇阻塞綜合征 黏液性水腫 妊娠脂肪肝,腹膜癌轉(zhuǎn)移 結(jié)核性腹膜炎 胰源性腹水 腸梗阻 膽源性腹水 腎病綜合征 術后淋巴漏 ……,血清腹水白蛋白梯度：SAAG 腹水分類,門靜脈高壓,Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 8th ed.; 2006:1935-1964,

21、SAAG < 11 g/L,SAAG （Serum ascites albumin gradient：血清腹水白蛋白梯度,SAAG的缺陷,血壓過低( 降低門靜脈壓力) 血白蛋白 50g/L) 修正SAAG = 未修正SAAG×0.16×[球蛋白(g/L)+2.5],Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease.8th e

22、d. 2006:1935-1964,,,脂性、 乳靡性腹水,SAAG假性降低,SAAG假性升高,頑固性腹水診斷：必要條件,EASL. J Hepatol 2010; 53: 397–417.,,肝硬化患者對利尿劑無應答,排除使用NSAIDS, 飲食依從性差,其他,考慮頑固性腹水,肝移植評估，處理可逆的肝臟病因反復腹腔穿刺＋白蛋白, 低鈉飲食預防其他并發(fā)癥,患者需要極頻繁腹穿放液 > 3 次/月,考慮 TIPS,未列入肝移植或T

23、IPS候補，反復腹穿不能耐受,腹腔分流術,頑固性腹水治療,反復LVP是頑固性腹水的常規(guī)治療 白蛋白輸注一次抽腹水超過5L，建議輸注白蛋白（歐洲指南8g/L，美國指南6~8g/L）一次抽腹水﹤5L，輸白蛋白：美國指南不建議，但歐洲指南相反 穿刺放液的間隔時間無尿鈉排泄：2周有尿鈉排泄：﹥2周,反復大量穿刺放液（LVP）,EASL. J Hepatol 2010; 53: 397–417. Runyon BA. Hepatol

24、ogy, 2009, 49（6): 2087-2107.,腹腔穿刺放腹水引發(fā)的循環(huán)功能障礙,低血壓低血鈉急性腎功能損傷腎素水平增高腹水重新積聚,*,*,Gines et al. Gastroenterology 1988;94:1493,經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體支架分流（TIPS）,TIPS是頑固性腹水治療的有效措施，但會增加肝性腦病的發(fā)生率歐洲指南對TIPS的補充推薦意見TIPS適應于需極為頻繁LVP或LVP無效者TIPS緩解腹

25、水的過程很緩慢，大部分患者需繼續(xù)使用利尿劑或限鹽治療嚴重肝衰竭、感染、進行性腎衰竭或嚴重心肺疾病者不宜行TIPS患者如伴有肝性胸水，TIPS可同時緩解胸水癥狀,EASL. J Hepatol 2010; 53: 397–417. Runyon BA. Hepatology, 2009, 49(6): 2087-2107.,其他治療,肝移植常規(guī)藥物治療無效的肝硬化腹水患者，6個月內(nèi)病死率達21%1，頑固性腹水患者應及時轉(zhuǎn)診腹腔分

26、流術不能行穿刺、肝移植或TIPS者，可考慮由經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生行腹腔分流術有介入科醫(yī)生報道微創(chuàng)的腹腔分流術方案，但仍缺少隨機對照研究證實療效,Heuman DM, et al. HEPATOLOGY 2004;40:802-810. Runyon BA. Hepatology, 2009, 49(6): 2087-2107.,預防上消化道出血中心得安的價值,預防第一靜脈曲張出血的建議,無靜脈曲張者應每2～3年用內(nèi)窺鏡檢查；小靜脈曲

27、張者每1～2年重復胃鏡檢查；HVPG≥10mm Hg者應縮短間隔時間中/大靜脈曲張者如無禁忌證應用非選擇性β-受體阻滯劑進行治療小靜脈曲張者有紅色標志或進行性肝衰竭（Child-Pugh C）與中/大靜脈曲張者出血風險相似，應考慮預防性治療中/大靜脈曲張者有β-受體阻滯劑禁忌或不能耐受，應行內(nèi)鏡套扎（通常為首選療法）如無出血應行支持治療（除非肝臟疾病好轉(zhuǎn)及顯著的門脈高壓消失）,圖 非選擇性β-受體阻滯劑在肝硬化患者中有益（綠線

28、）及有害（紅線）作用機制,“-ve”代表陰性；”+ve”代表陽性,Serste T, et al. Hepatology, 2010, 52(3):1017-1022,圖 GFR與醛固酮（A）及MAP的關系（n=23，95%CI）,Krag A, et al. Gut, 2010, 59:105-110,GFR：腎小球濾過率；MAP：平均動脈壓,圖1 151例肝硬化及復發(fā)性腹水患者之生存曲線,Serste T, et al.

29、 Hepatology, 2010, 52(3):1017-1022,圖2 肝硬化伴復發(fā)性腹水患者β-受體阻滯劑組 與對照組的Kaplan-Meier存活率曲線比較,Serste T, et al. Hepatology, 2010, 52(3):1017-1022,圖3 獨立預測死亡的Cox多因素回歸,Serste T, et al. Hepatology, 2010, 52(3):1017-1022,該研究并非

30、RCT - 對照組可能無靜脈曲張 - 僅部分病人檢測了HVPG難以評估NSBB與死因（HCC）的關系 - 2/3病例死于HCC或膿毒癥 - 并無病例死于心血管或脾臟功能不全患者入組時間不連續(xù)，且入組時約半數(shù)并無靜脈曲張,Wong F, et al. Hepatology, 2010, 52:811-813,心得安對肝硬化及復發(fā)性腹水者生存的影響：質(zhì)疑,心得安對肝硬化及復發(fā)性腹水者生存

31、的影響：質(zhì)疑,入組時NSBB與對照組相比多項指標有差異 - 食管靜脈曲張更高：77/77(100%) VS. 3/74(4.1%)(P＜0.001) - Bp更低(P ＜0.0001) - T.Bil更高(P＜0.01) - Child-Pugh C級人數(shù)更多(60.8% VS. ＞4.0% ，P=0.083) - 血清鈉更低，肝性腦病及HCC更多（Lo GH）不能排除的生存影響因素

32、（Lo GH） - CHB的抗HBV治療 - 酒精性肝病的戒酒 - 復發(fā)性腹水的干預治療：如TIPS等兩組死因未能交代清楚（Lo GH）,Lo GH, et al. Gut, 2011,心得安在預防上消化道出血中的作用：小結(jié),缺點： - 降低心輸出量，增加發(fā)生HRS的風險優(yōu)點： - 降低門靜脈壓力，減少靜脈曲張出血風險 - 減少細菌移位，減少發(fā)生SBP的風險應用體會：

33、 - 慎用于心輸出量降低的失代償性肝硬化， 必要時降低劑量 - 禁用于上消化道大出血,國際有關共識,表 重癥肝病合并癥的預防與治療原則,,,,Schuppan D, Afdhal ZH. Liver cirrhosis. Lancet, 2008; 371: 838–351,,,,表 重癥肝病合并癥的預防與治療原則（Ⅱ）,,,,Schuppan D, Afdhal ZH. Liver cirrhosis. L

34、ancet, 2008; 371: 838–351,,總 結(jié),總 結(jié)（1）,AKI診斷設立的意義是突出實用性，初步發(fā)現(xiàn)國人肝衰竭中ATN 和GMN所占比例低于國外 （10.3% vs. 32%）肝硬化并低鈉血癥常見且預后不良， AVP在其發(fā)病機制中起關鍵作用，其拮抗劑vaptans代表了新的治療方案，其中托伐普坦（蘇麥卡）已上市，初步療效滿意,總 結(jié)（2）,頑固性腹水的主要方法有托伐普坦、反復大量穿刺放液（LVP）、 TIPS、