循證選擇腦保護(hù)藥物

1、循證選擇腦保護(hù)藥物,濟(jì)南市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科司敏,,腦保護(hù)劑概述腦保護(hù)劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)如何循證選擇腦保護(hù)劑,腦保護(hù)藥物,半個(gè)多世紀(jì)以來，人們一直在追求尋找一種具有保護(hù)神經(jīng)的藥物，期望能夠保護(hù)受傷的腦組織，減輕腦損害，但屢遭失敗，目前仍然沒有一種全球公認(rèn)有效的腦保護(hù)藥物,腦保護(hù)劑,概念未達(dá)成共識(shí)這類藥物的目的是能夠有效限制因缺血或其他原因而引起的腦組織損害的程度和范圍。在動(dòng)物試驗(yàn)上，腦保護(hù)劑用于減小梗死的面積，并通過對(duì)腦組織的病

2、理學(xué)檢查、梗死周邊區(qū)多項(xiàng)理化檢測(cè)以及測(cè)量梗死面積得到證實(shí)。但臨床缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。,腦保護(hù)劑的種類,鈣離子拮抗劑：尼莫地平自由基清除劑：抗氧化劑（依達(dá)拉奉）激素：甲強(qiáng)龍GABA激動(dòng)劑：地西泮谷氨酸拮抗劑：AMPA拮抗劑、海人酸拮抗劑、競(jìng)爭(zhēng)性NMDA拮抗劑生長(zhǎng)因子：成纖維生長(zhǎng)因子白細(xì)胞粘附抑制劑一氧化氮抑制劑阿片樣物質(zhì)拮抗劑：納洛酮、納美芬,腦保護(hù)劑的種類,磷脂膽堿前體：胞二磷膽堿5-羥色胺激動(dòng)劑鈉通道阻滯劑鉀通道開

3、放劑作用機(jī)制不明或多重作用藥物：腦活素、腦復(fù)康,神經(jīng)節(jié)苷脂循證醫(yī)學(xué)證據(jù),被認(rèn)為對(duì)中樞神經(jīng)和周轉(zhuǎn)神經(jīng)系統(tǒng)均有保護(hù)作用的藥物廣泛用于臨床通過檢索符合標(biāo)準(zhǔn)的有11項(xiàng)臨床研究包括了2257例急性缺血性腦血管病人其中只有3項(xiàng)是隨機(jī)過程，總共進(jìn)行了15-180天的隨訪觀察,神經(jīng)節(jié)苷脂循證醫(yī)學(xué)證據(jù),結(jié)果：追蹤到終點(diǎn)時(shí)治療組與安慰劑組病死率無顯著差別（OR=0.91 95%CI，0。73-1。14）48小時(shí)早期給藥與延遲治療之間無差別殘

4、疾程度評(píng)判方面，有2項(xiàng)試驗(yàn)顯示，采用神經(jīng)節(jié)苷脂治療后，BARTHEL指數(shù)評(píng)分改善，有2項(xiàng)試驗(yàn)中，8例病人因出現(xiàn)副作用停用，7例皮膚反應(yīng)，1例發(fā)生格林-巴利綜合征。,神經(jīng)節(jié)苷脂循證醫(yī)學(xué)證據(jù),綜合結(jié)論沒有充分證據(jù)表明，神經(jīng)節(jié)苷脂在治療缺血性腦卒中有益，使用應(yīng)慎重。,神經(jīng)節(jié)苷脂循證醫(yī)學(xué)證據(jù),歐洲及美國(guó)卒中指南都認(rèn)為還沒有試驗(yàn)顯示神經(jīng)保護(hù)劑對(duì)卒中預(yù)后有任何改善，因此沒有缺血卒中后應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)藥物的建議。,激素循證醫(yī)學(xué)證據(jù),2004年英國(guó)《柳葉

5、刀》大劑量激素治療急性顱腦損傷前瞻性、隨機(jī)雙盲、臨床對(duì)照研究入選10008例急性顱腦損傷、GCS<14分。5007例病人傷后8小時(shí)內(nèi)給予大劑量甲基強(qiáng)的松龍治療（48小時(shí)甲基強(qiáng)的松龍總劑量21.2克）對(duì)照組5001例同樣傷情病人給予安慰劑。,,P= 0.0001,激素循證醫(yī)學(xué)證據(jù),結(jié)論：激素治療組顯著增加了病人死亡率 導(dǎo)致死亡率增加的主要原因感染和消化道出血。研究結(jié)果呼吁急性顱腦損傷病人不應(yīng)該使用大劑量激素。有關(guān)

6、常規(guī)劑量激素治療急性顱腦創(chuàng)傷病人的療效爭(zhēng)議很大，目前尚無確切結(jié)論。,激素臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù),國(guó)內(nèi)外多個(gè)臨床醫(yī)學(xué)中心曾開展類固醇激素治療顱腦損傷病人的臨床研究，其療效存在較大爭(zhēng)議，大多數(shù)臨床研究結(jié)果令人失望。,鈣離子拮抗劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),歐洲國(guó)際多中心研究：鈣離子拮抗劑-尼莫地平（尼莫同）治療顱腦損傷和外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血(tSAH)為期12年、共進(jìn)行了四期、前瞻性、隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究。 I期對(duì)351例急性顱腦損傷病人進(jìn)行了前瞻性隨

7、機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無效。,鈣離子拮抗劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),II期對(duì)852例、前瞻性、隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究，證明對(duì)顱腦損傷病人無效，但在分析臨床資料后發(fā)現(xiàn)，尼莫同對(duì)外傷性蛛血病人（tSAH）有效。,鈣離子拮抗劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),III期：進(jìn)一步明確尼莫同對(duì)外傷性蛛血的療效尼莫同治療tSAH 123例、前瞻性、隨機(jī)雙盲、臨床對(duì)照研究結(jié)果也表明有效。,鈣離子拮抗劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),IV期大樣本前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究13個(gè)國(guó)家

8、、35個(gè)醫(yī)院進(jìn)行，592例tSAH病人前瞻性、隨機(jī)雙盲、臨床對(duì)照研究，結(jié)果：尼莫同無任何治療作用。由于尼莫同的臨床效果爭(zhēng)議很大，故國(guó)際上已經(jīng)不把尼莫地平列為治療急性顱腦損傷病人和tSAH病人的藥物（研究結(jié)果公開未發(fā)表）,白蛋白的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),2007年《新英格蘭醫(yī)學(xué)》白蛋白與生理鹽水治療急性顱腦損傷病人前瞻性、隨機(jī)雙盲、對(duì)照研究。入選標(biāo)準(zhǔn)：急性顱腦損傷、GCS≤13、CT掃描證實(shí)有顱腦損傷。入選病例460例,白蛋白的

9、循證醫(yī)學(xué)證據(jù),231 例(50.2%)白蛋白治療組，全部采用4％白蛋白液體治療28天或直至死亡； 229 例(49.8%)為生理鹽水對(duì)照組。兩組病人治療前的臨床指標(biāo)（年齡、傷情、CT掃描）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。460例病人中，重型顱腦損傷病人（GCS 3?8分）：白蛋白治療組160 例（69.3%），生理鹽水對(duì)照組158例（69.0%）。傷后24個(gè)月臨床療效隨訪結(jié)果,白蛋白的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),結(jié)果：214例白蛋白組死亡71例(33.2%)

10、, 206例生理鹽水組死亡42例 (20.4%)(P = 0.003). 重型顱腦損傷病人中，146例白蛋白治療組死亡61例(41.8%)，144例生理鹽水對(duì)照組死亡32例(22.2%)（P<0.001)。中型顱腦損傷病人中,50例白蛋白治療組死亡8例(16.0%)，37例生理鹽水對(duì)照組死亡8例(21.6%) （P = 0.50)結(jié)論：白蛋白增加重型顱腦損傷病人死亡率。,白蛋白的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),白蛋白是目前臨床治療急性顱腦損

11、傷腦水腫的常用藥物。但是，國(guó)際多中心臨床研究結(jié)果得出相反的結(jié)論。,自由基清除劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),Tirilazad是一種很強(qiáng)的自由基清除劑。它被認(rèn)為比傳統(tǒng)類固醇的抗腦水腫更有效，并且沒有糖皮質(zhì)激素的副作用。美國(guó)多中心對(duì)1700例重型顱腦傷病人的前瞻性、隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究。結(jié)果表明它對(duì)急性顱腦創(chuàng)傷病人無顯著療效。,自由基清除劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),聚乙烯包裹超氧化物歧化酶（PEG-SOD）是另一種強(qiáng)大的自由基清除劑。美國(guó)弗吉利亞醫(yī)學(xué)院M

12、uizelaar 報(bào)道PEG-SOD治療顱腦損傷病人有效的Ⅱ期臨床研究結(jié)果。但隨后美國(guó)29個(gè)中心的對(duì)463例重型顱腦損傷病人進(jìn)行前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究。,自由基清除劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),結(jié)果：傷后3個(gè)月隨訪1萬單位/kg PEG-SOD治療組病人GOS評(píng)分提高7.9％。傷后6個(gè)月時(shí)提高6％，但都未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他劑量治療與對(duì)照組無差異。,自由基清除劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),目前還有其他類型自由基清除劑正在臨床試驗(yàn)中，療效有待評(píng)價(jià)。,

13、谷氨酸拮抗劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),Selfotel是于1988年世界上合成的第1種谷氨酸受體拮抗劑。Ⅰ期志愿者試驗(yàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)它會(huì)引起精神/心理疾病的副作用；Ⅱ期108例急性顱腦損傷病人的臨床研究顯示具有降低顱內(nèi)壓作用；Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)860例重型顱腦損傷病人進(jìn)行了大規(guī)模前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究，研究結(jié)果證明無效。,谷氨酸拮抗劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),Cerestat是谷氨酸的非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，它結(jié)合在谷氨酸受體通道上鎂的結(jié)合位點(diǎn)，并且只有當(dāng)受體被高

14、濃度谷氨酸激活時(shí)才發(fā)揮藥理作用。Ⅲ期臨床試驗(yàn)共有歐洲和美國(guó)的70個(gè)中心對(duì)340例顱腦損傷病人進(jìn)行了前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究，研究結(jié)果顯示無效。,谷氨酸拮抗劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),CP101-606比前二者的副作用少。它在腦組織的濃度是血漿中的4倍，可以很快達(dá)到治療濃度。Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)400例顱腦損傷病人進(jìn)行了前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究，研究結(jié)果顯示無效。,谷氨酸拮抗劑,谷氨酸拮抗劑D-CPP-ene歐洲51個(gè)中心進(jìn)行了前瞻性隨機(jī)雙盲臨

15、床對(duì)照研究，治療920例急性顱腦損傷病人。傷后6個(gè)月時(shí)隨訪。結(jié)果顯示，治療組病人預(yù)后比安慰劑組差，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,谷氨酸拮抗劑,Dexanabinol不但是非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA抑制劑，還是自由基清除劑、抗氧化劑和抗α腫瘤壞死因子致炎作用的抑制劑。 以色列6個(gè)神經(jīng)外科中心進(jìn)行急性顱腦創(chuàng)傷病人前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究。101個(gè)病人隨機(jī)受了不同劑量Dexanabinol或安慰劑。結(jié)果顯示它能降低顱腦創(chuàng)傷病人低血壓和死亡率，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差

16、異。,鎂離子,2007年英國(guó)《柳葉刀神經(jīng)病學(xué)》雜志上發(fā)表了的一組美國(guó)7個(gè)醫(yī)學(xué)中心采用硫酸鎂治療499例急性顱腦損傷前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究結(jié)果。研究分組：低劑量組(血漿鎂離子濃度1.0-1.85mmol/l),高劑量組(1.25-2.5mmol/l)和對(duì)照組。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)病人死亡率:對(duì)照組(48%)、低劑量組(54%)(p=0.007)、高劑量組(52%)(p=0.7)。研究表明硫酸鎂對(duì)急性顱腦創(chuàng)傷病人無效，甚至有害。,緩激肽拮抗

17、劑,緩激肽拮抗劑—Bradycor美國(guó)的39個(gè)中心進(jìn)行前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究在，以ICP作為主要觀察目標(biāo)。共治療139個(gè)病例。結(jié)果表明治療組和對(duì)照組之間沒有顯著差異。由于該藥物的安全性差，中止了該項(xiàng)目的臨床研究。,線粒體功能保護(hù)劑,線粒體功能保護(hù)劑SNX-111用于治療急性顱腦損傷病人的臨床多中心研究。160例病人治療結(jié)果令人失望，治療組病人死亡率為25％，安慰劑組死亡率為15％。 由于給藥組的死亡率高于安慰劑組時(shí)，這個(gè)

18、試驗(yàn)被停止。,其他神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物,神經(jīng)生長(zhǎng)因子，腦活素等多肽類營(yíng)養(yǎng)藥物都未行嚴(yán)格隨機(jī)雙盲多中心前瞻性對(duì)照研究，療效尚無法判斷。,腦保護(hù)劑循證醫(yī)學(xué)證據(jù)現(xiàn)狀,腦保護(hù)藥物缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)提示無確切療效的腦保護(hù)藥物,如何看待循證醫(yī)學(xué)證據(jù),國(guó)際多中心臨床研究設(shè)計(jì)仍存在某些不合理性 如：國(guó)際前瞻性隨機(jī)雙盲多中心臨床對(duì)照研究的藥物劑量明顯超過我國(guó)臨床實(shí)際使用劑量（連續(xù)靜脈滴注4％白蛋白液體28天，48小時(shí)靜脈滴注超大劑量甲基強(qiáng)的松

19、龍21.2克等）。,如何看待循證醫(yī)學(xué)證據(jù),缺乏I級(jí)臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，不等同于臨床無效 盡管ATP、 CoA、維生素B6和維生素C治療急性顱腦創(chuàng)傷病人也，但經(jīng)過長(zhǎng)期臨床應(yīng)用實(shí)踐證明它們無毒副作用、價(jià)格便宜、藥理作用明確，推薦使用。,如何看待循證醫(yī)學(xué)證據(jù),積極開展前瞻性隨機(jī)雙盲多中心臨床對(duì)照研究（循證醫(yī)學(xué)I級(jí)證據(jù)），開發(fā)有效的腦保護(hù)營(yíng)養(yǎng)藥物，確實(shí)提高病人治療效果。,如何看待循證醫(yī)學(xué)證據(jù),辯證的關(guān)系 結(jié)合病人實(shí)際情況，依據(jù)中國(guó)《藥

20、典》，合理選擇使用腦保護(hù)藥物。,如何合理選擇腦保護(hù)藥物,現(xiàn)狀：腦保護(hù)劑使用泛濫缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：除尼莫地平治療自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)外，其他均無。僅憑動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的證據(jù)藥商或媒體的炒作,如何合理選擇腦保護(hù)藥物,參考指南規(guī)范化治療原發(fā)病是最好的腦保護(hù) 如缺血性腦卒中：早期溶栓，建立有效的側(cè)枝循環(huán)以達(dá)到糾正缺血的目的。 可經(jīng)驗(yàn)性選擇腦保護(hù)藥物，但其作用次于病因治療綜合治療，雞尾酒療法。,小結(jié),腦保護(hù)劑缺乏循證