醫(yī)藥行業(yè)腫瘤創(chuàng)新藥系列報告之三：肺癌，從小分子靶向藥到免疫治療

1、<p>　　我們于2018.01.10發(fā)布的創(chuàng)新藥深度報告《創(chuàng)新藥研發(fā)周期理論、創(chuàng)新藥 研發(fā)回報率研究》提出本輪創(chuàng)新藥大周期核心驅(qū)動力為攻克癌癥，而創(chuàng)新藥 研判需要綜合研發(fā)、臨床及市場數(shù)據(jù)，為此我們特推出腫瘤創(chuàng)新藥系列專題， 此為系列三—肺癌篇。</p><p>　　表1：中國城市居民前十大死亡原因（2016年）圖1：癌癥細(xì)胞十大特征及其對應(yīng)治療方案</p><p>　　資料來

2、源：衛(wèi)計委統(tǒng)計年鑒，研究資料來源：《Hallmarks of Cancer The Next Generation》，</p><p><b>　　研究</b></p><p>　　中國每年新發(fā)肺癌患者約73萬人，肺癌預(yù)后較差，5年生存率約20%，尚有 較大臨床需求未滿足；近年來，肺癌領(lǐng)域創(chuàng)新藥開發(fā)以小分子靶向藥、免疫 治療及抗血管生成為主，2017年全球已上市的

3、肺癌相關(guān)創(chuàng)新藥達(dá)140億美金， 且處于快速放量階段</p><p>　　小分子靶向藥：驅(qū)動基因陽性晚期NSCLC患者的首選治療策略；隨著研發(fā)的深入， 靶向藥物開發(fā)人群進(jìn)一步細(xì)分，已從常見基因突變過渡到罕見基因突變，且隨著 以TKI為代表的小分子靶向藥研發(fā)技術(shù)逐步成熟，研發(fā)代際更迭加速，競爭加劇。</p><p>　　PD-(L)1：長期獲益顯著，晚期肺癌的5年生存率從4.8%提升至16

4、%，但單藥治療有效率低，未來有望通過聯(lián)合治療（聯(lián)合化療、放療、靶向藥等）進(jìn)一步提高 免疫治療的有效率。</p><p>　　抗血管生成：目前，小分子抗血管生成靶向藥主要用于末線治療，相關(guān)臨床研究多聚焦于其聯(lián)合用藥的探索，未來抗血管生成有望通過與TKI及免疫治療聯(lián)合用藥， 起到“1+1＞2”的效果。</p><p>　　投資建議：伴隨基礎(chǔ)科學(xué)及臨床的推進(jìn)，靶向藥及免疫治療將大大改善肺癌患

5、者的預(yù)后，帶動肺癌藥物治療的擴(kuò)容；隨著研發(fā)競爭加劇，我們認(rèn)為時間卡位及臨床療效尤為重要，看好國內(nèi)創(chuàng)新藥領(lǐng)先企業(yè)恒瑞醫(yī)藥，此外，相關(guān)標(biāo)的為百濟(jì)神州、正大天晴、貝達(dá)藥業(yè)、君實生物及華東醫(yī)藥等</p><p>　　?風(fēng)險提示：競爭加劇風(fēng)險，醫(yī)保政策風(fēng)險，研發(fā)失敗風(fēng)險</p><p><b>　　主要內(nèi)容</b></p><p>　　精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代的

6、肺癌診療</p><p>　　靶向治療：從常見突變到罕見突變</p><p>　　免疫治療：長期獲益顯著，有效率待提升</p><p>　　抗血管生成：單藥與聯(lián)用</p><p><b>　　投資建議及相關(guān)標(biāo)的</b></p><p><b>　　4</b></p>

7、;<p>　　肺癌是中國和世界范圍發(fā)病率最高的癌癥，據(jù)統(tǒng)計，2015年中國新發(fā)肺癌病</p><p>　　例約73.3萬人，其中約85%的患者為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）</p><p>　　早期肺癌患者預(yù)后較好，但由于肺癌確診時多數(shù)患者分期較晚，整體肺癌五 年生存率僅20%左右；目前指南推薦的肺癌早期篩查的方法為低劑量螺旋CT， 美國國家肺篩查試驗顯示，與胸片相比，經(jīng)低劑量

8、螺旋CT篩查的具有高危因 素的人群肺癌相關(guān)病死率降低了20%</p><p>　　圖2：中國前十大新發(fā)癌癥（2015E，萬人）</p><p>　　圖3：高危人群推薦低劑量螺旋CT篩查</p><p><b>　　甲胰宮</b></p><p><b>　　腦和神</b></p>&l

9、t;p><b>　　乳結(jié)</b></p><p><b>　　食</b></p><p><b>　　73.3</b></p><p>　　www.swsresearch.com</p><p>　　資料來源：《Cancer Statistics in China, 20

10、15》，CSCO，研究5</p><p>　　肺癌由于初診時多為晚期，5年生存率僅20%左右，生存率亟待提升，整個</p><p>　　肺癌領(lǐng)域尚存在較大的臨床需求未被滿足</p><p>　　據(jù)文獻(xiàn)所述，在2007年到2013年間，美國初次診斷肺癌為I期的患者僅占到21%，</p><p>　　5年生存率為55%，初診為IV期的患者占比4

11、4%，5年生存率僅為4.2%。</p><p>　　圖4：2010-14年中美癌癥5年生存率（%）</p><p>　　圖5：2007-2013年間美國肺癌初診分期與生存率關(guān)系</p><p>　　資料來源：CONCORD-3，研究</p><p>　　資料來源：《Annual Report to the Nation on the Stat

12、us of Cancer, part I: National cancer statistics》，研究</p><p>　　圖6：近20年晚期非小細(xì)胞肺癌發(fā)展歷程</p><p>　　資料來源：《The biology and management of non-small cell lung cancer》，研究</p><p>　　晚期非小細(xì)胞肺癌的診療在過去

13、十余年間發(fā)生巨大的變化，以驅(qū)動基因為靶點的酪氨酸酶抑制劑的和免疫治療的開發(fā)和應(yīng)用極大的改善了晚期非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后，肺癌的診療步入全新時期，肺癌的分型從病理組織學(xué)分型進(jìn)一步細(xì)分為基于基因驅(qū)動的分型</p><p>　　肺癌的組織病理學(xué)分類較復(fù)雜，根據(jù)WHO2015版分類標(biāo)準(zhǔn)，肺癌可分為腺癌、 鱗癌、小細(xì)胞癌等亞型，其中小細(xì)胞癌除外的亞型由于特點及治療方法存在共性 統(tǒng)稱為非小細(xì)胞癌（NSCLC）；隨著靶

14、向治療的發(fā)展，肺癌的分子分型越來越重要，肺癌中常見的基因分型包括EGFR突變、ALK重排及ROS1融合等</p><p>　　表2：中國肺癌患者病理分型及常見突變類型</p><p><b>　　合計73</b></p><p>　　www.swsresearch.com</p><p>　　資料來源：《6,058例肺

15、癌患者病理類型和臨床流行病學(xué)特征的分析》，研究8</p><p>　　常見肺癌亞型組織切片：組織形態(tài)學(xué)（HE染色）明確小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞</p><p>　　肺癌；可進(jìn)一步使用免疫組化（ TTF-1、P40等）來明確鱗癌和腺癌。</p><p>　　圖7：常見肺癌亞型組織切片</p><p>　　資料來源：《UHRF1 is a Pote

16、ntial Molecular Marker for Diagnosis and Prognosis of Bladder Cancer》，研究</p><p>　　圖8：肺腺癌及肺鱗癌常見的基因突變類型</p><p>　　已有相關(guān)靶向藥生物標(biāo)志物主要：</p><p>　　EGFR突變、ALK重排、ROS1 重排、BRAF突變</p><p&

17、gt;　　處于臨床階段的生物標(biāo)志物：</p><p>　　HER2突變、RET重排、MET突變等</p><p>　　KRAS是一個預(yù)后生物標(biāo)志物，與沒有KRAS突變相比，存在KRAS 突變預(yù)示NSCLC患者的生存差</p><p>　　EGFR、 KRAS和ALK遺傳學(xué)改變通常不重疊。BRAF突變與EGFR 突變或ALK重排通常不重疊</p><

18、;p>　　資料來源：《The biology and management of non-small cell lung cancer》，研究</p><p><b>　　萬</b></p><p><b>　　80%，58.7萬</b></p><p><b>　　25%,14.7萬</b>&

19、lt;/p><p><b>　　早期</b></p><p><b>　　>4</b></p><p><b>　　7</b></p><p><b>　　42%，21萬</b></p><p><b>　　EGFR+

20、 </b></p><p><b>　　5%，2.5萬</b></p><p><b>　　ALK</b></p><p><b>　　1.5%，0.8萬</b></p><p><b>　　1.5%，0.8萬</b></p>

21、<p><b>　　BRAF</b></p><p><b>　　50%，25.5萬</b></p><p><b>　　NCCN</b></p><p><b>　　一、后續(xù)治療</b></p><p>　　1、 nivolumab</

22、p><p>　　、2、 pembrolizumab（PD-L1≥1%）</p><p>　　3、 atezolizumab</p><p>　　二、一線治療（驅(qū)動基因陰性）</p><p>　　1、 pembrolizumab (PD- L1≥50% )</p><p>　　2、Pembro+化療</p>

23、<p>　　3、 Atezolizumab+化療±貝發(fā)珠</p><p><b>　　CSCO</b></p><p>　　、nivolumab (二線)</p><p>　　、末線治療： 安羅替尼</p><p>　　資料來源：CSCO，NCCN,研究</p><p>　　近

24、十年來，晚期非小細(xì)胞肺癌的藥物發(fā)展主要集中在小分子靶向藥及免疫治療，2017年相關(guān)藥物全球銷售額近140億美元，國內(nèi)由于上市較晚，且近兩年才陸續(xù)納入醫(yī)保報銷，市場規(guī)模尚小</p><p>　　表3：晚期非小細(xì)胞肺癌主要靶向藥及免疫治療相關(guān)藥物梳理</p><p>　　www.swsresearch.com</p><p>　　資料來源：PDB, insight，研究

25、12</p><p>　　從目前臨床數(shù)據(jù)來看，相對化療時代，小分子靶向藥及免疫治療已大幅延長</p><p>　　肺癌部分亞型患者的生存期，但肺癌中尚有較大的臨床需求未被滿足。</p><p>　　我們認(rèn)為目前處于靶向藥及免疫治療快速發(fā)展階段，隨著研究的深入及臨床試驗的推進(jìn)，未來更多的患者將從中獲益，隨之而來的便是整個肺癌藥物市場的擴(kuò)容</p>&l

26、t;p>　　www.swsresearch.com13</p><p><b>　　主要內(nèi)容</b></p><p>　　精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代的肺癌診療</p><p>　　靶向治療：從常見突變到罕見突變</p><p>　　免疫治療：長期獲益顯著，有效率待提升</p><p>　　抗血管生成：單

27、藥與聯(lián)用</p><p><b>　　投資建議及相關(guān)標(biāo)的</b></p><p><b>　　14</b></p><p>　　根據(jù)靶向藥獲批情況，NCCN目前推薦檢測的關(guān)于NSCLC生物標(biāo)志物主要為：</p><p>　　EGFR突變、ALK重排、ROS1重排、BRAF突變以及PD-1受體表達(dá)水平

28、； 其他標(biāo)志物如HER2、MET擴(kuò)增等相關(guān)靶向藥尚在臨床研究中</p><p>　　各個驅(qū)動基因?qū)?yīng)患者特點及病理亞型有所不同，如EGFR突變以非吸煙人群、腺癌居多，且亞洲人群突變比例高達(dá)50%，白種人僅10%</p><p>　　表4：NSCLC相關(guān)驅(qū)動基因梳理</p><p>　　資料來源：NCCN，研究，注：mPFS即中位無進(jìn)展生存期，為粗體首推治療藥物的相關(guān)

29、臨床試驗結(jié)果</p><p>　　EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制劑）是目前治療EGFR突變陽性NSCLC患者的最有效藥物，截止目前EGFR-TKI已開發(fā)至第三代。其中2015年上市的三代EGFR-TKI奧希替尼以其優(yōu)異的臨床療效已是EGFR突變NSCLC一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)</p><p>　　EGFR是NSCLC中最常見的驅(qū)動基因，多見于腺癌、非吸煙人群，EGFR突變在白 種人NSCL

30、C患者中約占10%，在亞洲NSCLC患者中占比則高達(dá)50%</p><p>　　表5：常見EGFR-TKI梳理</p><p><b>　　二代</b></p><p>　　資料來源：Insight，醫(yī)藥魔方，NCCN，研究；mPFS出自相關(guān)藥品的臨床試驗</p><p>　　EGFR是常見的細(xì)胞表面受體酪氨酸激酶，EG

31、FR-TKI通過抑制胞內(nèi)酪氨酸激酶的磷酸化來阻斷下游信號傳遞，其基因結(jié)構(gòu)主要分為細(xì)胞外配體結(jié)合域、跨膜區(qū)與細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶域，共28個外顯子構(gòu)成。其中肺癌中多數(shù)突變發(fā)生于18-21號外顯子，突變類型不同，EGFR-TKI的臨床療效也不同</p><p>　　常見的敏感EGFR突變：外顯子19缺失（占EGFR突變患者45%）和外顯子21點突變（L858R占40%）；EGFR外顯子20插入突變的患者通常對EGFR T

32、KIs原發(fā)耐藥耐藥</p><p>　　圖9：EGFR基因結(jié)構(gòu)和突變圖示</p><p>　　資料來源：《EGFR exon 20 insertion mutations in non-small-cell lung</p><p>　　www.swsresearch.com</p><p>　　cancer: preclinical da

33、ta and clinical implications》，研究17</p><p>　　根據(jù)一項流行病學(xué)調(diào)查研究（n=5363）,我國肺癌患者常見的敏感EGFR突</p><p>　　變類型約88.1%，罕見的突變占比約11.9%，其中罕見占比較高的為外顯子</p><p>　　20插入（31%）及G719X（21%）</p><p>　

34、　圖10：中國EGFR罕見突變占比約11.9%</p><p>　　罕見突變類型, 11.90%</p><p>　　常見突變類型, 88.10%</p><p>　　圖11：中國EGFR罕見突變分布</p><p>　　www.swsresearch.com</p><p>　　資料來源：《A comprehensi

35、ve review of uncommon EGFR mutations in patients with non- small cell lung cancer》，研究；注：圖abcde分別為餅狀圖f對應(yīng)顏色具體突變比例18</p><p>　　各個EGFR-TKI對各個突變類型敏感度不同：一代TKI（吉非替尼、厄洛替尼） 主要對常見的突變Del19及L858R有效；二代TKI阿法替尼在常見突變的基礎(chǔ) 上對S

36、7681I、L861Q、G719X等幾個罕見突變也有效；三代TKI奧希替尼增 加靶向T790M</p><p>　　罕見突變中外顯子20插入突變從目前已上市的EGFR-TKI中獲益較少，在研的poziotinib 對20 號外顯子突變患者的有效率高達(dá)64%， 疾病控制率達(dá)100%，為此類患者帶來希望</p><p>　　圖12：不同的突變類型對應(yīng)不同的治療策略</p><

37、;p>　　資料來源：《 Not all epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer are created</p><p>　　www.swsresearch.com</p><p>　　equal: Perspectives for individualized treatment strategy 》，研究

38、19</p><p>　　圖13：各個EGFR-TKI對不同的EGFR突變類型敏感度（IC50(nM））</p><p>　　外顯子 突變點位突變類型</p><p><b>　　一代二代三代</b></p><p><b>　　20</b></p><p>&l

39、t;b>　　21</b></p><p>　　EGFR野生型血漿藥物濃度</p><p>　　9350＞10000＞100＞1000＞100030781549</p><p>　　（448-2717）（2717-4040）（69-130） （166-238） （N/A-132） （400-600） N/A-N/A</p>

40、<p>　　資料來源：《 Not all epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer are created equal:</p><p>　　Perspectives for individualized treatment strategy 》，研究；注：IC50(nM)值<10, 10–99, 100–</p&

41、gt;<p>　　www.swsresearch.com</p><p>　　999 and ≥1000分別以藍(lán)色、淺藍(lán)色、黃色及橘色表示20</p><p>　　圖14：吉非替尼圖15：厄洛替尼圖16：?？颂婺?lt;/p><p><b>　　圖17：阿法替尼</b></p><p><b>

42、　　圖18：達(dá)克替尼</b></p><p><b>　　圖19：奧希替尼</b></p><p>　　資料來源：藥品說明書，研究</p><p>　　?？颂婺釣閲a(chǎn)1.1類創(chuàng)新藥，屬于第一代EGFR-TKI，原研為貝達(dá)藥業(yè)。</p><p>　　2011年在中國獲批上市，2018年前三季度銷售額達(dá)9億元&l

43、t;/p><p>　　?？颂婺崛谂R床試驗（ICOGEN）評價了其和吉非替尼單藥治療既往接受過一 個或兩個化療的局部晚期（IIIB或IV期）或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的療效和安全性，證實?？颂婺岵涣佑诩翘婺?；上市后四期臨床進(jìn)一步證明了埃 克替尼一線治療EGFR突變晚期肺癌療效</p><p>　　圖20：ICOGEN試驗-?？颂婺崤c吉非替尼PFS對比圖</p>

44、<p>　　圖21：?？颂婺嵋吧团c突變型療效對比</p><p>　　注：樣本 突變型 n=29，野生型 n=39 資料來源：埃克替尼說明書，研究</p><p>　　二代EGFR-TKIs主要為：阿法替尼（BI）和達(dá)克替尼（NDA,輝瑞），與一</p><p><b>　　代相比：</b></p><p&g

45、t;　　二代EGFR-TKIs療效上有所獲益：達(dá)克替尼與吉非替尼頭對頭 mPFS為 14.7m vs 9.2m；阿法替尼與吉非替尼頭對頭 mPFS為11.0m vs 10.9m</p><p>　　3級及以上副作用較大：達(dá)克替尼vs吉非替尼為63% vs 41%，阿法替尼vs吉非替</p><p>　　尼為31% vs 18%</p><p>　　圖22：阿法替尼P

46、FS優(yōu)于吉非替尼</p><p>　　資料來源：LUX-Lung 7，研究</p><p>　　圖23：達(dá)克替尼PFS優(yōu)于吉非替尼</p><p>　　資料來源：ARCHER 1050，研究</p><p>　　根據(jù)LUX-lung2,3,6合并分析，阿法替尼對G719X等幾個罕見突變也有獲益，</p><p>　　但

47、對原發(fā)T790M突變及20外顯子插入突變未見臨床獲益，據(jù)此2018年初，</p><p>　　FDA擴(kuò)大阿法替尼一線適應(yīng)癥范圍—用于腫瘤具有非耐藥性罕見EGFR突變</p><p>　?。↙861Q、G719X和/或S768I）的NSCLC患者的治療</p><p>　　圖24：阿法替尼對罕見突變的PFS獲益</p><p>　　表6：阿法替

48、尼對具體罕見突變臨床獲益</p><p>　　資料來源：LUX-lung2,3,6，研究；注：group1為18-21外顯子少見突變；group2為原發(fā)</p><p>　　T790M突變；group3為20外顯子插入突變</p><p>　　大多數(shù)敏感EGFR突變NSCLC患者在使用一二代TKIs治療10個月左右后疾病會進(jìn)展，即獲得性耐藥。獲得性耐藥可能與組織學(xué)從

49、NSCLC轉(zhuǎn)變?yōu)镾CLC以及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化有關(guān)，也可能與EGFR突變狀態(tài)有關(guān)，如EGFR T790M耐藥突變，約占EGFR患者的60%。奧西替尼原研AZ，2015年上市獲批的首個適應(yīng)癥即作為二線治療對EGFR T790M耐藥突變</p><p>　　AURA3 結(jié)果顯示， 二線治療奧希替尼對比化療， mPFS 顯著提升（ 10.1m</p><p>　　vs4.4m），ORR顯著提高（71%

50、vs31%）</p><p>　　圖25：EGFR耐藥突變機(jī)理</p><p>　　EGFRT790MMET擴(kuò)增小細(xì)胞轉(zhuǎn)化HER2擴(kuò)增未知</p><p>　　資料來源：《HER2 amplification: A potential mechanism of acquired resistance to egfr inhibition in EGFR -m

51、utant lung cancers that lack the second-site EGFRT790Mmutation》， 研究</p><p>　　圖26：奧希替尼PFS顯著優(yōu)于化療</p><p>　　資料來源：AURA3，研究</p><p>　　奧希替尼對敏感EGFR突變及EGFR T790M均有抑制，以二線適應(yīng)癥獲批上</p><

52、p>　　市后，AZ設(shè)計了FLAURA研究向一線拓展</p><p>　　臨床療效：奧希替尼顯著改善患者mPFS（18.9m vs.10.2m）；腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率， 對照組為15%，奧希替尼組僅6%;腦轉(zhuǎn)移組mPFS也顯著改善（15.2m vs 9.6m）</p><p>　　副作用：3度或以上不良事件奧希替尼組為34%，對照組為45%</p><p>　　據(jù)此20

53、17.04FDA批準(zhǔn)奧希替尼一線治療NSCLC EGFR突變患者</p><p>　　圖27：奧希替尼PFS顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)EGFR-</p><p><b>　　TKI</b></p><p>　　圖28：基線腦轉(zhuǎn)移患者PFS，奧希替尼顯著優(yōu)于標(biāo)</p><p><b>　　準(zhǔn)EGFR-TKI</b>

54、</p><p>　　資料來源：FLAURA，研究資料來源：FLAURA，研究</p><p>　　2018年ESMO大會公布了奧希替尼耐藥數(shù)據(jù)，從現(xiàn)有數(shù)據(jù)分析，不管是一線還是二線治療，奧希替尼耐藥后突變類型相對分散，不存在占多數(shù)的突變， 最常見為MET 擴(kuò)增(15%~19%) 、EGFR c797s 突變(7%~15%) 。針對</p><p>　　c797s耐

55、藥的新一代TKI也正在研究開發(fā)中，為患者帶來希望</p><p>　　AURA3結(jié)果顯示，二線奧希替尼治療進(jìn)展或中斷的患者中，49%的患者出現(xiàn)</p><p>　　T790M突變消失，MET擴(kuò)增最常見（19%）其次是EGFR c797s突變（15%）</p><p>　　圖29：奧希替尼二線治療治療后獲得性耐藥機(jī)理</p><p>　　www

56、.swsresearch.com</p><p>　　資料來源：ESCO2018，研究27</p><p>　　2018年ESMO大會公布了奧希替尼耐藥數(shù)據(jù)，從現(xiàn)有數(shù)據(jù)分析，不管是一線還是二線治療，奧希替尼耐藥后突變類型相對分散，不存在占多數(shù)的突變， 最常見為MET 擴(kuò)增(15%~19%) 、EGFR c797s 突變(7%~15%) 。針對</p><p>　　

57、c797s耐藥的新一代TKI也正在研究開發(fā)中，為患者帶來希望</p><p>　　FLAURA結(jié)果顯示，一線奧希替尼治療進(jìn)展或中斷的患者中，未發(fā)現(xiàn)T790M突變， 其最常見的獲得性耐藥機(jī)制是MET擴(kuò)增（15%）及EGFR c797s突變（7%）。其他耐藥突變包括HER2擴(kuò)增、PIK3CA突變等</p><p>　　圖30：奧希替尼一線治療治療后獲得性耐藥機(jī)理</p>&l

58、t;p>　　資料來源：ESCO2018，研究</p><p>　　EGFR與HER2同屬于表皮生長因子家族，且兩個基因的20外顯子突變發(fā)生 于相似位置，分子、生物學(xué)特征和藥物響應(yīng)均具有相似性質(zhì)，因此廣義上外 顯子20突變包含EGFR和HER2的20突變；20外顯子突變在EGFR中占比約5%，HER2中占比則高達(dá)90%，結(jié)合NSCLC患者中EGFR及HER2突變比例， 預(yù)計20外顯子突變約占我國NSCLC患者

59、5%，近3.6萬人</p><p>　　20號外顯子插入突變造成的“藥物結(jié)合口袋”與T790M相比更小，“空間位阻”影響其與奧希替尼結(jié)合能力，Poziotinib相比奧希替尼更小，且柔性更高，使得它能更好的與20號外顯子突變體結(jié)合</p><p>　　圖31：奧希替尼圖32：Poziotinib</p><p>　　資料來源：維基百科，研究</p>

60、<p>　　Poziotinib由韓國韓美藥品研發(fā)公司開發(fā)的pan-HER酪氨酸酶抑制劑，綠葉制藥擁有其在中國市場的權(quán)利，Spectrum擁有中國和韓國市場之外的權(quán)利， 目前處于二期臨床，細(xì)胞實驗表明其與EGFR 20ins能力顯著高于阿法替尼及奧希替尼。</p><p>　　最新的二期臨床結(jié)果顯示Poziotinib針對20號外顯子插入的有效率高達(dá)64%，疾 病控制率達(dá)100%。</p&g

61、t;<p>　　圖33：奧希替尼圖34：Poziotinib</p><p>　　資料來源：維基百科，研究</p><p>　　越來越多的EGFR-TKI上市為EGFR突變陽性晚期NSCLC患者的精準(zhǔn)醫(yī)療提供更多可能性，未來肺癌的治療策略將在液體活檢和NGS的指導(dǎo)下，探索最合理的TKI“排兵布陣”，為患者爭取最大的生存獲益</p><p>　　06

62、12182430</p><p>　　PFS(months)</p><p>　　資料來源：ASCO，研究</p><p>　　EGFR-TKI在晚期NSCLC大展異彩，展望未來，EGFR-TKI發(fā)展的兩個方向： 一是聯(lián)合化療用于晚期NSCLC，進(jìn)一步延長晚期患者的生存期；二是向早期 拓展，用于輔助治療</p><p>　　NEJ00

63、9試驗是一項日本的三期臨床研究，其結(jié)果表明吉非替尼聯(lián)合化療相比吉非替尼單藥顯著延長了患者總生存期（55.2個月VS.38.8個月），PFS結(jié)果可與三代</p><p>　　TKI一線治療相媲美，NEJ009證實了TKI+化療的優(yōu)勢，而三代TKI+化療的臨床研試驗也正在進(jìn)行中（NEJ032A）</p><p>　　圖35：NEJ009試驗 PFS結(jié)果圖36：NEJ009試驗 OS結(jié)果<

64、;/p><p>　　EGFR-TKI在晚期NSCLC大展異彩，展望未來，EGFR-TKI發(fā)展的兩個方向： 一是聯(lián)合化療用于晚期NSCLC，進(jìn)一步延長晚期患者的生存期；二是向早期 拓展，用于輔助治療</p><p>　　ADJUVANT研究對象為Ⅱ-ⅢA期非小細(xì)胞肺癌患者，結(jié)果顯示：吉非替尼組中位</p><p>　　DFS較化療組顯著延長10.7個月（28.7個月 vs

65、 18.0個月）；EVAN是針對中國</p><p>　?、驛期NSCLC的Ⅱ期研究， 結(jié)果顯示： 厄洛替尼組中位DFS顯著延長21 個月</p><p>　?。?2.4個月 vs 21.0個月）。關(guān)于EGFR突變陽性病人術(shù)后TKI最佳用藥時間尚在探索中，現(xiàn)有研究多采用2年維持治療</p><p>　　圖37：ADJUVANT試驗DFS結(jié)果圖38：EVAN試驗DF

66、S結(jié)果</p><p>　　厄洛替尼上市時間于吉非替尼相差一年，但療效略優(yōu)于吉非替尼，兩者均在</p><p>　　2013年達(dá)到銷售峰值，厄洛替尼峰值銷售額為17.5億美元，吉非替尼由于</p><p>　　2005年在美國被撤市，銷售峰值僅6.5億美元</p><p>　　吉非替尼早期研究沒有區(qū)分EGFR突變狀態(tài)對療效的影響，在美國有兩項

67、大規(guī)模臨床研究顯示吉非替尼無效，據(jù)此被撤市；隨后的研究表明吉非替尼僅對EGFR敏感突變有抑制作用，2015年FDA又重新批準(zhǔn)吉非替尼作為NSCLC的一線治療。</p><p>　　奧希替尼2015年上市，2018年前三季度銷售額達(dá)12.7億美元，奧希替尼銷售額遠(yuǎn)超一代EGFR-TKI</p><p>　　圖39：吉非及厄洛全球銷售額圖40：奧希替尼全球銷售額</p><

68、;p>　　資料來源：醫(yī)藥魔方， Bloomberg，研究</p><p>　　美國一代二代EGFR-TKIs患者月均費用為7800~8600美元，奧希替尼月均費用約1.5w美元，均屬于Medicare報銷范圍；據(jù)Bloomberg數(shù)據(jù)統(tǒng)計， 2017年美國EGFR-TKIs年用藥人數(shù)約1萬人，滲透率達(dá)59%</p><p>　　奧希替尼由于其良好的臨床療效2015年在美國上市后保持較

69、快增速，2018 年前三季度在美國銷售額達(dá)7億美元（ Bloomberg WAC口徑），銷售額已趕超厄洛替尼</p><p>　　表7：美國EGFR-TKIs患者用藥費用梳理</p><p>　　資料來源：GoodRx，研究</p><p>　　表8：美國EGFR-TKIs患者用藥滲透率測算</p><p>　　資料來源：Bloomberg，

70、研究</p><p>　　中國EGFR-TKIs從2016年開始陸續(xù)通過談判納入醫(yī)保，目前國內(nèi)上市的EGFR-TKI均屬于醫(yī)保乙類報銷范圍，此外，吉非替尼原研藥（阿斯利康） 預(yù)中標(biāo)“4+7”樣本地區(qū)帶量采購，按中標(biāo)價測算，月均費用為1696元</p><p>　　月均費用下降帶動EGFR-TKIs滲透率也在逐漸提升，預(yù)計2018年EGFR-TKI 一線治療滲透率將達(dá)到35%。此外，奧希替尼

71、臨床療效優(yōu)異，2018年前三季度奧希替尼在中國的銷售額已達(dá)18億元</p><p>　　表9：中國EGFR-TKIs患者用藥費用梳理</p><p>　　吉非替尼易瑞沙阿斯利康250mg/天10*250mg23587074乙類</p><p>　　一代 吉非替尼 伊瑞可 齊魯制藥250mg/天 10*25

72、0mg15844752乙類厄洛替尼 特羅凱羅氏150mg/天 7*150mg13655850乙類?？颂婺?凱美納 貝達(dá)藥業(yè) 125mg*3/天 21*125mg13455764乙類</p><p>　　帶量采購擬中標(biāo)價單價為547 元，月均費用為1696元</p><p>　　二代阿法替尼妥復(fù)

73、克勃林格殷格翰40mg/天7*40mg22996000乙類</p><p>　　三代奧希替尼泰瑞莎阿斯利康80mg/天30*80mg1530015300乙類（二線）</p><p>　　資料來源：insight，研究</p><p>　　表10：中國EGFR-TKIs患者用藥滲透率測算</p><p>　　www.

74、swsresearch.com</p><p>　　資料來源：PDB，研究，注，滲透率通過PDB樣本數(shù)據(jù)放大3倍測算，未包含奧希替尼38</p><p>　　表11：國內(nèi)吉非替尼仿制藥研發(fā)進(jìn)展</p><p>　　2017/12/29通</p><p><b>　　過一致性評價</b></p><p

75、>　　2017/1/12完成BE試驗</p><p>　　表12：國內(nèi)厄洛替尼仿制藥研發(fā)進(jìn)展表13：國內(nèi)阿法替尼仿制藥研發(fā)進(jìn)展</p><p><b>　　BE備案，</b></p><p><b>　　2017.01完成</b></p><p><b>　　BE試驗</b&

76、gt;</p><p><b>　　2018.09完成</b></p><p><b>　　BE試驗</b></p><p>　　2017/5/28完成BE試驗</p><p>　　2018/9/21完成BE試驗BE備案，</p><p>　　2018/10/13完</

77、p><p><b>　　成BE試驗</b></p><p>　　2018/7/9完成BE試驗</p><p>　　隨著一致性評價及帶量采購政策的實施，吉非替尼原研藥月均費用從 元 下降</p><p>　　至 元，一代EGFR-TKI即將步入仿制藥時代</p><p>　　對于目前國產(chǎn)在研的EGFR-

78、TKI 創(chuàng)新藥， 我們認(rèn)為三代EGFR-TKI 及針對EGFR-TKI罕見突變的品種更具市場前景，進(jìn)展較快的如艾森藥業(yè)、艾力斯等</p><p>　　表14：國內(nèi)EGFR-TKI創(chuàng)新藥進(jìn)展</p><p>　　間變性淋巴瘤激酶（ALK）與EGFR一樣屬于受體型酪氨酸激酶，NSCLC患</p><p>　　者中約有5%的患者會發(fā)生ALK基因重排</p>

79、<p>　　ALK重排：最常見的為EML4-ALK重排，棘皮類微管相關(guān)樣蛋白4（EML4）與ALK 融合之后可能發(fā)生自磷酸化，誘導(dǎo)下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)肺癌發(fā)生和進(jìn)展。</p><p>　　大約5%的NSCLC患者有ALK基因重排。具有ALK重排的患者對EGFR-TKIs耐藥，但是有與EGFR突變者相似的臨床特征（如腺癌組織學(xué)、從不吸煙、輕度吸煙），但ALK陽性患者更可能是男性、可能較年輕。</p

80、><p>　　圖41：EML4-ALK融合激活下</p><p><b>　　游信號傳導(dǎo)</b></p><p>　　資料來源：《Personalized treatment in advanced ALK-positive non-small cell lung cancer : from bench to clinical practice》，

81、 研究</p><p>　　www.swsresearch.com41</p><p>　　克唑替尼于2013年上市，是全球第一個上市的ALK-TKI，截止目前全球已有五個ALK-TKIs獲批上市，其中Alectinib中位PFS達(dá)34.8月，是NCCN推薦的ALK陽性NSCLC首選一線用藥，2018.08 Alectinib在中國獲批上市</p><p>　　表

82、15：ALK-TKIs主要藥物一覽</p><p>　　資料來源：2018ASCO，研究</p><p>　　www.swsresearch.com42</p><p>　　CrizotinibCeritinibAlectinibBrigatinib</p><p>　　Lorlatinib</p><p>

83、<b>　　對二代耐藥突變有效</b></p><p>　　資料來源：維基百科，研究</p><p>　　www.swsresearch.com43</p><p>　　克唑替尼原研為輝瑞，是第一個被批準(zhǔn)用于ALK陽性NSCLCL小分子靶向藥，</p><p>　　PROFILE1014/1029等系列試驗已證實了克

84、唑替尼的療效和安全性。</p><p>　　克唑替尼治療的PFS約10.9~11.1個月，出現(xiàn)耐藥的原因，一是因為繼發(fā)性突變，ALK基因本身或是其他信號通路的突變；另外是因為克唑替尼治療后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的耐藥</p><p>　　克唑替尼血腦屏障透過率低，顱內(nèi)血藥濃度顯著低于血漿濃度，無法達(dá)到在顱內(nèi) 控制疾病所需的暴露量，使CNS成為腫瘤生長的避難所</p><p&

85、gt;　　圖42：PROFILE1014試驗PFS結(jié)果圖43：PROFILE1014試驗結(jié)果</p><p>　　www.swsresearch.com</p><p>　　資料來源：PROFILE1014，研究44</p><p>　　色瑞替尼原研為諾華，2017.05被FDA批準(zhǔn)用于一線ALK陽性非小肺癌患者，</p><p>　　但

86、與Alectinib相比，色瑞替尼療效相對較弱，且副作用較多</p><p>　　ASCEND-4試驗顯示：色瑞替尼一線治療中位PFS為16.6月，遠(yuǎn)超一線化療的8.1 月，但3~4級AE發(fā)生率65%，遠(yuǎn)超化療組</p><p>　　ASCEND-8 phase1試驗進(jìn)一步探索顯示低劑量伴低脂飲食（450mg vs 750mg）</p><p>　　可明顯減輕胃腸道

87、副反應(yīng)，并且療效不受影響，但尚需大樣本數(shù)據(jù)來驗證</p><p>　　總之，相對一般的臨床療效限制其銷售放量，2017年色瑞替尼全球銷售額僅</p><p>　　0.91億美元，遠(yuǎn)低于Alectinib銷售額。</p><p>　　圖44：ASCEND-4 試驗PFS結(jié)果（月）圖45：ASCEND-8 試驗結(jié)果</p><p>　　資料來源

88、：ASCEND-4，ASCEND-8，研究</p><p>　　www.swsresearch.com45</p><p>　　Alectinib首次獲批適應(yīng)癥為ALK+NSCLC二線用藥，隨后J-ALEX和ALEX</p><p>　　試驗頭對頭比較Alec與Crizo一線用于ALK陽性肺癌患者， 結(jié)果顯示，</p><p>　　Alec

89、tinib完勝克唑替尼，據(jù)此，2017.11 Alectinib獲批ALK+NSCLC一線用藥</p><p>　　ALEX試驗結(jié)果：一線治療后PFS達(dá)34.8月，是克唑替尼的三倍，ORR為 82.9%， 較于克唑替尼提升7.4個百分點；此外，Alectinib有效延緩了ALK+患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生，Alec組患者在12個月時，只有9.4%患者出現(xiàn)腦部轉(zhuǎn)移，而克唑替尼組高達(dá)41.4%</p><p&

90、gt;　　圖46：ALEX 試驗PFS結(jié)果表16：Alectinib CNS轉(zhuǎn)移患者療效優(yōu)異</p><p>　　HR (95%CI)</p><p><b>　　0.35</b></p><p>　　(0.22-0.56)</p><p><b>　　0.47</b></p>&l

91、t;p>　　(0.32-0.71)</p><p>　　注：數(shù)據(jù)截止日期：2017年12月1日</p><p>　　資料來源：ALEX，研究</p><p>　　Ensartinib (X-396)為貝達(dá)藥業(yè)在研ALK-TKI，目前一線適應(yīng)癥處于臨床III</p><p>　　期，公司計劃2018年底向CFDA提交上市申請，用于治療克唑

92、替尼耐藥的</p><p>　　ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者。</p><p>　　Ensartinib臨床I/II期試驗結(jié)果顯示：一線用藥ORR為80%（12/15），mPFS為</p><p>　　26.2m；二線用藥（克唑替尼耐藥后） ORR為69%（20/29），mPFS為9.0m</p><p>　　圖48：愛沙替尼PFS數(shù)據(jù)<

93、/p><p>　　資料來源：《Ensartinib (X-396) in ALK-positive Non-Small Cell Lung Cancer: Results from a First-in-Human</p><p>　　Phase I/II, Multicenter Study》，研究</p><p>　　Brigatinib原研武田，覆蓋多個克唑替尼繼

94、發(fā)突變耐藥位點，2017.04獲</p><p>　　FDA批準(zhǔn)用于ALK+二線治療，目前一線Brigatinib和克唑替尼頭對頭比較的ALTA-1L研究也正在進(jìn)行中，未來有望向一線拓展</p><p>　　FDA基于一項二期臨床（NCT01449461）批準(zhǔn)了Brigatinib二線適應(yīng)癥，隨后</p><p>　　ALTA試驗對照了兩組給藥方式優(yōu)劣，結(jié)果顯示每天

95、180mg給藥獲益顯著</p><p>　　目前Brigatinib正在進(jìn)行ALK陽性患者一線臨床研究（ALTA-1L），初步結(jié)果顯示</p><p>　　Brigatinib組1y-PFS率為67%，crizotinib組1y-PFS率為43%</p><p>　　圖49：Brigatinib二線臨床試驗結(jié)果圖50：Brigatinib一線臨床試驗結(jié)果</

96、p><p>　　資料來源：ALTA等文獻(xiàn)，研究</p><p>　　Lorlatinib原研輝瑞，為三代ALK-TKI，具有較強(qiáng)的血腦屏障穿透能力，能抑制一代和二代TKI治療后的多個耐藥突變，Lorlatinib2期臨床試驗設(shè)計涵蓋一線、二線多線ALK-tki耐藥后治療，且同時入組了47例ROS1+患者</p><p>　　FDA于2018.11于批準(zhǔn)lorlatini

97、b用于治療二線及二線以上的ALK陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。</p><p>　　Lorlatinib初步臨床結(jié)果優(yōu)異，對一代和二代TKI治療后出現(xiàn)的常見的耐藥突變均有較好的抑制作用，初始治療ALK陽性NSCLC患者的ORR高達(dá)90%， 目前Lorlatinib 對比克唑替尼一線三期臨床試驗正在進(jìn)行中， 未來 </p><p>　　Lorlatinib療效有望超越Alecti

98、nib</p><p>　　表17：Lorlatinib phase 2初步臨床試驗結(jié)果</p><p>　　圖52：Lorlatinib phase 2初步臨床試驗結(jié)果</p><p>　　靶向治療的興起使得ALK+晚期非小肺癌患者從絕癥走向慢病管理時代，經(jīng)</p><p>　　靶向治療后，患者中位無進(jìn)展生存期突破40個月！</p&g

99、t;<p>　　目前FDA已批準(zhǔn)crizotinib、ceritinib、alectinib用于一線治療，一線治療作為</p><p>　　“兵家必爭之地”，brigatinib及l(fā)oratinib等創(chuàng)新藥的一線臨床試驗也正在開展中， 而此時臨床上如何合理排兵布陣，延長患者的總生存期，顯得尤為重要。</p><p>　　圖53：臨床上ALK-TKIs 用藥策略</p&g

100、t;<p><b>　　阿來替尼35</b></p><p>　　lorlatinib5.5</p><p><b>　　色瑞替尼16.6</b></p><p>　　lorlatinib5.5</p><p><b>　　克唑替尼10.9</b></p&g

101、t;<p>　　brigatinib13.4</p><p>　　克唑替尼10.9色瑞替尼5.7</p><p>　　051015202530354045</p><p>　　資料來源：相關(guān)臨床試驗等，研究</p><p>　　耐藥突變是臨床上對藥物順序選擇的重要因素之一， 據(jù)文獻(xiàn)所述， 與</p>

102、;<p>　　crizotinib相比，二代 ALK-TKI耐藥后ALK相關(guān)的突變頻率大幅提升，其中</p><p>　　G1202R突變頻率提升尤為顯著。</p><p>　　圖54：一線ALK-TKIs 耐藥后突變類型及突變頻率表18：ALK-TKIs 耐藥后突變類型及突變頻率</p><p>　　Crizotinib-Resistant Spe

103、cimens</p><p><b>　　N=55</b></p><p>　　Ceritinib-Resistant Specimens</p><p><b>　　N=24</b></p><p>　　Alectinib-Resistant Specimens</p><p&

104、gt;<b>　　(N=17)</b></p><p>　　1151Tins2%0%0%0%</p><p>　　C1156Y2%8%0%0%</p><p>　　I1171T/N/S2%4%12%0%</p><p>　　F1174L/C0%17%0%0%</p><

105、p>　　V1180L0%4%6%0%</p><p>　　L1196M7%8%6%0%</p><p>　　G1202R2%21%29%43%</p><p>　　G1202del0%8%0%0%</p><p>　　D1203N0%4%0%14%</p><p>　　S1

106、206Y/C2%0%0%14%</p><p>　　E1210K2%0%0%29%</p><p>　　G1269A4%0%0%0%</p><p>　　ALK WT80%46%47%71%</p><p>　　資料來源：《Molecular Mechanisms of Resistance to First-

107、 and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer》，研究</p><p>　　crizotinib，ceritinib，alectinib，brigatinib和lorlatinib對攜帶野生型EML4-ALK各種突變的Ba/F3細(xì)胞的絕對IC50值顯示：Lorlatinib圖ALK激酶突變位點的覆蓋譜非常廣，幾乎能有效抑制所有

108、單一ALK耐藥突變，包括ALK G1202R突變，未來lorlatinib一線治療療效有望超越alectinib</p><p>　　表19：ALK-TKIs 體外IC50（nM）</p><p>　　Mutation statusCrizotinibCeritinibAlectinibBrigatinibLorlatinib</p><p>　　資料來源

109、：《Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation</p><p>　　ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer》，研究</p><p>　　目前，全球范圍來看已有五個ALK-TKI上市，其中，阿來替尼由于療效顯著，</p><p>

110、;　　2015年上市后快速放量，2018年前三季度銷售額達(dá)4.5億元。</p><p>　　國內(nèi)各個進(jìn)口ALK-TKI上市較晚，其中克唑替尼于2013年最早在國內(nèi)上市， 由于價格昂貴，2018.10月才納入醫(yī)保，2018年前三季度PDB樣本醫(yī)院銷 售額僅4324萬元。</p><p>　　圖55：ALK-TKIs 全球銷售額（億美元）圖56：克唑替尼國內(nèi)PDB銷售額</p>

111、<p><b>　　7</b></p><p><b>　　6</b></p><p><b>　　5</b></p><p><b>　　4</b></p><p><b>　　3</b></p><

112、p><b>　　2</b></p><p><b>　　1</b></p><p><b>　　0</b></p><p>　　2012201320142015201620172018Q1-3</p><p>　　銷售額：克唑銷售額：色瑞銷售額：阿來增速：

113、克唑增速：阿來</p><p><b>　　160%</b></p><p><b>　　140%</b></p><p><b>　　120%</b></p><p><b>　　100%</b></p><p><b&g

114、t;　　80%</b></p><p><b>　　60%</b></p><p><b>　　40%</b></p><p><b>　　20%</b></p><p><b>　　0%</b></p><p><

115、;b>　　-20%</b></p><p><b>　　12000</b></p><p><b>　　10000</b></p><p><b>　　8000</b></p><p><b>　　6000</b></p>

116、<p><b>　　4000</b></p><p><b>　　2000</b></p><p><b>　　0</b></p><p>　　201320142015201620172018Q1-3</p><p>　　銷售金額（萬元）增速</p&

117、gt;<p><b>　　2500%</b></p><p><b>　　2000%</b></p><p><b>　　1500%</b></p><p><b>　　1000%</b></p><p><b>　　500%<

118、;/b></p><p><b>　　0%</b></p><p><b>　　-500%</b></p><p>　　資料來源：Bloomberg，PDB，研究</p><p>　　美國ALK-TKIs 患者月均費用從7400 美元至22000 美元不等， 均屬于</p>&l

119、t;p>　　Medicare報銷范圍</p><p>　　阿來替尼由于療效顯著，2015年在美國上市后快速占領(lǐng)市場，2018年前三季度銷售額在美國達(dá)1.81億美元（WAC口徑），超過同期克唑替尼1.7億美元的銷售額（WAC口徑）</p><p>　　表20：美國已上市ALK-TKI費用梳理</p><p>　　資料來源：goodrx，藥品說明書，研究</

120、p><p>　　近年來，國家加速抗癌藥上市步伐，二代ALK-TKI色瑞替尼、阿來替尼均于2018年在國內(nèi)上市，其中克唑替尼、色瑞替尼（二線）于2018.10月通過談判進(jìn)入醫(yī)保乙類，隨著各統(tǒng)籌區(qū)醫(yī)保報銷工作落地， ALK-TKI在中國市場的滲透率將大幅提升</p><p>　　表21：中國已上市ALK-TKI費用梳理</p><p>　　資料來源：insight，藥品說明

121、書，研究</p><p>　　目前，國內(nèi)在研ALK-TKI藥企眾多，其中進(jìn)展較快的為貝達(dá)藥業(yè)X-396，X- 396治療克唑替尼耐藥后ALK突變NSCLC患者的二期臨床接近尾聲，有望于2019年初報產(chǎn)，一線治療尚在三期臨床試驗</p><p>　　表22：ALK靶點國內(nèi)臨床研發(fā)進(jìn)展</p><p>　　資料來源：insight, 研究</p><