rhIFN-γ治療慢性肉芽腫病的隨訪研究以及機(jī)制初討.pdf

1、目的：
　　1.本研究通過(guò)記錄慢性肉芽腫病(chronic granulomatous disease，CGD)患者的隨訪資料，探討我國(guó)CGD的臨床特征，分析CGD患者使用重組人γ-干擾素(rhIFN-γ)、復(fù)方磺胺甲噁唑(TMP-SMX)聯(lián)合用藥的療效及rhIFN-γ治療的有效性和安全性。
　　2.通過(guò)對(duì)CGD患者TH17細(xì)胞百分率（IL-17+/CD4+T細(xì)胞）、淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-17、IL-21、IL-23、IFN-γ

2、水平檢測(cè)分析，以了解CGD過(guò)度炎癥應(yīng)答的分子機(jī)制以及rhIFN-γ預(yù)防和治療CGD患者感染的可能機(jī)制。
　　方法：
　　1.對(duì)2004年1月至2011年12月我院臨床免疫科診斷的CGD患者進(jìn)行隨訪研究，包括感染部位、感染病原體、過(guò)度炎癥性疾病、藥物治療等。比較聯(lián)合使用rhIFN-γ和復(fù)方磺胺甲噁唑以及單獨(dú)使用復(fù)方磺胺甲噁唑治療前后的感染發(fā)生頻率，分析rhIFN-γ治療的有效性和安全性。
　　2.采集CGD患者（CGD病

3、例組）和健康對(duì)照組外周血樣本，刺激培養(yǎng)(PMA、Ionomycin、BFA)4小時(shí)，流式細(xì)胞學(xué)方法檢測(cè)TH17細(xì)胞百分率。對(duì)外周血PBMC刺激培養(yǎng)(PMA、Ionomycin)24小時(shí)，ELISA檢測(cè)PBMC上清液中細(xì)胞因子IL-17、IL-21、IL-23、IFN-γ水平。并將CGD患者分為感染組和非感染組;rhIFN-γ使用組和未使用組，比較分析TH17細(xì)胞以及上述細(xì)胞因子水平。
　　結(jié)果:
　　1.共29例CGD患者納

4、入本研究，平均發(fā)病和診斷年齡分別為2.5月齡和2.4歲，人均隨訪時(shí)間為2.9年。①每年人均感染發(fā)生頻率為1.28，其中嚴(yán)重感染和非嚴(yán)重感染發(fā)生頻率分別為0.48和0.80。肺部感染和淋巴結(jié)感染是診斷前（49和26例次）和隨訪期間（26和37例次）最常見(jiàn)的感染部位，分枝桿菌是導(dǎo)致本組患者感染（34/61例次）和死亡（3/4例）的主要原因。②21例聯(lián)合用藥，8例因出現(xiàn)rhIFN-γ不良反應(yīng)或自行停藥而單用復(fù)方磺胺甲噁唑。聯(lián)合用藥組總感染和嚴(yán)

5、重感染每年人均發(fā)生頻率均較治療前明顯降低（總感染:1.986 vs1.098，P=0.002;嚴(yán)重感染:1.290 vs0.452，P=0.001），以肺部最明顯(0.758 vs0.275，P=0.004)。單用復(fù)方磺胺甲噁唑組每年人均感染發(fā)生頻率較使用前差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)合用藥組較單用復(fù)方磺胺甲嗯唑組總感染和非嚴(yán)重感染每年人均發(fā)生頻率明顯降低（總感染:1.098 vs1.823，P=0.015;非嚴(yán)重感染:0.646 vs1.2

6、48，P=0.047），而嚴(yán)重感染每年人均發(fā)生頻率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0.452 vs0.576，P=0.254)。③14/29例(48.3％)患者使用rhIFN-γ治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)，以發(fā)熱為主要表現(xiàn)（12/29例），未發(fā)現(xiàn)致命性不良反應(yīng)。
　　2.共采集CGD外周血樣本32例，樣本采集時(shí)平均年齡2.58歲;另選性別、年齡匹配健康對(duì)照組16例。①CGD病例組TH17細(xì)胞以及細(xì)胞因子IL-17、IL-21、IL-23水平均高于健康對(duì)

7、照組(p＜0.05)，淋巴細(xì)胞IFN-γ產(chǎn)生水平與健康對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.586)。②感染組（10例）和非感染組(22例)比較，TH17細(xì)胞以及細(xì)胞因子IL-17、IL-21、IL-23、IFN-γ水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)。兩組TH17細(xì)胞以及細(xì)胞因子IL-17、IL-21、IL-23水平均高于健康對(duì)照組(p＜0.05)，IFN-γ水平與健康對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.544)。③rhIFN-γ使用組

8、（12例）和未使用組（20例）比較，TH17細(xì)胞以及細(xì)胞因子IL-17、IL-21、IL-23、IFN-γ水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)。兩組TH17細(xì)胞以及細(xì)胞因子IL-17、IL-21、IL-23水平均高于健康對(duì)照組(p＜0.05)，IFN-γ水平與健康對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.282)。
　　結(jié)論:
　　1.本組CGD患者以肺炎、淋巴結(jié)炎最常見(jiàn)，多器官多系統(tǒng)累及為特點(diǎn);分枝桿菌是導(dǎo)致CGD患者感染和死亡