多鉬氧簇的生物和有機功能化及抗癌藥性和凝膠的研究.pdf

1、多金屬氧簇（polyoxometalates，簡稱POMs）是由前過渡金屬元素（如釩、鉬、鎢等元素）在其最高氧化態(tài)形成的穩(wěn)定金屬陰離子簇。POMs具有豐富的化學成分和多樣的拓撲結(jié)構(gòu)，所以在催化、光、電、磁功能材料以及生物醫(yī)藥等方面有著諸多的應用價值和良好的開發(fā)前景。關于POMs的生物醫(yī)藥功能化研究，自從1971年法國科學家Raynaud等人首次報道了含硅和鎢元素的POM(HPA-23)具有較好的抗病毒活性，一直都是POMs化學領域的一個

2、重要關注點。其中，多鉬氧簇由于對人體皮膚癌細胞、乳腺癌細胞、肺癌細胞等具有較好的抑制作用而被科研者廣泛關注。然而，根據(jù)前人的工作，我們發(fā)現(xiàn)這種多鉬氧簇細胞毒性相當大，在其殺死癌細胞的同時，正常細胞也將受到嚴重破壞。細胞毒性作為POMs藥物研究的最大瓶頸，嚴重阻礙了其在生物醫(yī)藥領域的應用。由于多鉬氧簇具有明顯的抗癌活性，所以本論文的研究工作以Anderson型多鉬氧簇作為研究對象，對其進行生物和有機功能化。我們希望通過生物配體和多鉬氧簇兩

3、者之間的協(xié)同效應，可以突破“細胞毒性”這個POMs藥物研究的瓶頸，同時在POMs其他的潛在應用方面也可以取得一定進展。我們希望通過對多鉬氧簇潛在應用方面做出的有益探索，可以為POMs化學發(fā)展增磚添瓦。
　　在本論文中，我們首先選擇三羥甲基氨基甲烷(Tris)改性的Anderson型多鉬氧簇(Tris-POM-Tris)作為課題的研究對象。多鉬氧簇被發(fā)現(xiàn)具有很好的抗癌活性，然而其強的“細胞毒性”這個瓶頸極大的阻礙了POMs的藥物研究

4、。通過Tris的改性，我們分別在POM的兩端引出了活性氨基，以進行進一步的生物配體改性。接下來，通過大量文獻的查閱和充分的思考，我們分別選擇了膽酸、去氫膽酸、膽固醇和二丙酮-D-半乳糖化合物作為生物配體，通過簡單的酰胺化反應，以共價鍵的形式對Tris-POM-Tris進行功能化，取得具有潛在抗癌功能的雜化藥物。我們希望POM兩端的生物配體可以與癌細胞表面上的受體很好的相互作用，通過生物配體和POM兩者之間完美的協(xié)同效應，使POM的“細胞

5、毒性”具有只針對癌細胞的靶向性或位點專一性。通過EA、FT-IR、ESI-MS和1H NMR等表征方法，我們首先對所合成的雜化藥物進行了詳細的化學結(jié)構(gòu)表征，然后以人體正常乳腺上表皮細胞系（MCF-10A）和人體乳腺癌細胞系（MCF-7和MDA-MB-231）來檢驗其抗癌細胞活性。實驗結(jié)果顯示，只有膽酸和去氫膽酸配體改性的POM對乳腺癌細胞顯示出較好的靶向功能，即在殺死乳腺癌細胞的同時，對正常乳腺上表皮細胞則基本無“細胞毒性”。我們的工作

6、很好的證明了突破“細胞毒性”這個POMs藥物研究的瓶頸，合理選擇改性POMs的生物配體是至關重要的。我們的工作克服了POMs對正常細胞較強毒性的缺陷，為實現(xiàn)POMs的抗癌藥物研究提供了一個新的思路與有效途徑。
　　上述工作的結(jié)果顯示，通過生物配體和POM兩者之間完美的協(xié)同效應，設計合成的雜化產(chǎn)物不僅能夠表現(xiàn)出原組分各自的性能，通過配體和POM性能上的相互取長補短，甚至可以展現(xiàn)出更加優(yōu)異的性能，以便能夠更好的應用于實際生活中。作為軟

7、材料的凝膠被廣泛的應用于我們的日常生活中，例如日常使用的牙膏、果凍、膠水等。其中，包含膽固醇的凝膠由于具有構(gòu)建功能軟材料的應用前景，其作為基本構(gòu)筑單元形成的水凝膠或有機凝膠被廣泛研究，而這些凝膠形成的驅(qū)動力主要是氫鍵、π-π作用力和分子間的范德華力等弱的作用力。因此，其熱穩(wěn)定性通常不是很理想，而這點一定程度上阻礙其作為軟材料的實際應用。那么，接下來我們選擇膽固醇功能化的多鉬氧簇作為研究對象，希望其可以作為新型的雜化凝膠因子，通過膽固醇和

8、POM分子內(nèi)和分子間的協(xié)同效應，達到自增強的超分子自組裝，取得高熱穩(wěn)定性的有機凝膠。在實驗中，我們發(fā)現(xiàn)其在甲苯溶劑中可以很好的形成高熱穩(wěn)定性的有機凝膠，通過TEM、XRD、AFM等表征手段，我們深入研究了凝膠的超分子結(jié)構(gòu)，并解釋了形成高熱穩(wěn)定性有機凝膠的驅(qū)動力及機理。這一工作為提高凝膠熱穩(wěn)定性提供了一種新的方法學指導，促進了包含POM的凝膠功能軟材料的發(fā)展。
　　盡管通過生物配體或有機基團和POM兩者之間完美的協(xié)同效應，可以取得性

9、能更加優(yōu)異的功能雜化產(chǎn)物，在生物配體和有機基團功能化Anderson型多鉬氧簇的過程中，我們發(fā)現(xiàn)其功能化方法學依然比較欠缺，而對于其他POMs的有機改性方法學，盡管已經(jīng)有了較多的方法，但是在實際運用過程中，卻發(fā)現(xiàn)依然有相當多的障礙。如常規(guī)的酰胺化或酯化反應，取得的產(chǎn)物不易提純，產(chǎn)率也比較低;偶聯(lián)反應或1，3-偶極環(huán)加成反應，需要添加金屬催化劑，其不易被完全除去，嚴重的影響雜化產(chǎn)物在生物醫(yī)藥方面的研究。因此，為POMs發(fā)明一類嶄新的、高效

10、的、簡便的合成方法學，以實現(xiàn)生物配體或有機基團功能化的POMs是十分重要的，這樣也能夠很好的擴大POMs的應用范圍。因此，我們選擇Tris-POM-Tris作為研究對象，通過無金屬的Diels-Alde點擊反應方法，我們成功地將不同的生物配體、有機基團和樹枝片分子對Anderson型多鉬氧簇實施了有效的后功能化，并詳細研究了影響點擊反應的各種影響因素。點擊反應可以在溫和，不使用任何催化劑的條件下使用，并且保證產(chǎn)率大于90％，我們?yōu)榻Y(jié)構(gòu)精