抗癌藥Lenvatinib的合成.pdf

1、甲狀腺癌是一種常見的內(nèi)分泌腺惡性腫瘤。2013年，在美國約有60220甲狀腺癌患者，其中1850例患者發(fā)生死亡。絕大多數(shù)(93％)甲狀腺癌為分化型甲狀腺癌(DTC)，其中包括乳頭甲狀腺癌(PTC)和濾泡樣甲狀腺癌(FTC)。另外甲狀腺髓樣癌(MTC)和未分化甲狀腺癌(ATC)約分別占4％和2％。甲狀腺癌多數(shù)是無癥狀的，一般是例行檢查中偶然發(fā)現(xiàn)的，但只有5％的結(jié)節(jié)是惡性的。然而，約有3-15％的甲狀腺癌患者伴隨有遠處的轉(zhuǎn)移，另外有6-20

2、％的患者在隨訪期間發(fā)現(xiàn)有遠處轉(zhuǎn)移。最常見的是轉(zhuǎn)移到肺和骨骼中，但在諸如腦和皮膚的區(qū)域也會發(fā)現(xiàn)。據(jù)估計，被確診的甲狀腺癌病人前兩年的花費可能會超過95000美元。一般情況下，分化型甲狀腺癌的預(yù)后良好，10年內(nèi)約有85％的疾病相關(guān)生存率。標準的治療方法包括手術(shù)切除、促甲狀腺激素療法(TSH)和放射性碘消融法(RAI)。然而，對于不適合手術(shù)切除、RAI或者體外放療的甲狀腺癌患者的治療仍是一種挑戰(zhàn)，常規(guī)的化療的效果一直都不理想。靶向分子藥物的治

3、療的出現(xiàn)為這類患者帶來了新的希望。
　　Lenvatinib是由日本衛(wèi)材公司發(fā)現(xiàn)和開發(fā)，2012年8月在日本被授予孤兒藥(ODD)治療甲狀腺癌。Lenvatinib是一種口服的多酪氨酸激酶抑制劑，靶向的作用于血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)1-3、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)1-3、干細胞生長因子受體和β型的血小板衍生的生長因子受體(PDGFR)。Lenvatinib的臨床Ⅰ期和Ⅱ期實驗證明了其抗腫瘤的活性，并且其毒性是可

4、以接受的。目前正在評估Lenvatinib對各種實體腫瘤的治療效果，其中包括對放射性碘不能治療的分化型甲狀腺癌的Ⅲ期臨床實驗。Ⅲ期的臨床實驗表明Lenvatinib能增加甲狀腺癌患者的生存率，與安慰劑的對照中，Lenvatinib在治療放射性碘難治療的甲狀腺癌(RR-DTC)患者時，無進展生存時間(PFS)有顯著的改善。初步的安全性表明，Lenvatinib五個比較常見的不良分別為高血壓、腹瀉、食欲下降、體重下降和惡心?；谶@些臨床結(jié)果

5、，衛(wèi)材將向日本、美國和歐洲衛(wèi)生部門提交上市許可申請。如果獲得批準，Lenvatinib將是由日本制藥公司開發(fā)的第一個小分子靶向制劑。
　　Lenvatinib的化學(xué)名:4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基甲酰胺基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺
　　目的:建立Lenvatinib的合成以及對Lenvatinib進行分析
　　方法:Lenvatinib可由關(guān)鍵中間體7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-甲酰胺(8)和1-(2-氯

6、-4羥基苯基)-3-環(huán)丙基脲(12)反應(yīng)得到。8的合成可以2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯(4)為原料，先與米氏酸(3)反應(yīng)制得4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二惡唑烷-5-亞甲基)甲基氨基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯(5)，5在二苯醚介導(dǎo)的高溫條件下經(jīng)環(huán)合得到7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-6-羧酸甲酯(6)，6經(jīng)氯化亞砜氯代得到4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯(7)，7經(jīng)過一步酯的氨解得到4-氯-7甲氧基喹啉-

7、6-甲酰胺(8)。12的合成可以鄰氯硝基苯(9)為原料，先與鋅粉還原到鄰氯苯羥胺，在酸性條件下轉(zhuǎn)位得到4-氨基-3-氯苯酚(10)，10與氯甲酸苯酯在堿性條件下反應(yīng)制得N-(2-氯-4-羥基苯基)氨基甲酸苯酯(11)，11與環(huán)丙胺反應(yīng)得到1-(2-氯-4-羥基苯基)-3-環(huán)丙基脲(12)。8和12在堿性條件下DMF做溶劑加熱反應(yīng)得到目標化合物L(fēng)envatinib，通過熔點、質(zhì)譜、紅外、核磁等手段對各中間體和目標化合物進行鑒定，通過高效液