計(jì)算化學(xué)在抗癌藥物研究和原子化能預(yù)測(cè)中的應(yīng)用.pdf

1、定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(Quantitative Structure-Activity Relationship，QSAR)方法是目前國(guó)際上一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域，QSAR 的研究對(duì)象包括化合物的生物活性、毒性、藥物的各種代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)和生物利用度以及分子的各種物理化學(xué)性質(zhì)和環(huán)境行為等，研究領(lǐng)域涉及生物、化學(xué)以及環(huán)境科學(xué)等諸多學(xué)科。QSAR方法從化合物的分子結(jié)構(gòu)和活性/性質(zhì)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果出發(fā)，依據(jù)不同需要和研究深度，可建立相關(guān)的二維、三維或多維模型

2、，推論出化合物某些性質(zhì)的影響因素，并估測(cè)未知化合物的生物活性和生態(tài)學(xué)效應(yīng)。 本論文第一章主要介紹了QSAR方法的發(fā)展歷史、基本原理、方法及研究進(jìn)展。 論文第二章主要從99個(gè)鬼臼毒素衍生物的抗癌(KB)活性數(shù)據(jù)ID50出發(fā)，采用比較分子場(chǎng)分析(CoMFA)和比較分子相似因子分析(CoMSIA)方法系統(tǒng)地進(jìn)行了三維定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)研究。所得CoMFA和CoMSIA模型的交叉驗(yàn)證系數(shù)(q2)分別為0.644和0.764

3、，非交叉驗(yàn)證相關(guān)系數(shù)(r2)為0.930和0.964，標(biāo)準(zhǔn)偏差(S)0.134和0.096，對(duì)預(yù)測(cè)集的預(yù)測(cè)值與實(shí)驗(yàn)值線性相關(guān)系數(shù)為0.706和0.683。 論文第三章針對(duì)蘭州大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院自主設(shè)計(jì)合成的38個(gè)鬼臼毒素衍生物對(duì)肺癌腫瘤細(xì)胞(A-549)的細(xì)胞活性抑制率采用比較分子相似因子分析(CoMSIA)方法建立了三維定量構(gòu)效關(guān)系模型，模型的交叉驗(yàn)證系數(shù)為0.665，非交叉驗(yàn)證相關(guān)系數(shù)(r2)為0.993，最佳主成分為4，該模

4、型對(duì)測(cè)試集化合物預(yù)測(cè)值與實(shí)驗(yàn)值對(duì)比圖的線性相關(guān)系數(shù)(R2)為0.946。論文第二、三章獲得的模型初步解釋了已知化合物的活性，提出的一些觀點(diǎn)豐富并充實(shí)了對(duì)鬼臼毒素抗癌機(jī)理的理解，也為設(shè)計(jì)新的化合物提供了有益的思路和參考。 近些年來(lái)，由于支撐向量機(jī)(Support Vector Machine，SVM)在機(jī)器學(xué)習(xí)方面的卓越性能，對(duì)其的關(guān)注也越來(lái)越多。 本文第四章在文獻(xiàn)采用B3LYP-SVM方法(利用SVM方法校正B3LYP/

5、6-311G(3df,2p)計(jì)算結(jié)果)預(yù)測(cè)分子生成焓取得成功的基礎(chǔ)上，對(duì)分子原子化能的理論計(jì)算做出嘗試。對(duì)250個(gè)分子298K時(shí)原子化能計(jì)算的平均絕對(duì)誤差(Mean Absolute Deviation，MAD)和最大誤差(Maximum Deviation，MD)分別為2.079kcal/mol和11.358kcal/mol，極大減小了單純B3LYP方法(MAD和MD分別為12.70kcal/mol和157.02kcal/mol)的計(jì)