無抗藥性抗癌藥物伊馬替尼衍生物的分子設(shè)計與合成.pdf

1、尼羅替尼(Nilotinib)，商業(yè)名Tasigna，屬于伊馬替尼的衍生物，是根據(jù)伊馬替尼結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)開發(fā)出的一種第二代酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，被廣泛應(yīng)用于治療伊馬替尼抗藥的慢性脊髓性白血病，具有較好的療效以及特殊的分子靶向性。
　　 在本研究中，設(shè)計了一條經(jīng)濟、易于操作的合成路線、并且對路線進行了改進，以對甲基苯甲酸為起始原料，經(jīng)歷硝化、還原、環(huán)合、C-N偶聯(lián)、親核取代、親電取代等10步成功制得目標產(chǎn)物尼羅替尼。并對反應(yīng)中的部

2、分步驟進行了優(yōu)化，提高了部分步驟的產(chǎn)率。
　　 在合成工作之外，針對伊馬替尼出現(xiàn)的抗藥性，運用De Novo從頭設(shè)計，對尼羅替尼結(jié)構(gòu)進行改造，生成89個化合物結(jié)構(gòu)，并通過分子對接打分選出其中前幾位化合物，希望能夠設(shè)計出和尼羅替尼類似的具有良好藥效和抗耐藥性的化合物。
　　 對選定的第三代酪氨酸激酶抑制劑，運用遺傳算法和多元線性回歸，建立了經(jīng)典結(jié)構(gòu)-活性構(gòu)效關(guān)系模型(2D-QSAR)，對第三代TKI的活性和結(jié)構(gòu)關(guān)系進行了研