新型替尼類藥物的設(shè)計與合成.pdf

1、目前，世界范圍內(nèi)的癌癥患者呈不斷上升趨勢，肺癌患者人數(shù)在癌癥患者中居于首位，而非小細胞肺癌患者占肺癌患者總數(shù)的百分之八十五。作用于EGFR的小分子TKI已經(jīng)廣泛的應用于晚期非小細胞肺癌的治療，如吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岬取Ｓ捎谀壳坝糜谥委熗砥诜切〖毎伟┑奶婺崴幬锎蠖嘈枰獓膺M口，我國擁有全部自主知識產(chǎn)權(quán)的替尼類藥物少之又少，造成了我國非小細胞肺癌患者沉重的經(jīng)濟負擔。此外由于具有喹唑啉環(huán)系結(jié)構(gòu)的替尼藥物其水溶性極差。從以上兩方面入手

2、，設(shè)計了兩個系列的新型替尼類化合物，通過環(huán)多胺與喹唑啉環(huán)系相互作用，在增強藥物活性的同時，極大的改善藥物水溶性，也期待能夠造福我國的非小細胞肺癌患者。
　　具有喹唑啉環(huán)系結(jié)構(gòu)的替尼類藥物通過與ATP競爭性與EGFR相結(jié)合，從而阻止酪氨酸激酶自身的磷酸化，從而抑制下游信號的轉(zhuǎn)導，達到抑制癌細胞生長的作用。環(huán)多胺具有特殊的生物活性，能夠降低細胞內(nèi)ATP的含量水平，其通過與喹唑啉環(huán)系之間的協(xié)同作用，來增強替尼類藥物的藥物活性。
　

3、　基于吉非替尼的系列化合物的設(shè)計:在保留吉非替尼喹唑啉環(huán)系骨架結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，將喹唑啉環(huán)系6位上的嗎啉環(huán)替換為環(huán)多胺。
　　基于厄洛替尼及?？颂婺岬南盗谢衔镌O(shè)計:在保留喹唑啉環(huán)系骨架結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，將喹唑啉環(huán)系左側(cè)環(huán)醚或者鏈醚替換為環(huán)多胺，其中喹唑啉環(huán)系苯環(huán)中的兩個相鄰的碳原子直接參與到環(huán)多胺的構(gòu)建中。
　　經(jīng)細胞藥物活性檢測表明，基于吉非替尼設(shè)計的系列化合物其藥物活性優(yōu)于吉非替尼，而且水溶性較好?；诙蚵逄婺峒鞍？颂婺嵩O(shè)計的