尼羅替尼的合成工藝研究以及晶型研究.pdf

1、本文簡述了慢性粒細胞白血病(CML)的發(fā)病機制以及目前治療藥物的研究進展，介紹了CML治療藥物BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑尼羅替尼的作用機制、藥理作用、藥代動力學(xué)特征、臨床研究、合成工藝研究以及晶型研究概況。
　　 本文經(jīng)理論分析和實踐嘗試，設(shè)計了尼羅替尼的合成路線，并對路線的可行性進行了探索，詳細地考察了合成路線的工藝，確定了尼羅替尼較合理的制備方法，即以4-甲基苯甲酸甲酯為原料，經(jīng)硝化、水解、酰氯化反應(yīng)制得3-硝基-4-甲

2、基苯甲酰氯(5);以3-溴-5-三氟甲基苯胺(6)與4-甲基咪唑發(fā)生消去反應(yīng)，制得3-(4-甲基-1H-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺(7);化合物(5)與化合物(7)經(jīng)酰胺化、還原反應(yīng)制得4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑基)-5-三氟甲基苯)-3-氨基苯甲酰胺(9)，之后化合物(9)與單腈胺反應(yīng)生成4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑基)-5-三氟甲基苯)-3-胍基苯甲酰胺(10)，最后化合物(10)與3-二甲氨基-1-吡

3、啶-3-丙烯酮發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，制得終產(chǎn)物尼羅替尼(1)，目標化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外光譜、核磁共振波譜等確證，通過各步反應(yīng)工藝的優(yōu)化，總收率為32.2％。
　　 另外，本文還對合成得到的尼羅替尼進行了晶型研究，制備了兩種不同的尼羅替尼晶型:晶型A和晶型B。分別用X-射線粉末衍射、差熱分析、紅外分光光度法等進行了表征。
　　 本論文的改進和創(chuàng)新之處在于:
　　 1.本文設(shè)計開發(fā)了一條新的尼羅替尼的合成工藝，該工藝原料、催化

4、劑易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡便，適于工業(yè)化生產(chǎn)，收率較文獻有明顯的提高，總收率達32.2％。
　　 2.中間體3-(4-甲基-1H-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺的制備中，選擇碳酸鉀與8-羥基喹啉作為催化劑、后處理置于0℃進行重結(jié)晶，能使反應(yīng)收率由文獻報道的75％提高至89.2％。
　　 3.在最后一步尼羅替尼的制備中，選用異戊醇作為溶劑能使反應(yīng)收率有明顯提高，是尼羅替尼較合理的制備方法，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
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