多韋替尼乳酸鹽的合成研究.pdf

1、隨著癌癥患者的逐漸增加，各種抗癌藥物相繼問世進(jìn)行臨床研究，多韋替尼現(xiàn)階段正進(jìn)行臨床研究。
　　多韋替尼屬于苯并咪唑喹啉酮的一種衍生物，根據(jù)研究和科學(xué)實(shí)驗(yàn)，證明這種藥物對于肝癌晚期患者具有明顯的治療效果。
　　本文通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)多韋替尼乳酸鹽的合成路線的優(yōu)缺點(diǎn)，最終選擇以5-氯-2-硝基苯胺和N-甲基哌嗪回流反應(yīng),可以得到5-(4-甲基哌嗪基-1-基)-2-硝基苯胺,然后由5-(4-甲基哌嗪基-1-基)-2-硝基苯胺經(jīng)

2、過催化加氫還原硝基可以形成4-(4-甲基哌嗪基-1-基)鄰苯二胺,再與β-乙氧基-β-亞胺基丙酸乙酯鹽酸鹽在酸性條件下回流成環(huán),得到6-（4-甲基哌嗪）-1-氫-苯并咪唑-2-乙酸乙酯,接下來6-（4-甲基哌嗪）-1-氫-苯并咪唑-2-乙酸乙酯與2-氨基-6-氟苯腈在堿性條件下環(huán)合得多韋替尼，最后多韋替尼與乳酸成鹽得到對位替尼乳酸鹽。該方法避免了氨基易氧化的缺點(diǎn)，簡化了操作步驟。
　　通過對各步反應(yīng)條件的優(yōu)化，最終我們選擇了5-氯

3、-2-硝基苯胺與N-甲基哌嗪的摩爾比為1：3，不需要溶劑；在乙醇做溶劑在75℃下用鈀碳加氫還原，在2-氨基-6-氟苯腈制備過程中選擇溫度為90℃，最后用六甲基二硅基氨基鋰作為堿，成鹽用乙醇作為溶劑，在整個(gè)過程中反應(yīng)產(chǎn)率提高了，產(chǎn)物更加容易處理。整個(gè)合成路線最終的產(chǎn)率達(dá)到44.5％。
　　對合成過程的中間體進(jìn)行了熔點(diǎn)、紅外、高效液相、核磁等相關(guān)的分析和結(jié)構(gòu)表征。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明得到的產(chǎn)物圖譜與目標(biāo)產(chǎn)物相符合，最終合成的化合物達(dá)到了預(yù)