抗腫瘤藥物吉非替尼的合成.pdf

1、吉非替尼，化學(xué)名為N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-（嗎啉-4-基）丙氧基]-喹唑啉-4-胺，是由阿斯利康公司研制的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，主要用于治療非小細(xì)胞肺癌。
　　本論文旨在探索出一條適宜工業(yè)化生產(chǎn)的吉非替尼合成路線，降低生產(chǎn)成本，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
　　目的:建立并優(yōu)化吉非替尼的制備方法。
　　方法:在參考相關(guān)文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，設(shè)計吉非替尼的合成路線。以3，4-二甲氧基苯甲酸(Ⅱ)為起始

2、原料，先經(jīng)硝化得到2-硝基-4，5-二甲氧基苯甲酸(Ⅲ)，在堿性條件下脫甲基得到2-硝基-4-甲氧基-5-羥基苯甲酸(Ⅳ)，之后在氯化亞砜催化下與乙醇發(fā)生酯化反應(yīng)得到2-硝基-4-甲氧基-5-羥基苯甲酸甲酯(Ⅴ)，中間體(Ⅴ)與4-(3-氯丙基)嗎啉在堿性條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)得到2-硝基-4-甲氧基-5-（3-嗎啉丙氧基）苯甲酸甲酯(Ⅵ)，后經(jīng)連二亞硫酸鈉（保險粉）還原得到2-氨基-4-甲氧基-5-（3-嗎啉丙氧基）-苯甲酸甲酯(Ⅶ)

3、，再與醋酸甲脒環(huán)合得到6-(3-嗎啉丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(Ⅷ)，最后經(jīng)三氯氧磷氯代與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物吉非替尼。
　　結(jié)果:合成了目標(biāo)化合物吉非替尼，結(jié)構(gòu)經(jīng)質(zhì)譜、核磁共振氫譜確證。
　　結(jié)論:根據(jù)設(shè)計的吉非替尼合成路線，以價廉易得的3，4-二甲氧基苯甲酸為起始原料，經(jīng)硝化、脫甲基化、酯化、烴基化、還原、成環(huán)、氯代和縮合等八步反應(yīng)，成功制得目標(biāo)化合物，總收率20.7％。此外，對合成工藝進(jìn)行