慢性丙型肝炎治療管理中療效預(yù)測及復(fù)發(fā)分析.pdf

1、背景和目的
　　 丙型肝炎病毒(hepatitis CVirus，HCV)感染累及我國約4200萬人口，且每年約新增300～400萬。HCV感染者中，10-20%能自發(fā)清除感染，約80%發(fā)展成慢性化感染，最終可發(fā)展為進(jìn)行性肝纖維化、肝硬化及肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[1]。因此，HCV感染已成為全球的公共衛(wèi)生問題。
　　 目前，聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林是慢性丙型肝炎標(biāo)準(zhǔn)的治療方

2、案。各國的丙型肝炎防治指南中將慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)患者標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療結(jié)束時(shí)HCV RNA水平在檢測限以下定義為治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答(end of treatment viralresponse，ETR)；獲得ETR且隨訪半年中血清HCV RNA水平在檢測限以下定義為持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答(sustained viral response，SVR)。研究證實(shí)，抗病毒治療達(dá)到SVR的CHC患者肝組織學(xué)的變

3、化明顯改善[2]，丙型肝炎基本臨床治愈[3]。因此，SVR是一個(gè)判斷長期預(yù)后的重要指標(biāo)。
　　 研究報(bào)道，許多宿主和病毒因素影響CHC患者抗病毒治療的療效。宿主因素[4-6]主要有種族、性別、年齡、體重指數(shù)、肝纖維化狀態(tài)及肝脂肪性變等；而病毒特異性因素有病毒基因型、HCV RNA基線載量、病毒IFN敏感決定區(qū)(ISDR)的變異、HCV基因組中核心區(qū)及NS5A區(qū)的氨基酸突變[7，8]、治療過程中病毒動(dòng)力學(xué)變化[9]等。其中，病毒基

4、因型是最為重要的影響SVR的獨(dú)立因素，是抗HCV標(biāo)準(zhǔn)治療方案中決定療程的重要依據(jù)。然而，在HCV基因型指導(dǎo)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案下(HCV基因1b型治療48周，Non-1b型治療24周)，只有54%-63%的CHC患者獲得SVR[10]。且該方案費(fèi)用昂貴，副反應(yīng)重。此外，不同種族人群對干擾素誘導(dǎo)的清除HCV的能力不同，非洲人應(yīng)答差，東亞人應(yīng)答好[11]。這些都提示除了以上的影響因素外，可能存在其他的因素影響抗HCV治療的療效。
　　 近

5、年來，3個(gè)全基因組關(guān)聯(lián)性研究(Genome-wide Association Study，GWAS)證實(shí)，在美國[12]，歐洲[13]和日本[14]等不同種族的HCV基因1型感染者中，位于19號染色體q13上的IL28B rs12979860 SNP與慢性丙型肝炎抗病毒治療應(yīng)答及自發(fā)清除顯著相關(guān)。IL28B rs12979860 CC基因型患者的抗病毒治療的SVR率及自發(fā)清除率顯著高于CT/TT基因型的患者。rs12979860 CC基

6、因型可明顯加強(qiáng)歐洲和非洲人群治療誘導(dǎo)清除HCV的能力，且非洲裔人的CC型的比例低于歐洲裔人[12]，解釋了非洲人對干擾素抗HCV治療的療效低于高加索人的原因。這啟示我們，宿主的IL28B基因多態(tài)性可能是抗HCV治療療效的重要決定因素之一。因此，在我國CHC患者中，探討IL28Brs12979860SNP的分布特征，分析其與CHC患者抗病毒治療療效的關(guān)聯(lián)性極為重要，將為制定合理的個(gè)體化治療方案提供依據(jù)。
　　 盡管認(rèn)為獲得SVR的

7、病人具有良好的長期預(yù)后，臨床實(shí)踐中，我們發(fā)現(xiàn)獲得SVR的患者仍有復(fù)發(fā)的現(xiàn)象。然而，我國CHC患者抗病毒治療結(jié)束后進(jìn)行長期隨訪(>12月)的臨床數(shù)據(jù)十分缺乏。
　　 本研究回顧性收集608例我國西南地區(qū)漢族的CHC患者，測定其IL28Brs12979860SNP分型，明確該SNP在我國CHC患者中的分布特征；對201例完成標(biāo)準(zhǔn)方案抗病毒治療的CHC患者和179例完成治療且隨訪24周的CHC患者，探討了IL28B rs1297986

8、0SNP及HCV基因型對聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療療效預(yù)測的價(jià)值；同時(shí)，對146例完成干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療獲得治療結(jié)束應(yīng)答(ETR)且至少隨訪12月的CHC患者的臨床資料進(jìn)行回顧性研究，分析我國CHC患者獲得ETR后長期隨訪中的復(fù)發(fā)情況及其影響因素。
　　 主要結(jié)果：
　　 1.608例我國漢族CHC患者的IL28B rs12979860 SNP C等位基因頻率為94.16%(1145/1216)，T等

9、位基因頻率為5.84%(71/1216)，即最小等位基因頻率(MAF)為5.84%。該SNP表現(xiàn)為CC、CT和TT型，其中以CC型最多見(88.65%，539/608)，TT型比例極低(0.33%，2/608)。
　　 2.我國西南地區(qū)不同的HCV基因型CHC患者中IL28B rs12979860 SNP以CC型為主，占86%以上(86.93%～91.67%)。C等位基因的頻率在HCV基因1b型和Non-1b型患者中無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異

10、(93.14% vs90.91%，P=0.223)。
　　 3.IL28B rs12979860 SNP CC型患者ETR率和SVR率明顯高于CT/TT型患者(ETR率：93.1% vs64.3%，P<0.0001；SVR率：83.8% vs36.0%，P<0.0001)。
　　 4.HCV基因1b型感染背景下，IL28B rs12979860 SNP CC型患者的ETR率和SVR率顯著高于CT/TT型患者(ETR率：8

11、9.9% vs46.7%，P<0.0001；SVR率：77.2%vs13，3%，P<0.0001)；HCV基因Non-lb型感染背景下，CC型和CT/TT型患者的ETR率(89.9% vs84.6%，P=0.17)和SVR率(87.6% vs70%，P=0.13)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　 5.IL28B rs12979860 SNP CC型背景下，HCV基因1b型和Non-1b型患者的ETR率(89.9% vs95.2%，P=0.1

12、8)和SVR率(77.2% vs87.6%，P=0.09)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；IL28Brs12979860 SNP CT/TT型的背景下，Non-1b型患者的ETR率和SVR率顯著高于HCV基因1b型患者(ETR率：84.6% vs46.7%，P=0.04；SVR率：70% vs13.3%，P=0.009)。
　　 6.抗HCV治療應(yīng)答影響因素的單因素分析顯示，HCV基因型和IL28B rs12979860SNP與ETR相關(guān)；HCV

13、基因型、IL28B rs12979860 SNP、年齡及HCV RNA基線載量與SVR相關(guān)。進(jìn)一步多因素回歸分析，僅IL28B rs12979860 SNP與ETR(OR：10.1，95%C/：3.325～30.68，P<0.0001)及SVR(OR：17.449，95%CI：5.521～55.15，P<0.0001)顯著相關(guān)。
　　 7.146例(86%的患者接受PEG-IFNα)獲得ETR的CHC患者進(jìn)行了平均33.45±1

14、6.41月的隨訪(范圍12～85月)，累計(jì)復(fù)發(fā)率為14.8%。復(fù)發(fā)最早發(fā)生于停藥隨訪的第1月，最晚于隨訪的第26月。
　　 8.獲得ETR的CHC患者的復(fù)發(fā)最多發(fā)生在隨訪的第1-6月內(nèi)，復(fù)發(fā)率為8.9%(13/146)，顯著高于其他時(shí)間段的復(fù)發(fā)率：1.37%(第7-12月)、1.41%(第13-18月)、1.64%(第19-24月)及1.14%(第25-30月)，30月后未見復(fù)發(fā)。
　　 9.復(fù)發(fā)相關(guān)影響因素的單因素及多

15、因素Logistic回歸分析顯示，在病毒基因型指導(dǎo)的標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療方案下，年齡與復(fù)發(fā)相關(guān)(OR：0.98，95% CI：0.91～1.00，P=0.04)，而性別(P=0.33)、HCV RNA基線載量(P=0.25)、HCV基因型(P=0.92)及抗病毒治療的干擾素類型(P=0.26)與復(fù)發(fā)不相關(guān)。
　　 結(jié)論：
　　 1.我國漢族CHC患者的IL28B rs12979860 SNP C等位基因頻率占絕對優(yōu)勢(94.1

16、6%)，最小等位基因頻率(MAF)為5.84%。SNP基因型表現(xiàn)為CC、CT和TT型。其中以CC型最多見；TT型比例極低。
　　 2.不同HCV基因型CHC患者中IL28B rs12979860 SNP均以CC型為主。IL28Brs12979860 SNP與HCV不同基因型感染無相關(guān)性即無論CC型或CT/TT型遺傳背景的人對各HCV基因型的感染概率是相同的。
　　 3.IL28B rs12979860 SNP CC型是我

17、國漢族CHC患者抗病毒治療應(yīng)答的有利基因型。對HCV基因1b型抗病毒治療應(yīng)答有顯著影響，而Non-1b型患者影響不顯著。
　　 4.在HCV基因型指導(dǎo)的標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療方案下，消除HCV基因型對治療應(yīng)答的影響后，IL28B rs12979860 SNP與CHC患者的抗病毒治療應(yīng)答的ETR和SVR顯著相關(guān)，IL28B rs12979860 SNP是影響CHC患者抗病毒治療應(yīng)答的獨(dú)立因素，可作為ETR和SVR的預(yù)測因素。