SPG膜乳化法制備漢防己甲素肺靶向微球.pdf

1、目的：
　　 探索膜乳化法在微粒給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用，采用SPG(Shirasuporousglass)膜乳化法制備漢防己甲素肺靶向微球。漢防己甲素(Tetrandrine，Tet)又名粉防己堿，是從中藥防己中提取出來的一種雙節(jié)基異哇琳類生物堿，其藥理作用廣泛，抗肺癌作用是近年研究熱點(diǎn)。但由于漢防己甲素水溶性差，導(dǎo)致口服生物利用度低且療效不穩(wěn)定；普通的漢防己甲素注射液給藥后，在體內(nèi)的分布不具有靶向性；其藥理作用廣泛，難以達(dá)到安全有效

2、的用藥要求且副作用大。為解決上述存在的問題，作者將漢防己甲素制成微球，利用微球的靶向性能和緩釋性能，對病癥的器官進(jìn)行靶向治療。但是，由于微球的粒徑均一可控性與制劑批次的重復(fù)性、生物利用度和體內(nèi)靶向性密切相關(guān)，而傳統(tǒng)的微球制備方法如均質(zhì)乳化、超聲乳化等制備的粒徑大小及其分布很難控制。為解決這些關(guān)鍵問題，采用SPG膜乳化法控制乳液粒徑大小及其均一性，繼而利于提高微球制備的重復(fù)性、體外釋藥體內(nèi)藥效批次間的重復(fù)性和體內(nèi)靶向性，并且可通過控制粒徑

3、大小來達(dá)到肺靶向微球粒徑范圍(2μm～10μm)的要求。SPG膜即玻璃膜，是利用日本南九州的火山灰經(jīng)過燒結(jié)首先制成具有微小相分離的玻璃質(zhì)，其化學(xué)組成為CaO-Al2O3-B2O3-SiO2，然后用酸處理，除去可溶性的CaO和B2O3，最后形成Al2O3-SiO2為骨架的具有均勻微孔構(gòu)造的材料，加工成一定的厚度和形狀，即稱為SPG膜。
　　 方法：
　　 采用SPG膜乳化法制備空白微球，對乳化壓力、蠕動泵流速和乳化劑HLB

4、值等因素進(jìn)行單因素考察。在單因素考察及預(yù)實(shí)驗的基礎(chǔ)上，選用聚乳酸(PLA)為囊材，通過正交實(shí)驗制備Tet-PLA肺靶向微球。采用各種表征技術(shù)篩選處方與制備工藝，包括通過光學(xué)顯微鏡、掃描電子顯微鏡等觀察微球形態(tài)；粒度分析儀測定微球的粒徑大小與分布；紫外分光光度儀測定微球的包封率、載藥量。對在最佳工藝條件下制備的Tet-PLA微球進(jìn)行初步穩(wěn)定性研究，并采用透析法考察微球體外釋藥性。以Tet水溶液為對照進(jìn)行Tet-PLA微球小鼠組織分布研究和

5、靶向性評價。
　　 結(jié)果：
　　 SPG膜乳化法制備空白微球的影響因素很多，作者對乳化壓力、蠕動泵流速和乳化劑HLB值等因素進(jìn)行單因素考察，得出以下結(jié)論：1）乳化壓力主要對微球粒徑大小與分布、膜通量影響較大，隨著壓力的增大粒徑大小呈現(xiàn)增大的趨勢，粒徑分布變寬；2）當(dāng)壓力為0.06Mpa時，液滴大小隨連續(xù)相流速的增加而減小，但粒徑分布幾乎無變化，連續(xù)相流速對膜通量影響不大；3）隨著乳化劑HLB值的增大，微球的粒徑逐漸減小且

6、分布均一，但是對膜通量的影響不大；4）隨著PLA濃度的增加，微球表面越來越圓整，但微球大小與分布無明顯變化，膜通量下降；5）油水相比例對微球的形態(tài)影響不大，制備的微球都較圓整，隨著連續(xù)相體積的增加，平均粒徑逐漸增大，粒徑分布變寬。
　　 采用SPG膜乳化法制備Tet-PLA微球，通過正交實(shí)驗選擇最優(yōu)條件，制各得的Tet-PLA微球平均載藥量為12.2％，包封率為81%，Span值0.67，MV為3.16μm。微球的Span值僅0

7、.67，說明粒徑分布很均一，這使得制劑批次的重復(fù)性提高，且實(shí)驗證明重復(fù)三次SD值均較小。微球的平均粒徑為3.16μm，符合粒徑在2μm以上的粒子被肺機(jī)械濾取的要求，可通過靜脈給藥，使血液循環(huán)到達(dá)肺部，從而達(dá)到肺靶向目的。
　　 經(jīng)過考查微球初步穩(wěn)定性，得出Tet-PLA微球貯存的適宜條件，在低溫如-20℃或4℃時，其載藥率、包封率與外觀性狀幾乎無明顯變化，外觀均呈白色疏松狀固體粉末，加蒸餾水分散，其再分散性均良好。
　　

8、 考查微球體外釋放性，對時間與釋放百分率進(jìn)行零級釋放模型、一級釋放模型、Higuchi模型、Ritger-Peppas模型擬合，發(fā)現(xiàn)Tet-PLA微球體外釋放行為屬于一級釋放模型和Higuchi方程模型，說明微球的釋放是混合型，釋放機(jī)制是由PLA聚合物的降解溶蝕和擴(kuò)散相結(jié)合的作用。
　　 經(jīng)過分別測定Tet水溶液與Tet微球中Tet在小鼠體內(nèi)分布，結(jié)果表明，Tet以微球混懸液形式給藥后，在肺部濃度明顯高于其它部位；而以水溶液形式

9、給藥后，血漿及各個組織中分布都比較廣泛。靶向評價指標(biāo)TQe值表明，水溶液中Tet在肺部分布僅6.97%，而微球混懸液中有89.69%Tet可富集于肺。
　　 結(jié)論：
　　 SPG膜乳化法是一種優(yōu)越于傳統(tǒng)方法制備微球的新技術(shù)，采用該技術(shù)可以將Tet制備成粒徑均一可控、包封率較高、性質(zhì)穩(wěn)定的肺靶向微球。微球靜注給藥后可改變Tet在小鼠體內(nèi)的分布特征，使其具有顯著的肺靶向性，并在肺部緩慢釋放，這將有助于肺腫瘤的治療，有一定臨床