SPG膜乳化技術(shù)制備漢防已甲素—丹參酮Ⅱa-PLGA微球.pdf

1、微球是指藥物分散或被吸附在高分子、聚合物基質(zhì)中形成的微粒分散體系，粒徑范圍一般為1-500μm，也可達(dá)到納米級別的，一般制成混懸劑型供注射或者口服使用，可提高難溶性藥物的溶解性。通常粒徑分布均一的微球能提高批次間載藥量、體外釋放行為和體內(nèi)藥效的重復(fù)性，最大程度的富集于靶部位。目前傳統(tǒng)的乳化方法如機(jī)械攪拌法、均質(zhì)乳化法很難控制微球的粒徑大小及分布，而SPG膜乳化法則能有效的解決這個難題，該方法在制備可控粒徑大小及均一粒徑分布的微球上具有明

2、顯的優(yōu)勢。
　　實驗?zāi)康模?br>　　本課題組利用SPG膜乳化技術(shù)已成功制備出粒徑分布均一、高載藥量及包封率且具有肺部靶向作用的漢防己甲素-聚乳酸(PLA)微球，在本課題組的長期研究基礎(chǔ)下，選擇丹參酮ⅡA與漢防己甲素的配伍，以達(dá)到協(xié)同作用來治療矽肺，并降低漢防己甲素注射液的刺激性及肝損傷反應(yīng)，但是漢防己甲素與丹參酮ⅡA均屬于水難溶性藥物，口服生物利用度小，半衰期短，而丹參酮ⅡA通常臨床上用其磺酸鹽注射液用來治療心血管疾病，但藥理研

3、究表明丹參酮ⅡA磺酸鹽與丹參酮ⅡA的藥理作用不完全一樣，本課題在不改變丹參酮ⅡA結(jié)構(gòu)的前提下，將漢防己甲素與丹參酮ⅡA構(gòu)建于同一載體中，旨在制備出漢防己甲素-丹參酮ⅡA復(fù)合微球，以期改善兩者的溶解性并能在發(fā)揮協(xié)同促進(jìn)作用的同時，實現(xiàn)將方劑從“復(fù)雜-簡單-復(fù)雜”方向的分解與整合。
　　實驗方法：
　　在單因素考察的基礎(chǔ)上，結(jié)合SPG膜乳化技術(shù)制備丹參酮ⅡA微球，以丹參酮ⅡA微球的平均粒徑、粒徑分布、載藥量與包封率為評價指標(biāo)，利

4、用響應(yīng)面法優(yōu)化丹參酮ⅡA微球制備工藝，進(jìn)而優(yōu)化出漢防己甲素-丹參酮ⅡA復(fù)合微球的制備工藝。用掃描電子顯微鏡、馬爾文粒度分析儀、傅里葉紅外色譜儀、DSC204差示掃描量熱儀、XRD-6000型智能X射線衍射儀等儀器對微球的表面性質(zhì)及藥物在微球中的分布狀態(tài)進(jìn)行研究。利用氣相色譜儀考察該復(fù)合微球中有機(jī)溶劑的殘留量，紫外分光度計測定乳化劑和穩(wěn)定劑的殘留量，最后考察其體外釋放實驗、在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)和組織分布實驗。
　　實驗結(jié)果：

5、>　　SPG膜乳化技術(shù)在優(yōu)化工藝下制備的丹參酮ⅡA-PLGA微球的平均粒徑為2.338μm，PDI指數(shù)為0.328，載藥量為1.20％，包封率為89.57％;而漢防己甲素-丹參酮ⅡA-PLGA微球平均粒徑為2.787μm，PDI指數(shù)為0.164，綜合載藥量為7.85％（其中漢防己甲素的載藥量為7.21％，丹參酮ⅡA的載藥量為0.64％），包封率為82.59％（其中漢防己甲素的包封率為88.55％，丹參酮ⅡA的包封率為46.86％）。

6、r>　　對漢防己甲素-丹參酮ⅡA-PLGA微球進(jìn)行相關(guān)表征發(fā)現(xiàn)漢防己甲素和丹參酮ⅡA在微球中均是以非晶形狀態(tài)存在且高度分散在該載體中;體外釋放實驗結(jié)果表明該復(fù)合微球在24h內(nèi)的總累積釋放量僅為6.21％，17d內(nèi)總累積釋放率達(dá)到84.10％（其中，漢防己甲素在24h內(nèi)的累積釋放量僅為6.44％，17d內(nèi)的累積釋放率達(dá)到了89.02％，而丹參酮ⅡA在24h內(nèi)的累計釋放量3.60％，17d內(nèi)的累積釋放率僅達(dá)到21.24％)，且該制劑的體外釋

7、藥過程符合Riger-Peppas模型。同時該復(fù)合微球中二氯甲烷的殘留量為87.9 ppm（遠(yuǎn)小于中國藥典2010版的標(biāo)準(zhǔn)600 ppm），聚乙二醇4000的殘留量為0.22％，聚乙烯醇的殘留量為0.24％。
　　大鼠尾靜脈分別注射相同劑量漢防己甲素-丹參酮ⅡA-PLGA微球與原料藥組后，大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)實驗結(jié)果沒有顯著性差異;但組織分布實驗發(fā)現(xiàn)，微球組在大鼠肺部的漢防己甲素濃度比原料藥組的濃度高，且明顯的緩釋作用，在0.25，

8、1，2，8，24h時微球組的濃度分別是原料藥組的0.12、1.56、4.76、8.48、9.07倍，且24h后原料藥組的漢防己甲素就已經(jīng)檢測不到，而微球組48h后仍能檢測到漢防己甲素;同樣，微球組在大鼠肺部的丹參酮ⅡA濃度也比原料藥組的濃度高，且明顯的緩釋作用，在0.25，1，2，8，24h時微球組的濃度分別是原料藥組的0.20、3.16、4.53、6.08、5.96倍。
　　實驗結(jié)論：
　　SPG膜乳化技術(shù)在制備漢防己甲素