腫瘤靶向的肝素-喜樹堿復(fù)合物的合成及其細胞毒性研究.pdf

1、喜樹堿是從植物中提取出來的一種具有廣譜抗腫瘤活性的生物堿。但是由于它的水溶性非常差，制備理想的制劑比較困難；缺乏選擇性殺死腫瘤細胞的能力，產(chǎn)生嚴重的毒副作用；加上它的活性內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，在生理pH條件下容易開環(huán)失活。這些缺陷極大地限制了它在臨床中的應(yīng)用。針對這些問題，本文以動物體內(nèi)的一種水溶性聚多糖—肝素為載體，結(jié)合葉酸的腫瘤靶向功能，開展了以下三個方面的工作： 1、葉酸-肝素復(fù)合物的制備及其靶向細胞識別作用研究。以乙二胺作為

2、連接臂，通過兩次碳二亞胺反應(yīng)，將葉酸和肝素連接起來，合成了葉酸-肝素復(fù)合物。異硫氰酸熒光素進行熒光標(biāo)記后的葉酸-肝素復(fù)合物與細胞的培育實驗顯示，葉酸-肝素復(fù)合物對表面葉酸受體過度表達的腫瘤細胞仍然保留著特異性的識別能力。該葉酸-肝素復(fù)合物有望作為一種藥物載體，來實現(xiàn)抗腫瘤藥物的靶向輸送。 2、肝素-喜樹堿復(fù)合物的合成及其細胞毒性研究。利用一個甘氨酸小分子臂，在喜樹堿20位羥基處將喜樹堿和肝素共價連接起來，合成了一種水溶性肝素-喜

3、樹堿復(fù)合物（Hep-CPT）。高效液相色譜法測得它的載藥量為7.2％。Hep-CPT在pH 7.4的緩沖溶液中，37℃下經(jīng)過24小時只有不超過15％的喜樹堿釋放出來。隨著Hep-CPT所處緩沖溶液的pH從7.4下降到5.0，喜樹堿釋放速率顯著降低。與游離喜樹堿相比，喜樹堿形成Hep-CPT后對人鼻咽癌CNE2細胞和人舌鱗癌Tca8113細胞的毒性下降了50％以上。通過喜樹堿的20位羥基與肝素成酯生成肝素-喜樹堿復(fù)合物，不但提高了喜樹堿在

4、水中的溶解度，而且可以增強其活性內(nèi)酯環(huán)的穩(wěn)定性。肝素-喜樹堿復(fù)合物有望通過大分子的通透性增強與滯留（enhanced permeability and retention，EPR）效應(yīng)，提高喜樹堿在腫瘤組織內(nèi)的分布，起到提高療效，降低毒副作用的目的。 3、葉酸偶聯(lián)的肝素-喜樹堿復(fù)合物的合成及其細胞毒性研究。以乙二胺作為連接臂，通過酰胺鍵將氨基化的葉酸與肝素-喜樹堿復(fù)合物連接起來，制備了一種葉酸偶聯(lián)的肝素-喜樹堿復(fù)合物（FA-He