10位修飾喜樹堿衍生物的合成及其抗腫瘤活性研究.pdf

1、為了提高喜樹堿衍生物的對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制增殖活性和生物利用度，增強(qiáng)其在血漿中的穩(wěn)定性，并降低毒性，本文用親核取代反應(yīng)合成了18個(gè)新的氮雜環(huán)類喜樹堿衍生物，并通過NMR(<'1>H，<'13>C)，MS、IR確證了這些化合物的結(jié)構(gòu)。該反應(yīng)條件溫和，收率高，提高了喜樹堿類化合物內(nèi)酯環(huán)穩(wěn)定性。 采用分子生物學(xué)手段，抓住喜樹堿衍生物抗腫瘤分子靶點(diǎn)是(Topoisomerase Ⅰ)這一特征，在分子水平上的對(duì)所合成的新衍生物活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，

2、同時(shí)采用傳統(tǒng)的MTT法體外對(duì)新喜樹堿衍生物的抗腫瘤活性進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果所有新衍生物均顯示出不同程度的腫瘤抑制活性，表現(xiàn)在與DNA-TopoⅠ形成三聯(lián)體和對(duì)腫瘤細(xì)胞的體外抑制活性。新衍生物11、21、22對(duì)Topoisomerase Ⅰ的抑制活性優(yōu)于喜樹堿，并具有較低的細(xì)胞毒性。這些新喜樹堿衍生物保持了活性部位內(nèi)酯環(huán)的穩(wěn)定性，大大降低了毒性，增加了藥物的生物利用度。 化合物11、21、22對(duì)人結(jié)腸癌HCT-8裸鼠異種移植瘤生長(zhǎng)具有明

3、顯的抑制作用，尤其是化合物11的抑瘤率達(dá)到62.6％而其給藥劑量是1.3mg/kg只有陽性對(duì)照物Topotecan(8)的六分之一，其他兩組化合物21、22的抑瘤率分別為51.3％和50.0％。 化合物11在對(duì)人結(jié)腸癌HCT-8裸鼠異種移植瘤生長(zhǎng)抑制活性、體外抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性和抗腫瘤作用靶點(diǎn)Topo Ⅰ抑制活性中均表現(xiàn)良好的抗腫瘤效果，而且在人體血漿內(nèi)環(huán)境的pH值條件下穩(wěn)定，有利于延長(zhǎng)代謝的半衰期，具有很好的進(jìn)一步開發(fā)前景。