膽酸偶聯(lián)喜樹堿新衍生物的合成及生物活性測定.pdf

1、本文以喜樹堿為細胞毒素集團，膽酸為癌細胞識別集團合成了16個未見報道的膽酸偶聯(lián)喜樹堿新衍生物，并通過IR、H1NMR、LC-MS方法確認了化合物結(jié)構(gòu)。
　　目標是為了進一步降低新合成喜樹堿類化合物的毒性，增強的血漿中的穩(wěn)定性，提高對腫瘤細胞選擇性及抗腫瘤活性，并測試不同連接鏈和連接不同膽酸對喜樹堿新衍生物活性的影響，尋求最佳的組合方式，我們在前期一系列工作的基礎(chǔ)上，利用酯鍵、酰胺鍵將四種膽酸通過四種鏈偶聯(lián)至喜樹堿的10位和20位上

2、，共合成了十六個膽酸偶聯(lián)喜樹堿類化合物，使用的合成方法周期短，反應(yīng)得率高。
　　對新合成膽酸偶聯(lián)喜樹堿類化合物的體外抗腫瘤活性檢測結(jié)果顯示，在20位引入膽酸的新衍生物表現(xiàn)出了對結(jié)腸癌細胞較好的抑制性;對肝癌細胞表現(xiàn)出接近喜樹堿的活性，其中G4的IC50值僅為喜樹堿的五分之一;對乳腺癌細胞表現(xiàn)出比肝腸癌細胞明顯差的抑制性活性。喜樹堿對三種癌細胞抑制活性接近，這體現(xiàn)出了喜樹堿與膽酸鏈接后具備了對細胞的選擇性。另外連接鏈的不同，及膽酸的

3、不同都對新衍生物的抗腫瘤活性表現(xiàn)出了影響。
　　選取E2進行肝癌細胞和乳腺癌細胞熒光成像實驗，結(jié)果顯示只在肝癌細胞中發(fā)現(xiàn)肉眼可見熒光，并且隨著藥物濃度的增加，肝細胞中熒光亮度變大，這體現(xiàn)出藥物對肝細胞的靶向性及濃度依賴性。
　　H22移植的小鼠體內(nèi)抑制腫瘤活性實驗結(jié)果表明，化合物G4的體內(nèi)抗腫瘤活性優(yōu)于陽性對照10-羥基喜樹堿，并且20位引入膽酸的新衍生物毒性明顯降低。
　　在小鼠血清中考察了所得化合物的內(nèi)酯環(huán)穩(wěn)定性。