Aldisin衍生物的合成及生物活性研究.pdf

1、蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTPs)是一超家族酶系，在體內(nèi)主要負(fù)責(zé)對磷酸化的蛋白酪氨酸去磷酸化。它與蛋白酪氨酸激酶(PTKs)一起共同調(diào)節(jié)體內(nèi)蛋白酪氨酸的磷酸化水平，在細(xì)胞信號傳導(dǎo)中發(fā)揮著重要的作用。
　　 蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)是最早被純化和確定生物學(xué)特性的蛋白酪氨酸磷酸酯酶，在胰島素和瘦素信號傳導(dǎo)中起著重要的負(fù)調(diào)節(jié)作用。大量的生物化學(xué)，遺傳學(xué)和藥理學(xué)方面的信息表明，PTP1B是一個新穎的治療Ⅱ糖尿病和肥胖癥的潛在靶點

2、，通過抑制PTP1B活性，對Ⅱ糖尿病和肥胖癥的治療都將有顯著的改善。同時最近的文獻(xiàn)報道PTP1B抑制劑也有望成為乳腺癌的新的治療靶點。近年來，已報道多種PTP1B抑制劑，但是大多數(shù)抑制劑都存在對其它PTPs選擇性不高和生物利用度較低等問題。因而，開發(fā)具有高活性、高選擇性和較好生物利用度的PTP1B抑制劑具有重要的意義。
　　 天然產(chǎn)物一直是藥物和藥物先導(dǎo)化合物的重要源泉。Aldisin是一類含吡咯內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的生物堿，同時也是多種

3、海洋生物活性物質(zhì)的代謝中間體。Aldisin結(jié)構(gòu)簡單，易于合成，初步篩選結(jié)果表明Aldisin具有一定的PTP1B抑制活性。
　　 本文以Aldisin為母體，通過對其N-1，C-4和N-7三個位點進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，設(shè)計合成了52個Aldisin衍生物，并測試了這類化合物對PTP1B的抑制活性以及部分化合物的抗腫瘤活性。其中化合物A-41，A-51，A-52對PTP1B的抑制IC50值分別達(dá)到了16.36μM，14.93μM和13.

4、92μM。初步的構(gòu)效關(guān)系表明N-1位引入聯(lián)苯亞甲基類結(jié)構(gòu)可以有效的增強(qiáng)抑制活性。體外抗腫瘤活性結(jié)果表明，N-1位聯(lián)苯亞甲基類化合物對腫瘤細(xì)胞也具有較強(qiáng)的抑制作用。其中化合物A-4對人乳腺癌細(xì)胞系(MCF-7)和人肝癌細(xì)胞系(HepG2)的抑制IC50值分別為7.70μM和7.92μM，而化合物A-37則顯示出一定的選擇性(HCT-116，IC50=4.24μM；MRC-5，IC50=23.76μM)。體內(nèi)抗腫瘤活性表明化合物A-4在口服

5、100 mg/kg劑量時對小鼠肝癌H22移植瘤的生長有一定的抑制作用，抑瘤率為35.27％。
　　 另一方面，針對本文PTP1B抑制劑合成中的重要反應(yīng)我們進(jìn)行了方法學(xué)研究，建立了Sc(OTf)3催化的水相吲哚與硝基烯的Michael加成反應(yīng)和微波輔助水相N'苯基-1H-吡咯-2-酰肼(L14)/CuI體系催化芳香鹵代物與胺的C-N偶聯(lián)反應(yīng)的方法。與傳統(tǒng)方法相比，用水作反應(yīng)溶劑從源頭上消除了污染，同時采用微波輔助加熱，縮短了反應(yīng)時